Original Breve
Diabetes mellitus de difícil manejo asociada síndrome de lipodistrofia congénita generalizada
Difficult to manage diabetes mellitus associated with generalized congenital lipodystrophy. Report of two cases
R. Cardona-Hernández
, L. Suárez-Ortega, M. Torres
Autor para correspondencia
Unidad de Diabetes, Sección de Endocrinología, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
Leído
21071
Vecesse ha leído el artículo
3021
Total PDF
18050
Total HTML
Compartir estadísticas
array:24 [ "pii" => "S1695403310004844" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2010.09.020" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-02-01" "aid" => "615" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "copyrightAnyo" => "2010" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2011;74:126-30" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 9662 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 121 "HTML" => 8692 "PDF" => 849 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S169540331000319X" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2010.07.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-02-01" "aid" => "525" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2011;74:131.e1-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 10692 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 103 "HTML" => 9227 "PDF" => 1362 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Tratamiento ortésico en pacientes con osteogénesis imperfecta" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "131.e1" "paginaFinal" => "131.e6" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Orthotic management for patients with osteogenesis imperfecta" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "I.M. Alguacil Diego, F. Molina Rueda, M. Gómez Conches" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "I.M." "apellidos" => "Alguacil Diego" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "F." "apellidos" => "Molina Rueda" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Gómez Conches" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S169540331000319X?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/16954033/0000007400000002/v1_201304301933/S169540331000319X/v1_201304301933/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1695403310004856" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2010.10.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-02-01" "aid" => "616" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2011;74:122-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 6197 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 100 "HTML" => 5379 "PDF" => 718 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original breve</span>" "titulo" => "Alendronato en el tratamiento de la osteoporosis secundaria a la distrofia muscular de Duchenne" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "122" "paginaFinal" => "125" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Alendronate treatment of osteoporosis secondary to Duchenne muscular dystrophy" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2819 "Ancho" => 1597 "Tamanyo" => 170567 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución de la densidad mineral ósea tras el inicio del tratamiento.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "E. Palomo Atance, M.J. Ballester Herrera, M.A. Márquez de La Plata, E. Medina Cano, R.M. Carmona Vilchez" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Palomo Atance" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "M.J." "apellidos" => "Ballester Herrera" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M.A." "apellidos" => "Márquez de La Plata" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Medina Cano" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "R.M." "apellidos" => "Carmona Vilchez" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403310004856?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/16954033/0000007400000002/v1_201304301933/S1695403310004856/v1_201304301933/es/main.assets" ] "asociados" => array:1 [ 0 => array:18 [ "pii" => "S1695403311000853" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2010.12.015" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-06-01" "aid" => "731" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "cor" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2011;74:423-4" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 6546 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 95 "HTML" => 5575 "PDF" => 876 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Carta al Editor</span>" "titulo" => "Lipodistrofia congénita generalizada versus síndrome de Berardinelli-Seip" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "423" "paginaFinal" => "424" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Congenital generalized lipodystrophy versus Berardinelli-Seip syndrome" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "D. Araújo-Vilar" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "D." "apellidos" => "Araújo-Vilar" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403311000853?