Adolescente con síndrome de deleción 22q11.2 y endocrinopatía múltiple
An adolescent with 22q11.2 deletion syndrome and multiple endocrinopathies
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La cardiopatía constituye la anomalía más relevante y una de las más frecuentes (70-90%), habiendo coincidencia entre la mayor parte de las casuísticas en lo que respecta al tipo de defecto<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Le siguen en frecuencia las anomalías velopalatinas (15-50%)<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, la hipocalcemia (21-72%), la agenesia tímica (hasta un 30%), los trastornos inmunológicos (10-55%) que pueden traducirse en un mayor riesgo para padecer infecciones y enfermedades autoinmunitarias<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0020" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y un fenotipo facial característico que se va acentuando con la edad y que puede incluir la típica facies asimétrica con el llanto por hipoplasia del músculo depresor del labio inferior<a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Las anomalías neurológicas incluyen el retraso psicomotor y los problemas de aprendizaje (hasta un 80%), anomalías estructurales cerebrales (5-25%), diversos grados de espina bífida en menos del 10%<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0025" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, crisis convulsivas<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y trastornos psiquiátricos de diversa índole<a href="#bib0030" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Otras anomalías menores son alteraciones nefrourológicas, esqueléticas, digestivas y oculares<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones endocrinológicas descritas, tema que nos ocupa, incluyen la hipocalcemia por hipoparatiroidismo primario, la talla baja y la disfunción tiroidea.</p><a name="sec0010" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p class="elsevierStylePara">Adolescente de 16 años de edad, con diabetes mellitus tipo 1, a la que durante una revisión rutinaria de hemoglobina glicosilada se le detecta una facies asimétrica con la sonrisa (<a href="#f0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 1</a>). Antecedentes personales: embarazo controlado. Parto por cesárea a la 38 semana con peso, longitud y perímetro en p10-25; se detectan mielomeningocele lumbosacro y ureterohidronefrosis izquierda de grado II con riñón izquierdo hipoplásico sin disfunción. Posteriormente se diagnostican: dificultades iniciales para la succión, debut de diabetes mellitus tipo 1 a los 4 años de edad (anticuerpos anti GAD65 e ICA positivos) y buen control metabólico posterior; dificultades de aprendizaje, estrabismo e hipotiroidismo subclínico no autoinmunitario (TSH 6-12μU/ml; VN: 0,4-5,5). Menarquia a los 12 años de edad. Talla < p3 (–2,3 DE) desde los 2 años de edad hasta 148,5cm (–2,6 DE) en la actualidad y considerada de adulto por una edad ósea de 18 años (Greulich & Pyle). Antecedentes familiares sin interés.</p><a name="f0005" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="37v74n05-90003592fig1.jpg" alt="Facies en reposo y con la sonrisa."></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Facies en reposo y con la sonrisa.</p><p class="elsevierStylePara">Una exploración física más detallada permitió descubrir hallazgos fenotípicos peculiares como hendiduras palpebrales estrechas, raíz nasal prominente y cuadrada con punta bulbosa y narinas pequeñas (<a href="#f0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 1</a>). Este fenotipo facial y, más concretamente, la asimetría facial con el llanto o la sonrisa, asociados a las diversas malformaciones presentes desde el nacimiento permitieron la sospecha diagnóstica que se confirmó mediante MLPA <span class="elsevierStyleItalic">(multiplex ligation-probe amplification),</span> detectándose una pérdida de dosis en las sondas HIRA, CLDN5, KIAA1652, FLJ14360, PCQAP, SNAP29 y LZTR1, correspondientes a un tamaño de aproximadamente 3 Mb en la región 22q11. El cariotipo resultó normal así como el estudio genético realizado a los padres.