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/16954033/0000007400000006/v1_201304301943/S1695403311000853/v1_201304301943/es/main.assets" ] ] "es" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original Breve</span>" "titulo" => "Diabetes mellitus de difícil manejo asociada síndrome de lipodistrofia congénita generalizada" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "126" "paginaFinal" => "130" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "R. Cardona-Hernández, L. Suárez-Ortega, M. Torres" "autores" => array:3 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "Cardona-Hernández" "email" => array:1 [ 0 => "rcardona@hsjdbcn.org" ] "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Suárez-Ortega" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Torres" ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "entidad" => "Unidad de Diabetes, Sección de Endocrinología, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Difficult to manage diabetes mellitus associated with generalized congenital lipodystrophy. Report of two cases" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1667 "Ancho" => 2875 "Tamanyo" => 257474 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Registro de monitorización de glucemia intersticial (CGMS) del Caso 2.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lipodistrofias congénitas representan un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por alteraciones generalizadas o parciales del desarrollo y la distribución de la grasa corporal. La fisiopatología de la mayoría de lipodistrofias humanas continúa siendo desconocida; sin embargo, existe evidencia de que distintas alteraciones genéticas primarias son responsables de la alteración del desarrollo del tejido graso y la generación de las distintas alteraciones metabólicas. Atendiendo a la distribución corporal las lipodistrofias congénitas pueden clasificarse en generalizadas o parciales. La clasificación actual comporta distintos tipos de lipodistrofia congénita generalizada según el gen implicado: lipodistrofia congénita generalizada (LCG) tipo 1 (gen AGPAT2), LCG tipo 2 (gen BSCL2), LCG tipo 3 (gen CAV1) y LCG tipo 4 (gen PTRF). La lipodistrofia congénita familiar parcial tipo 2 tiene como gen candidato a LMNA, que codifica la proteína laminina A/C, si bien en algunos casos, mutaciones del gen PPAR-γ (peroxisome-proliferator-activated receptor γ) también han sido implicadas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LCG o síndrome de Berardinelli-Seip es una rara enfermedad de herencia autosómica recesiva que se caracteriza por una ausencia casi total de tejido adiposo desde el nacimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Fue originalmente descrita por Berardinelli (1954) y Seip (1959) como un trastorno metabólico con lipoatrofia y alteraciones endocrinas. Como consecuencia de la ausencia de tejido adiposo hay un déficit de producción de leptina que condiciona una resistencia a la insulina muy marcada y un desarrollo precoz de diabetes mellitus, a menudo con presentación rápida de complicaciones microvasculares asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Los individuos afectos muestran un fenotipo característico con un marcado aspecto musculado, rasgos acromegaloides, acantosis nigricans, hepatomegalia y abdomen prominente. En algunos pacientes se ha descrito miocardiopatía hipertrófica y retardo mental leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Casos clínicos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 1</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente de sexo masculino de 13 años procedente de Arabia Saudí, hijo de padres consanguíneos de segundo grado que acude a urgencias por hiperglucemia >400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. El paciente no refería seguimiento médico en nuestro país desde su llegada hacía 9 meses. Durante este tiempo no había presentado ningún síntoma cardinal de diabetes mellitus. Refería como antecedentes de interés tiroiditis crónica autoinmune en tratamiento con preparado farmacológico de levotiroxina y triyodotironina, glomerulonefritis proliferativa-mesangial con semilunas y macroproteinuria en tratamiento con ramipril y cuadros de bronquitis de repetición por disfunción mucociliar.