</p><p class="elsevierStylePara">A partir de este momento, se procedió a la búsqueda de hallazgos clínico-analíticos y de imagen propios del espectro del22q11.2, encontrándose alteraciones cardiacas menores (arteria subclavia derecha anómala con pequeño divertículo de Kommerell; <a href="#f0010" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 2</a>) solo detectables mediante resonancia magnética cardiaca, insuficiencia velopalatina (problemas sutiles para la deglución con atragantamientos frecuentes) e hipoparatiroidismo primario. El diagnóstico de este último se basó en el hallazgo seriado de niveles bajos límites de PTH (10-16 pg/ml; VN: 12-65) y calcio (8,7-9,6mg/dl; VN: 8,8-10,6) junto con niveles de fósforo en el límite alto de la normalidad (4,4-4,6mg/dl; VN: 2,5-4,5).</p><a name="f0010" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="37v74n05-90003592fig2.jpg" alt="RM cardiaca 3D. Arteria subclavia derecha anómala (a) y divertículo de Kommerell (b)."></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. RM cardiaca 3D. Arteria subclavia derecha anómala (a) y divertículo de Kommerell (b).</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de la inmunidad celular y humoral (subpoblaciones linfocitarias y respuesta proliferativa a mitógenos) resultó normal. Tampoco se encontró agenesia de timo.</p><a name="sec0015" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara">Han sido numerosas las casuísticas publicadas que intentan describir detalladamente el espectro fenotípico que suponen las pérdidas de material génico de la región 22q11.2, llegándose a concluir en todas ellas la amplia variabilidad clínica existente y la consiguiente dificultad diagnóstica de los casos donde no está presente, o es mínima, la afección cardiológica<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">El caso presentado tiene esta particularidad al haberse retrasado el diagnóstico hasta los 16 años de edad y reunir varias de las manifestaciones endocrinológicas mencionadas en la literatura, algunas muy comunes y otras de reseña excepcional como la diabetes mellitus tipo 1.</p><p class="elsevierStylePara">El fenotipo facial y, más concretamente, la asimetría facial con la risa, resultaron ser los hallazgos que evocaron la sospecha diagnóstica, confirmada luego mediante MLPA. El estudio molecular negativo en los padres indica el origen de novo de la deleción, descrito así en el 95% de los casos presentados en casuísticas recientes<a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">En lo que respecta a las endocrinopatías, se han descrito 4 cuya incidencia supera claramente a la de la población general, lo que justifica considerarlas consecuencia de la <span class="elsevierStyleItalic">del22q11.2</span> (<a href="#f0015" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 3</a>). El presente caso merece especial atención por cuanto representa una rareza que combina los tres ejes hormonales típicamente descritos en esta deleción, a saber, el tiroideo, el paratiroideo y el crecimiento, añadiéndose la diabetes mellitus tipo 1 como entidad cuyo origen fisiopatológico dependiente de la anomalía génica se discutirá a continuación.</p><a name="f0015" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="37v74n05-90003592fig3.jpg" alt="Anomalías endocrinológicas descritas en la deleción 22q11.2."></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Anomalías endocrinológicas descritas en la deleción 22q11.2.</p><a name="sec0020" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipocalcemia e hipoparatiroidismo primario</span><p class="elsevierStylePara">La disfunción paratiroidea fue la primera endocrinopatía descrita en estos pacientes, siendo considerada como una de las manifestaciones cardinales del síndrome de DiGeorge.</p><p class="elsevierStylePara">Su prevalencia varía ampliamente según el criterio de selección utilizado (p. ej., el fenotipo)<a href="#bib0040" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>; la <a href="#t0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 1</a> resume estas discrepancias (21%-72%).</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Prevalencias de las endocrinopatías asociadas a la deleción 22q11.2.</p><a name="t0005" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td colspan="4"><span class="elsevierStyleBold">Hipocalcemia/hipoparatiroidismo primario</span> (21-72%)</td></tr><tr align="left"><td colspan="2">Sin criterios de selección (<span class="elsevierStyleItalic">del22q11</span> global)</td><td colspan="2">Fenotipo como criterio de selección</td></tr><tr align="left"><td>Botto at al <span class="elsevierStyleSup">2</span></td><td>21%</td><td>Fenotipo DiGeorge</td><td>35-72% <span class="elsevierStyleSup">8</span></td></tr><tr align="left"><td>Ballesta et al <span class="elsevierStyleSup">3</span></td><td>26%: (21% transitoria, 5% permanente)</td><td> </td><td> </td></tr><tr align="left"><td>Choi et al <span class="elsevierStyleSup">13</span></td><td>32%: (24% transitoria, 8% permanente)</td><td>Fenotipo velocardiofacial</td><td>13-22% <span class="elsevierStyleSup">8,13</span></td></tr><tr align="left"><td>McDonald-McGinn et al <span class="elsevierStyleSup">11</span></td><td>49%</td><td>Fenotipo conotruncal</td><td>10% <span class="elsevierStyleSup">8</span></td></tr><tr align="left"><td>Ryan et al <span class="elsevierStyleSup">18</span></td><td>60%: (42% transitoria, 18% permanente)</td><td> </td><td> </td></tr><tr align="left"><td colspan="4"> </td></tr><tr align="left"><td colspan="4"><span class="elsevierStyleBold">Hipocrecimiento</span> (16-41%)</td></tr><tr align="left"><td colspan="2">Sin criterios de selección (<span class="elsevierStyleItalic">del22q11</span> global)</td><td colspan="2">Fenotipo como criterio de selección</td></tr><tr align="left"><td>McDonald-McGinn et al <span class="elsevierStyleSup">11</span></td><td>41%: (36,9% talla baja «sindrómica», 4,1% déficit de GH)</td><td>Fenotipo velocardiofacial</td><td>30% <span class="elsevierStyleSup">12</span></td></tr><tr align="left"><td> </td><td> </td><td> </td><td>(20% RCC, 10% talla baja adulta)</td></tr><tr align="left"><td>Ryan et al <span class="elsevierStyleSup">18</span></td><td>36%</td><td> </td><td> </td></tr><tr align="left"><td>Choi et al <span class="elsevierStyleSup">13</span></td><td>16,4%</td><td> </td><td> </td></tr><tr align="left"><td> </td><td>(13,1% CIR, 3,3% talla baja no CIR, 0% déficit de GH)</td><td> </td><td> </td></tr><tr align="left"><td colspan="4"> </td></tr><tr align="left"><td colspan="4"><span class="elsevierStyleBold">Disfunción tiroidea</span> (0,7-7%)</td></tr><tr align="left"><td colspan="2">Sin criterios de selección (<span class="elsevierStyleItalic">del22q11</span> global)</td><td colspan="2">Fenotipo como criterio de selección</td></tr><tr align="left"><td>Ryan et al <span class="elsevierStyleSup">18</span></td><td>0,7% (solo hipotiroidismo)</td><td>Fenotipo DiGeorge</td><td>5% <span class="elsevierStyleSup">1</span> (solo hipotiroidismo)</td></tr><tr align="left"><td>Choi et al <span class="elsevierStyleSup">13</span></td><td>3,3%</td><td>Fenotipo velocardiofacial</td><td>0,8-7% <span class="elsevierStyleSup">12,19</span> (solo hipotiroidismo)</td></tr><tr align="left"><td> </td><td>(1,6% hipotiroidismo, 1,6% enfermedad de Graves)</td><td> </td><td> </td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Este riesgo de hipocalcemia se debe, como se ha documentado en cirugías abiertas o autopsias de pacientes DiGeorge, a aplasia o