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exploración física (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>): peso: 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg (-0,42 DE). Talla: 173<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (+1,09 DE); índice de masa corporal (IMC): 16,71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (-1,19 DE). Tensión arterial: 102/53 mmHg. Lipodistrofia generalizada, con importante acantosis nigricans en región retrocervical y axilar así como xantoma duro en región inframandibular izquierda. Hepatomegalia blanda de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm. Genitales prepuberales. En la analítica sanguínea llevada a cabo destacaba: glucemia 706<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; cetonemia 0,1 mmol/l; pH: 7,35; péptido C 1,21 mmol/l, anticuerpos anti-GAD 1225 UI/ml (+) y antiIA2 0,23 Ul/ml (-), creatinina 1,24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; colesterol total 244<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; colesterol LDL 94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; triglicéridos 552<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; hemoglobina glucada (HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span>) 9,4%; insulina 18,5 mU/l; Se decidió iniciar pauta basal-bolus de insulina LysPro y glargina (1 U/kg/día) que se fue ajustando en función de los controles de glucemia capilar, precisando cantidades de insulina mayores a 2 U/kg/día. Así mismo se añadió al tratamiento metformina (1.700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) y benzafibrato para control de la hipertrigliceridemia. Se efectuó examen de fondo de ojo que fue normal y analítica de orina que evidenció datos de hiperfiltración (aclaramiento de creatinina 137<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) y aumento del índice albúmina/creatinina (índice Alb/Cr 74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/mmol).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los meses posteriores ha persistido mal control metabólico con HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span> >14% y requerimientos de insulina superiores a 4 U/kg/día que se han mantenido hasta el momento actual. Dado que el paciente cumplía criterios clínicos de LCG, se realizó determinación sérica de leptina que resultó ser anormalmente baja (<0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). El estudio genético no ha mostrado alteraciones en los genes BSCL2 ni AGAPT2. A la edad de 14 años y 7 meses presentó episodio de pancreatitis aguda coincidente con cifra de triglicéridos séricos elevada (5.836<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) que se resolvió con éxito tras realización de plasmaféresis.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 2</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente mujer de 8 años y 11 meses remitida a consulta de Endocrinología para valoración de hiperglucemia asociada a dislipemia. Refería como antecedentes lesiones hiperpigmentadas en cuello, axilas, ingles y rodillas que presentaba desde el primer mes de vida y desde entonces en seguimiento por Dermatología que fueron clasificadas inicialmente como síndrome progeriforme. Un año antes de ser remitida a Endocrinología, se había iniciado seguimiento en Nutrición por hallazgo casual hipertrigliceridemia de 292<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en tratamiento con benzafibrato, gemfibrozilo y ácidos omega 3. Igualmente se constató glucemia basal en ayunas alterada (113<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) motivo por el cual se derivó a Endocrinología.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exploración física (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>): peso: 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg (-0,55 DE); talla: 141,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (+1,7 DE); IMC: 14,08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (-1,44 DE); tensión arterial: 105/59 mmHg. Aspecto distrófico por atrofia generalizada del tejido adiposo subcutáneo, hipertrofia muscular importante y hepatomegalia de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm. Exámenes complementarios: test de tolerancia oral a la glucosa: glucemia basal 112<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; insulinemia basal 290 mU/l; péptido C basal 5,5 nmol/l; glucemia 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min 288<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; insulinemia 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min 1069 mU/l; péptido C 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min 11,6 nmol/l; La determinación de anticuerpos anti-GAD y anti-IA2 resultó ser negativa con valores de péptido C >1,5 ng/ml. Se decidió iniciar tratamiento con acarbosa, presentando en ese momento buena respuesta. Al año de iniciar dicho tratamiento sufrió deterioro del control metabólico con glucemias superiores a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) y HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span> de 8,7%. En ese momento se sustituyó acarbosa por insulina (glargina y LysPro). A los 11 años y coincidiendo con el inicio del desarrollo puberal presentó empeoramiento del control glucémico (HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span> 10%), aumento de necesidades de insulina (1,3 U/kg/día), hipertrigliceridemia (>2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y proteinuria persistente (3.910<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h). El