hipoplasia paratiroidea<a href="#bib0045" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y, de presentarse, su severidad clínica varía desde episodios de hipocalcemia neonatal grave y permanente, hasta formas transitorias, algunas de las cuales permanecen latentes y solo son evidenciables mediante pruebas de estímulo<a href="#bib0040" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista diagnóstico, se propone la búsqueda sistemática de hipoparatiroidismo primario en todos los casos<a href="#bib0040" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0050" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por otra parte, Barisic et al<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> en un estudio sobre grupos de riesgo de presentar <span class="elsevierStyleItalic">del22q11.2</span> establecieron que un 33,3% de los pacientes pediátricos que habían sido investigados por hipocalcemia presentaban dicha anomalía genética, concluyendo la recomendación de hacer diagnóstico molecular a los pacientes que hayan presentado repetidamente hipocalcemia con PTH normal o baja sin un diagnóstico claro.</p><a name="sec0025" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Talla baja</span><p class="elsevierStylePara">El hipocrecimiento descrito en estos pacientes recoge tres posibles orígenes: talla baja «sindrómica» (TBS) con o sin retraso de crecimiento intrauterino (CIR), déficit de GH (DGH) o retraso constitucional (RCC).</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia obtenida entre diferentes casuísticas apenas difiere (16%-41%), aunque no queda bien definida la correspondiente a cada subtipo (<a href="#t0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 1</a>). Por ejemplo, son escasas las casuísticas que recogen casos debidos a DGH (10% de tallas bajas según McDonald-McGinn), y donde un 50% presentaba anomalías en la imagen de resonancia magnética del área selar-supraselar (hipoplasia adenohipofisaria y ectopia neurohipofisaria)<a href="#bib0055" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Las formas catalogadas de RCC, por recuperación de la talla final, representan un 10% de las tallas bajas de este síndrome<a href="#bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Respecto a los CIR, solo Choi et al<a href="#bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> los recogen (26,2%), observando ausencia de <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> en la mitad de éstos.</p><p class="elsevierStylePara">El caso presentado no requiere demasiado análisis pudiéndose catalogarse, según los datos aportados, de una TBS sin antecedente de CIR.</p><a name="sec0030" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Disfunción tiroidea</span><p class="elsevierStylePara">Es esperable que las anomalías tiroideas congénitas formen también parte de la <span class="elsevierStyleItalic">del22q11.2</span> si se tiene en cuenta que el tiroides procede, en parte, de estructuras cuya embriogénesis depende de la integridad de la región 22q11.2<a href="#bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. No obstante, se trata de la endocrinopatía asociada menos prevalente, con una tasa global que se sitúa en el 3,3%<a href="#bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, si bien, con diferencias sutiles entre casuísticas y según el criterio utilizado (<a href="#t0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 1</a>). Lo mismo sucede con el tipo de disfunción, siendo más frecuente el hipotiroidismo (con o sin hipoplasia) que la enfermedad de Graves, aunque hay quienes los encuentran en igual proporción<a href="#bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Y aunque casi todos los casos de hipotiroidismo primario, como el nuestro, son subclínicos o moderados y, por ende, descubiertos tardíamente, existen casos de presentación neonatal<a href="#bib0075" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Por