estudio renal (ecografía y biopsia) no detectó ninguna nefropatía estructural. En ese momento se añadió al tratamiento metformina (1.700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día), pioglitazona (7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) para mejora de la resistencia a la insulina y enalapril (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) y losartán (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) para control de la nefropatía diabética. Desde entonces persistió mal control glucémico (HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span> 13%) pese al aumento de la cantidad total de insulina diaria hasta 4,2 U/kg/día), hipertrigliceridemia (>2500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) con desarrollo de esteatosis hepática y deterioro progresivo de la función renal (FG 58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>). Hasta el momento el examen de fondo de ojo ha sido normal. Durante la evolución mejoró puntualmente el control glucémico tras terapia con bomba de infusión subcutánea contínua de insulina pero la aparición de abscesos en zonas de inserción del catéter obligó a su retirada.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se mantiene con pauta de insulina con bolus preprandiales de insulina aspartica (4,5 U/kg/día). El análisis de los niveles de leptina ha revelado valores indetectables de la misma. Se realizó estudio genético (Hospital Saint Antoine de París) mediante técnica de secuenciación de fragmentos de ADN obtenidos por PCR para búsqueda sistemática de mutaciones constitucionales de la secuencia codificante de los genes de AGPAT2 y BSCL2, donde no se hallaron alteraciones. Una búsqueda posterior por esta misma técnica de alteraciones en el gen LMNA determinó mutación sin sentido en heterocigosis (C.29C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, I10T) localizada en el exón 1 del gen LMNA que afecta a los dominios N-terminal y C-terminal de las lamininas A y C. Dicha mutación da lugar a una proteína truncada. Esta mutación ya ha sido descrita previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusion</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos dos pacientes con síndrome de lipodistrofia congénita generalizada o síndrome de Berardinelli-Seip y diabetes mellitus asociada de difícil control con desarrollo precoz de complicaciones microvasculares. Varios genes han sido implicados en el desarrollo de LCG. Garg et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> encontraron relación de la LCG con el locus 9q34 (BSCL1). Posteriormente Agarwal et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> identificaron el gen AGPAT2, que podría causar la LCG inhibiendo la síntesis de tri-acil-glicerol en el adipocito. Magré et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> identificaron otro locus (BSCL2 o seipina) en el cromosoma 11q13. Se han encontrado mutaciones en el gen de la seipina en familias del Líbano, Turquía, India, Sudáfrica, Brasil y Europa. Finalmente estudios recientes han podido demostrar implicaciones de los genes CAV1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>, PTRF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y LMNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. El paciente del caso 1, que cumplía todos los criterios mayores para el diagnóstico de LCG (lipoatrofia que afecta al tronco, muslos y cara; rasgos acromegaloides, hepatomegalia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina), no presentó mutación asociada a estos genes. El paciente del caso número 2 presentaba una mutación puntual en heterocigosis del gen de la laminina. Mutaciones en este gen, se han descrito asociadas a síndromes de lipodistrofia parcial como la progeria de Hutchinson-Gilford o la lipodistrofia parcial familiar tipo Dunningan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14-16</span></a>. Únicamente dos publicaciones relacionan alteraciones en este gen con el desarrollo de lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Consideramos que la paciente del caso 2 sería la tercera descripción en la literatura de LCG asociada a mutación en el gen LMNA.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los individuos afectos de LCG desarrollan resistencia a la insulina asociada al déficit de leptina y aproximadamente un 25-35% desarrollan diabetes mellitus entre los 15-20 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La paciente del caso 2 desarrolló diabetes a una edad considerablemente más precoz que los casos descritos hasta ahora para mutaciones de este gen. A menudo se trata de diabetes con difícil control, requiriendo en muchos casos cantidades muy elevadas de insulina. No existen pautas específicas para este tipo de pacientes, por lo cual se suelen emplear regímenes terapéuticos similares a los de pacientes con diabetes tipo 1 y, posteriormente ir aumentando progresivamente las dosis según la resistencia a la insulina mostrada.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un prometedor tratamiento para los pacientes con LCG lo constituye el empleo de leptina recombinante. En este sentido, varios ensayos clínicos controlados han mostrado beneficios metabólicos tras el empleo de leptina recombinante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17-19</span></a>. Beltrand et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> demostraron que el tratamiento con leptina recombinante durante 4 meses en un grupo de 9 pacientes con LCG sin diabetes mellitus consiguió reducir las cifras de triglicéridos séricos en un 63%, reducir el volumen del hígado un 20% y mejorar significativamente los parámetros de sensibilidad a la insulina. Oral et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> demostraron que la terapia con leptina recombinante en pacientes LCG y diabetes mellitus mejoró significativamente el control glucémico, la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia. No obstante, la disponibilidad de la leptina fuera de ensayos clínicos controlados parece ser limitada y no mejora el aspecto físico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres106013" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93399" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres106012" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93400" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Casos clínicos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Caso 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Caso 2" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Discusion" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-06-22" "fechaAceptado" => "2010-09-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec93399" "palabras" => array:5 [ 0 => "Lipodistrofia congénita generalizada" 1 => "Berardinelli-Seip" 2 => "Leptina" 3 => "Resistencia a la insulina" 4 => "Diabetes mellitus" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec93400" "palabras" => array:5 [ 0 => "Generalized congenital lipodystrophy" 1 => "Berardinelli-Seip" 2 => "Leptin" 3 => "Insulin resistance" 4 => "Diabetes mellitus" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La lipodistrofia generalizada congénita o síndrome de Berardinelli-Seip es una entidad rara con herencia autosómica recesiva que se caracteriza por una ausencia congénita de tejido adiposo y secundariamente un defecto en la síntesis de leptina. Los sujetos afectos presentan un fenotipo clásico con rasgos acromegaloides, atrofia generalizada del tejido graso subcutáneo, apariencia musculada, acantosis nigricans, hepatomegalia y abdomen prominente. Desde el punto de vista metabólico, y como consecuencia del déficit de la leptina son características la hipertrigliceridemia marcada, que suele conllevar esteatosis hepática y la resistencia a la insulina. Presentamos el caso de dos sujetos de distintas familias afectos de lipodistrofia generalizada congénita que durante su evolución desarrollaron diabetes mellitus con mal control que fueron tratados con dosis elevadas de insulina y que presentaron precozmente complicaciones microvasculares. Se constató la existencia de mutación para el gen LMNA en uno de los sujetos.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Generalized congenital lipodystrophy or Berardinelli-Seip Syndrome is a rare autosomal recessive condition characterized by the absence of adipose tissue and eventually a defect in leptin synthesis. Affected subjects tend to show a classical phenotype with acromegaloid appearance, generalized atrophy of subcutaneous adipose tissue with muscular hypertrophy, acanthosis nigricans, hepatomegaly and prominent abdomen. From metabolic point of view and as a consequence of leptin absence, hypertriglyceridemia leading to hepatic steatosis and insulin resistance may appear. Two cases of unrelated subjects affected of generalized congenital lipodystrophy are presented. Both developed difficult-to-manage diabetes mellitus and were treated with high doses of insulin. In both cases early microvascular complications were present. A mutation for LMNA gene was found in one of the subjects.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1210 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 245865 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fenotipo caso 1.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1849 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 263453 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fenotipo caso 2.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1667 "Ancho" => 2875 "Tamanyo" => 257474 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Registro de monitorización de glucemia intersticial (CGMS) del Caso 2.