último, tampoco debe olvidarse que el riesgo inherente de autoinmunidad explica, al igual que la enfermedad de Graves, algunos casos de tiroiditis de Hashimoto<a href="#bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">, </span><a href="#bib0080" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><a name="sec0035" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diabetes mellitus tipo 1</span><p class="elsevierStylePara">Elder et al<a href="#bib0085" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> describieron en el año 2001 el primer caso de diabetes mellitus tipo 1 en un paciente con <span class="elsevierStyleItalic">del22q11.2</span> atribuyéndose, sin poder demostrarse, a un defecto de la inmunidad celular que le conferiría mayor riesgo de autoinmunidad. Nuestra paciente representa el segundo caso publicado en la literatura, si bien no se han detectado alteraciones de la inmunidad que puedan explicar la conexión existente entre ésta y la <span class="elsevierStyleItalic">del22q11.2</span>. Dado que, como ya se ha expuesto, no se conoce bien la prevalencia de esta anomalía genética en la población general y teniendo en cuenta las grandes diferencias que existen para la de diabetes mellitus 1 pediátrica entre poblaciones, no se puede concluir si ésta representa una endocrinopatía más del espectro o se trata de mera coincidencia.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, el presente caso constituye una aportación poco habitual de endocrinopatía en los tres niveles descritos para la <span class="elsevierStyleItalic">del22q11.2</span> junto con una diabetes mellitus tipo 1, hallazgos que sugieren con fuerza la necesidad de una evaluación endocrinológica completa en todos estos pacientes.</p><a name="sec0045" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p><p class="elsevierStylePara">Recibido 24 Diciembre 2010 <br></br>Aceptado 25 Enero 2011 </p><p class="elsevierStylePara">Autor para correspondencia. jguerrerof@yahoo.es</p>" "pdfFichero" => "37v74n05a90003592pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec312653" "palabras" => array:6 [ 0 => "Deleción 22q11" 1 => "2" 2 => "Síndrome de DiGeorge" 3 => "Diabetes mellitus tipo 1" 4 => "Facies asimétrica con el llanto" 5 => "Manifestaciones endocrinológicas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec312654" "palabras" => array:6 [ 0 => "22q11" 1 => "2 deletion" 2 => "DiGeorge Syndrome" 3 => "Type 1 diabetes mellitus" 4 => "Facial asymmetry with crying" 5 => "Endocrine manifestations" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Las anomalías endocrinológicas son frecuentes en los pacientes con deleción 22q11.2 e incluyen, por orden de frecuencia, hipocalcemia por hipoparatiroidismo primario, talla baja y disfunción tiroidea. Presentamos un caso de deleción 22q11.2 de diagnóstico tardío con afectación endocrina múltiple y diabetes mellitus tipo 1, y se revisan los conocimientos actuales de las manifestaciones endocrinológicas descritas en los pacientes con esta anomalía genética.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">The endocrine abnormalities are common in patients with 22q11.2 deletion, and include hypocalcaemia due to primary hypoparathyroidism, short stature and thyroid dysfunction. We present a patient with delayed diagnosis of del22q11.2 who had multiple endocrine involvement and type 1 diabetes mellitus. A review is also made on the current knowledge of the endocrine manifestations described in patients with 22q11.2 deletion.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "37v74n05-90003592fig1.jpg" "Alto" => 633 "Ancho" => 1000 "Tamanyo" => 361405 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Facies en reposo y con la sonrisa." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "37v74n05-90003592fig2.jpg" "Alto" => 1105 "Ancho" => 988 "Tamanyo" => 306656 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "RM cardiaca 3D. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 17 | 17 | 34 |