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of 2 cases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "W. Berardinelli" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem-14-2-193" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1954" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "193" "paginaFinal" => "204" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13130666" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Generalized lipodystrophy, congenital and acquired (lipoatrophy)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Seip" 1 => "O. Trygstad" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Paediatr Suppl." "fecha" => "1996" "volumen" => "413" "paginaInicial" => "2" "paginaFinal" => "28" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8783769" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acquired and inherited lipodystrophies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A. Garg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra025261" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "New Eng J Med." "fecha" => "2004" "volumen" => "350" "paginaInicial" => "1220" "paginaFinal" => "1334" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15028826" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.K. Agarwal" 1 => "V. Simha" 2 => "E.A. Oral" 3 => "S.A. Moran" 4 => "P. Gorden" 5 => "S. O’Rahilly" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2003-030855" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2003" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "4840" "paginaFinal" => "4847" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14557463" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genotype-phenotype relationships in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:7 [ 0 => "L. Van Maldergem" 1 => "J. Magré" 2 => "T. Khallouf" 3 => "T. Gedde-Dahl" 4 => "M. Delépine" 5 => "O. Trygstad" 6 => "E. Seemanova" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Med Genet." "fecha" => "2002" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "722" "paginaFinal" => "733" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12362029" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673602096010" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Novel lamin A/C gene (LMNA) mutations in atypical progeroid syndromes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A.B. Csoka" 1 => "H. Cao" 2 => "P.J. Sammak" 3 => "D. Constantinescu" 4 => "G.P. Schatten" 5 => "R.A. Hegele" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Med Genet." "fecha" => "2004" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "304" "paginaFinal" => "308" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15060110" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Atypical progeroid syndrome due to heterozygous missense <span class="elsevierStyleItalic">LMNA</span> mutations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Garg" 1 => "L. Subramanyam" 2 => "A.K. Agarwal" 3 => "V. Simha" 4 => "B. Levine" 5 => "R. D¿Apice" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2009-0472" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2009" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "4971" "paginaFinal" => "4983" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19875478" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A gene for congenital generalizad lipodystrophy maps to human chromosome 9q34" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Garg" 1 => "R. Wilson" 2 => "R. Barnes" 3 => "E. Arioglu" 4 => "Z. Zaide" 5 => "F. Gurakan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.84.9.6103" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1999" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "3390" "paginaFinal" => "3394" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10487716" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "AGPAT2 is mutated in congenital generalized lipodystrophy linked to chromosome 9q34" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Agarwal" 1 => "E. Arioglu" 2 => "S. Almeida" 3 => "N. Akkoc" 4 => "S. Taylor" 5 => "A. Bowcock" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng880" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "2002" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "21" "paginaFinal" => "23" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967537" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Magré" 1 => "M. Delépine" 2 => "E. Khallouf" 3 => "T. Gedde-Dahl" 4 => "L. Van Maldergem" 5 => "E. Sobel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Nat Genet" "fecha" => "2001" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "367" "paginaFinal" => "370" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Association of a homozygous nensense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C.A. Kim" 1 => "M. Delépine" 2 => "E. Boutet" 3 => "H. El Mourabit" 4 => "S. Le Lay" 5 => "M. Meier" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2007-1328" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2008" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "1129" "paginaFinal" => "1134" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18211975" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Novel subtype of congenital lipodystrophy associated with muscular weakness and cervical spine instability" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "V. Simha" 1 => "A.K. Agarwal" 2 => "P.A. Aronin" 3 => "S.T. Iannaccone" 4 => "A. Garg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajmg.a.32457" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet A." "fecha" => "2008" "volumen" => "146A" "paginaInicial" => "2318" "paginaFinal" => "2326" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18698612" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human PTFR mutations cause secondary deficiency of caveolins resulting in muscular dystrophy with generalized lipodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y.K. Hayashi" 1 => "C. Matsuda" 2 => "M. Ogawa" 3 => "K. Goto" 4 => "K. Tominaga" 5 => "S. Mitsuhashi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest." "fecha" => "2009" "volumen" => "119" "paginaInicial" => "2523" "paginaFinal" => "2533" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "LMNA is mutated in Hutchinson-Gilford progeria (MIM 176670) but not in Wiedemann-Rautenstrauch progeroid syndrome (MIM 264090)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "H. Cao" 1 => "R.A. Hegele" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10038-003-0025-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Hum Genet." "fecha" => "2003" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "271" "paginaFinal" => "274" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12768443" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Localization of the gene for familial partial lipodystrophy (Dunningan variety) to chromosome 1q21-22" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.M. Peters" 1 => "R. Barnes" 2 => "L. Bennett" 3 => "W.M. Gitomer" 4 => "A.M. Bowcock" 5 => "A. Garg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.84.1.5383" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1998" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "170" "paginaFinal" => "174" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9920078" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A defect in the regional deposition of adipose tissue (partial lipodystrophy) is encoded by a gene at chromosome 1q" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.N. Jackson" 1 => "J. Pinkney" 2 => "A. Bargiotta" 3 => "C.D. Veal" 4 => "T.A. Howlett" 5 => "P.G. McNally" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/301971" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hum Genet." "fecha" => "1999" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "534" "paginaFinal" => "540" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9683602" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Metabolic correction induced by leptin replacement treatment in young children with Berardinelli-Seip congenital lipoatrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Beltrand" 1 => "M. Beregszaszi" 2 => "D. Chevenne" 3 => "G. Sebag" 4 => "M. De Kerdanet" 5 => "F. Huet" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1542/peds.2006-3165" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatrics." "fecha" => "2007" "volumen" => "120" "paginaInicial" => "e291" "paginaFinal" => "e296" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17671040" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Leptin-replacement therapy for lipodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.A. Oral" 1 => "V. Simha" 2 => "E. Ruiz" 3 => "A. Andewelt" 4 => "A. Premkumar" 5 => "P. Snell" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa012437" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2002" "volumen" => "346" "paginaInicial" => "570" "paginaFinal" => "578" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11856796" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Ebihara" 1 => "T. Kusakabe" 2 => "M. Hirata" 3 => "H. Masuzaki" 4 => "F. Miyanaga" 5 => "Kobayashi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2006-1546" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2007" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "532" "paginaFinal" => "541" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17118991" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of subcutaneous leptin replacement therapy on bone metabolism in patients with generalized lipodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "V. Simha" 1 => "J.E. Zerwekh" 2 => "K. Sakhaee" 3 => "A. Garg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Cl Endocrinol Metab." "fecha" => "2002" "volumen" => "87" "paginaInicial" => "4942" "paginaFinal" => "4945" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Agradecimientos" "texto" => "<p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al Dr Olivier Lascols (Hospital Saint-Antoine, París) por la realización de los estudios genéticos de ambos pacientes.</p>" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16954033/0000007400000002/v1_201304301933/S1695403310004844/v1_201304301933/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14283" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Originales breves" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/0000007400000002/v1_201304301933/S1695403310004844/v1_201304301933/es/main.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403310004844?idApp=UINPBA00005H" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 22 | 8 | 30 |