| 2024 Octubre | 143 | 33 | 176 |
| 2024 Septiembre | 113 | 42 | 155 |
| 2024 Agosto | 114 | 48 | 162 |
| 2024 Julio | 103 | 39 | 142 |
| 2024 Junio | 127 | 59 | 186 |
| 2024 Mayo | 156 | 47 | 203 |
| 2024 Abril | 106 | 33 | 139 |
| 2024 Marzo | 128 | 25 | 153 |
| 2024 Febrero | 176 | 36 | 212 |
| 2024 Enero | 169 | 27 | 196 |
| 2023 Diciembre | 272 | 35 | 307 |
| 2023 Noviembre | 287 | 40 | 327 |
| 2023 Octubre | 228 | 27 | 255 |
| 2023 Septiembre | 168 | 29 | 197 |
| 2023 Agosto | 132 | 15 | 147 |
| 2023 Julio | 146 | 29 | 175 |
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| 2023 Mayo | 220 | 27 | 247 |
| 2023 Abril | 136 | 46 | 182 |
| 2023 Marzo | 157 | 26 | 183 |
| 2023 Febrero | 543 | 198 | 741 |
| 2023 Enero | 146 | 25 | 171 |
| 2022 Diciembre | 161 | 47 | 208 |
| 2022 Noviembre | 263 | 42 | 305 |
| 2022 Octubre | 297 | 62 | 359 |
| 2022 Septiembre | 186 | 32 | 218 |
| 2022 Agosto | 248 | 63 | 311 |
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| 2022 Junio | 126 | 48 | 174 |
| 2022 Mayo | 172 | 55 | 227 |
| 2022 Abril | 181 | 53 | 234 |
| 2022 Marzo | 155 | 77 | 232 |
| 2022 Febrero | 178 | 50 | 228 |
| 2022 Enero | 197 | 62 | 259 |
| 2021 Diciembre | 117 | 67 | 184 |
| 2021 Noviembre | 192 | 70 | 262 |
| 2021 Octubre | 186 | 58 | 244 |
| 2021 Septiembre | 190 | 51 | 241 |
| 2021 Agosto | 157 | 44 | 201 |
| 2021 Julio | 243 | 43 | 286 |
| 2021 Junio | 331 | 69 | 400 |
| 2021 Mayo | 379 | 56 | 435 |
| 2021 Abril | 764 | 98 | 862 |
| 2021 Marzo | 555 | 92 | 647 |
| 2021 Febrero | 470 | 56 | 526 |
| 2021 Enero | 267 | 36 | 303 |
| 2020 Diciembre | 283 | 41 | 324 |
| 2020 Noviembre | 365 | 28 | 393 |
| 2020 Octubre | 222 | 35 | 257 |
| 2020 Septiembre | 210 | 16 | 226 |
| 2020 Agosto | 187 | 18 | 205 |
| 2020 Julio | 233 | 18 | 251 |
| 2020 Junio | 290 | 21 | 311 |
| 2020 Mayo | 423 | 31 | 454 |
| 2020 Abril | 260 | 28 | 288 |
| 2020 Marzo | 205 | 33 | 238 |
| 2020 Febrero | 229 | 22 | 251 |
| 2020 Enero | 261 | 16 | 277 |
| 2019 Diciembre | 248 | 25 | 273 |
| 2019 Noviembre | 259 | 17 | 276 |
| 2019 Octubre | 309 | 17 | 326 |
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| 2019 Agosto | 146 | 16 | 162 |
| 2019 Julio | 242 | 22 | 264 |
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| 2019 Abril | 311 | 70 | 381 |
| 2019 Marzo | 204 | 22 | 226 |
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| 2018 Diciembre | 121 | 35 | 156 |
| 2018 Noviembre | 246 | 39 | 285 |
| 2018 Octubre | 271 | 30 | 301 |
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| 2017 Noviembre | 70 | 0 | 70 |
| 2017 Octubre | 40 | 0 | 40 |
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| 2017 Enero | 40 | 5 | 45 |
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| 2016 Noviembre | 89 | 17 | 106 |
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| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
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| 2015 Mayo | 6 | 3 | 9 |
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| 2015 Marzo | 14 | 7 | 21 |
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| 2015 Enero | 19 | 0 | 19 |
| 2014 Diciembre | 23 | 2 | 25 |
| 2014 Noviembre | 11 | 1 | 12 |
| 2014 Octubre | 23 | 0 | 23 |
| 2014 Septiembre | 22 | 3 | 25 |
| 2014 Agosto | 38 | 2 | 40 |
| 2014 Julio | 46 | 1 | 47 |
| 2014 Junio | 77 | 4 | 81 |
| 2014 Mayo | 84 | 4 | 88 |
| 2014 Abril | 91 | 5 | 96 |
| 2014 Marzo | 91 | 12 | 103 |
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| 2014 Enero | 91 | 7 | 98 |
| 2013 Diciembre | 92 | 16 | 108 |
| 2013 Noviembre | 76 | 7 | 83 |
| 2013 Octubre | 90 | 9 | 99 |
| 2013 Septiembre | 54 | 9 | 63 |
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| 2011 Abril | 2143 | 0 | 2143 |
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