| 2024 Octubre | 158 | 44 | 202 |
| 2024 Septiembre | 166 | 41 | 207 |
| 2024 Agosto | 169 | 60 | 229 |
| 2024 Julio | 167 | 50 | 217 |
| 2024 Junio | 180 | 39 | 219 |
| 2024 Mayo | 166 | 40 | 206 |
| 2024 Abril | 136 | 43 | 179 |
| 2024 Marzo | 149 | 21 | 170 |
| 2024 Febrero | 199 | 46 | 245 |
| 2024 Enero | 175 | 26 | 201 |
| 2023 Diciembre | 223 | 18 | 241 |
| 2023 Noviembre | 186 | 30 | 216 |
| 2023 Octubre | 177 | 27 | 204 |
| 2023 Septiembre | 112 | 24 | 136 |
| 2023 Agosto | 126 | 24 | 150 |
| 2023 Julio | 123 | 21 | 144 |
| 2023 Junio | 136 | 32 | 168 |
| 2023 Mayo | 117 | 11 | 128 |
| 2023 Abril | 120 | 22 | 142 |
| 2023 Marzo | 239 | 32 | 271 |
| 2023 Febrero | 149 | 20 | 169 |
| 2023 Enero | 165 | 23 | 188 |
| 2022 Diciembre | 171 | 22 | 193 |
| 2022 Noviembre | 192 | 60 | 252 |
| 2022 Octubre | 173 | 60 | 233 |
| 2022 Septiembre | 121 | 31 | 152 |
| 2022 Agosto | 125 | 59 | 184 |
| 2022 Julio | 112 | 38 | 150 |
| 2022 Junio | 138 | 38 | 176 |
| 2022 Mayo | 151 | 35 | 186 |
| 2022 Abril | 133 | 38 | 171 |
| 2022 Marzo | 161 | 52 | 213 |
| 2022 Febrero | 140 | 49 | 189 |
| 2022 Enero | 193 | 58 | 251 |
| 2021 Diciembre | 123 | 46 | 169 |
| 2021 Noviembre | 148 | 50 | 198 |
| 2021 Octubre | 153 | 59 | 212 |
| 2021 Septiembre | 108 | 51 | 159 |
| 2021 Agosto | 136 | 60 | 196 |
| 2021 Julio | 158 | 70 | 228 |
| 2021 Junio | 153 | 61 | 214 |
| 2021 Mayo | 166 | 42 | 208 |
| 2021 Abril | 437 | 131 | 568 |
| 2021 Marzo | 280 | 36 | 316 |
| 2021 Febrero | 159 | 28 | 187 |
| 2021 Enero | 151 | 50 | 201 |
| 2020 Diciembre | 187 | 33 | 220 |
| 2020 Noviembre | 159 | 29 | 188 |
| 2020 Octubre | 190 | 28 | 218 |
| 2020 Septiembre | 144 | 12 | 156 |
| 2020 Agosto | 148 | 12 | 160 |
| 2020 Julio | 195 | 39 | 234 |
| 2020 Junio | 201 | 17 | 218 |
| 2020 Mayo | 159 | 17 | 176 |
| 2020 Abril | 244 | 30 | 274 |
| 2020 Marzo | 133 | 20 | 153 |
| 2020 Febrero | 133 | 18 | 151 |
| 2020 Enero | 114 | 19 | 133 |
| 2019 Diciembre | 122 | 16 | 138 |
| 2019 Noviembre | 126 | 13 | 139 |
| 2019 Octubre | 185 | 19 | 204 |
| 2019 Septiembre | 124 | 32 | 156 |
| 2019 Agosto | 109 | 20 | 129 |
| 2019 Julio | 111 | 14 | 125 |
| 2019 Junio | 131 | 23 | 154 |
| 2019 Mayo | 156 | 23 | 179 |
| 2019 Abril | 168 | 40 | 208 |
| 2019 Marzo | 99 | 18 | 117 |
| 2019 Febrero | 78 | 20 | 98 |
| 2019 Enero | 85 | 20 | 105 |
| 2018 Diciembre | 93 | 39 | 132 |
| 2018 Noviembre | 139 | 31 | 170 |
| 2018 Octubre | 195 | 27 | 222 |
| 2018 Septiembre | 126 | 13 | 139 |
| 2018 Agosto | 28 | 0 | 28 |
| 2018 Julio | 10 | 0 | 10 |
| 2018 Junio | 30 | 0 | 30 |
| 2018 Mayo | 37 | 0 | 37 |
| 2018 Abril | 88 | 0 | 88 |
| 2018 Marzo | 85 | 0 | 85 |
| 2018 Febrero | 86 | 0 | 86 |
| 2018 Enero | 66 | 1 | 67 |
| 2017 Diciembre | 63 | 0 | 63 |
| 2017 Noviembre | 97 | 0 | 97 |
| 2017 Octubre | 67 | 0 | 67 |
| 2017 Septiembre | 64 | 0 | 64 |
| 2017 Agosto | 57 | 0 | 57 |
| 2017 Julio | 80 | 1 | 81 |
| 2017 Junio | 106 | 11 | 117 |
| 2017 Mayo | 95 | 24 | 119 |
| 2017 Abril | 93 | 9 | 102 |
| 2017 Marzo | 131 | 19 | 150 |
| 2017 Febrero | 278 | 9 | 287 |
| 2017 Enero | 57 | 8 | 65 |
| 2016 Diciembre | 89 | 12 | 101 |
| 2016 Noviembre | 223 | 9 | 232 |
| 2016 Octubre | 208 | 29 | 237 |
| 2016 Septiembre | 257 | 40 | 297 |
| 2016 Agosto | 234 | 20 | 254 |
| 2016 Julio | 95 | 13 | 108 |
| 2016 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Febrero | 3 | 10 | 13 |
| 2016 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 7 | 0 | 7 |
| 2015 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Octubre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Julio | 15 | 25 | 40 |
| 2015 Junio | 12 | 0 | 12 |
| 2015 Mayo | 11 | 0 | 11 |
| 2015 Abril | 15 | 18 | 33 |
| 2015 Marzo | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Febrero | 7 | 9 | 16 |
| 2015 Enero | 21 | 0 | 21 |
| 2014 Diciembre | 37 | 2 | 39 |
| 2014 Noviembre | 21 | 2 | 23 |
| 2014 Octubre | 35 | 1 | 36 |
| 2014 Septiembre | 27 | 4 | 31 |
| 2014 Agosto | 31 | 1 | 32 |
| 2014 Julio | 40 | 1 | 41 |
| 2014 Junio | 66 | 1 | 67 |
| 2014 Mayo | 104 | 4 | 108 |
| 2014 Abril | 91 | 5 | 96 |
| 2014 Marzo | 80 | 19 | 99 |
| 2014 Febrero | 90 | 16 | 106 |
| 2014 Enero | 98 | 19 | 117 |
| 2013 Diciembre | 111 | 13 | 124 |
| 2013 Noviembre | 88 | 16 | 104 |
| 2013 Octubre | 67 | 14 | 81 |
| 2013 Septiembre | 105 | 8 | 113 |
| 2013 Agosto | 81 | 26 | 107 |
| 2013 Julio | 46 | 10 | 56 |
| 2013 Junio | 2 | 8 | 10 |
| 2013 Mayo | 3 | 2 | 5 |
| 2013 Abril | 2 | 7 | 9 |
| 2013 Marzo | 4 | 4 | 8 |
| 2013 Febrero | 17 | 1 | 18 |
| 2012 Agosto | 3 | 2 | 5 |
| 2011 Febrero | 2364 | 0 | 2364 |
Mostrar todo
