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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Niemann-Pick tipo C &#40;NPC&#41; es debida a un defecto en el trasporte intracelular de colesterol&#44; esfingol&#237;pidos y glicoesfingol&#237;pidos&#44; que se acumulan junto al colesterol no esterificado en los endosomas tard&#237;os y lisosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La incidencia estimada de la enfermedad es de 1&#47;150&#46;000 reci&#233;n nacidos vivos en Europa&#46; Se hereda de forma autos&#243;mica recesiva y es producida en la mayor&#237;a de los casos &#40;95&#37;&#41; por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y en una peque&#241;a proporci&#243;n &#40;5&#37;&#41; en el <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span>&#46; Afecta al sistema nervioso central&#44; produciendo un deterioro neurol&#243;gico y a otros &#243;rganos como el h&#237;gado y el bazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una gran variabilidad de manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La forma m&#225;s frecuente de presentaci&#243;n asocia una colestasis neonatal transitoria&#44; la aparici&#243;n de esplenomegalia y&#47;o hepatomegalia progresiva y posteriormente s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#46; Entre las manifestaciones neurol&#243;gicas destacan las alteraciones en la motilidad ocular siendo caracter&#237;stica la par&#225;lisis de la mirada vertical&#44; tambi&#233;n pueden tener disfagia&#44; disartria&#44; ataxia&#44; diston&#237;a&#44; crisis epil&#233;pticas&#44; da&#241;o cognitivo progresivo&#44; s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos y crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica&#46; La hepatoesplenomegalia es un signo frecuente&#44; pero su ausencia no excluye el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han establecido 5 formas cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> dependiendo de la edad de presentaci&#243;n de los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#46; Forma infantil precoz &#40;&#60;2 a&#241;os&#41;&#44; forma infantil tard&#237;a &#40;2&#8211;6 a&#241;os&#41;&#44; forma juvenil &#40;6&#8211;16 a&#241;os&#41;&#44; forma adulta &#40;&#62;16 a&#241;os&#41;&#46; Adem&#225;s existe una forma perinatal de aparici&#243;n precoz y con mala evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se muestran los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos y sist&#233;micos m&#225;s frecuentes en las distintas formas cl&#237;nicas&#46; A continuaci&#243;n presentamos los casos con enfermedad de NPC de nuestro centro con el objetivo de dar a conocer esta patolog&#237;a y alertar a los pediatras para realizar un diagn&#243;stico precoz de la enfermedad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el a&#241;o 1990 se han diagnosticado 6 pacientes &#40;de entre 0 y 12 a&#241;os de edad&#41; con enfermedad de NPC en nuestra unidad&#46; Hemos realizado un estudio descriptivo mediante la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas&#46; En todos los casos se ha confirmado el diagn&#243;stico en fibroblastos cultivados demostrando un ac&#250;mulo de colesterol no esterificado en los lisosomas despu&#233;s de realizar el an&#225;lisis ciotoqu&#237;mico con filipina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Mediante la utilizaci&#243;n del microscopio &#243;ptico con luz ultravioleta se puede observar un ac&#250;mulo de ves&#237;culas perinucleares fluorescente que indican la localizaci&#243;n y el aumento cualitativo de colesterol no esterificado&#46; Se define &#171;fenotipo cl&#225;sico&#187; a los casos que presenta la tinci&#243;n con filipina claramente positiva y &#171;fenotipo variante&#187; a los casos en los que el aumento de ves&#237;culas fluorescente es muy escaso o pr&#225;cticamente nulo&#46; El diagn&#243;stico bioqu&#237;mico se confirm&#243; mediante el an&#225;lisis molecular&#46; El diagn&#243;stico molecular se realiz&#243; a trav&#233;s de la amplificaci&#243;n del DNA a trav&#233;s de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; de los distintos exones y zonas intr&#243;nicas flanqueantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y posterior secuenciaci&#243;n de dichos fragmentos siguiendo protocolos previamente establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se han revisado las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; los hallazgos neurorradiol&#243;gicos &#40;RM&#41; y el an&#225;lisis molecular de todos ellos&#46; Se ha solicitado consentimiento informado a los familiares de acuerdo con el comit&#233; de &#233;tica del centro&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 1&#58;</span> ni&#241;o de 3 a&#241;os de edad que present&#243; ascitis masiva y hepatoesplenomegalia sin otros signos de <span class="elsevierStyleItalic">hidrops</span> fetal en la semana 20 de gestaci&#243;n&#46; El parto fue en la semana 31 mediante ces&#225;rea&#46; Durante el periodo neonatal present&#243; ascitis de dif&#237;cil control&#44; colestasis neonatal y disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46; Se le realiz&#243; biopsia hep&#225;tica que mostr&#243; intensa colestasis hepatocitaria y canalicular y leve ductopenia&#44; sugestiva de pobreza de ductos biliares&#46; Adem&#225;s present&#243; una hemorragia intraventricular grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;debido a la prematuridad y a una coagulopatia secundaria a la afectaci&#243;n hep&#225;tica&#41;&#46; Durante el primer a&#241;o de vida continu&#243; con hepatoesplenomegalia&#44; desarrollando una enfermedad cr&#243;nica hep&#225;tica y cirrosis con hipertensi&#243;n portal adem&#225;s de retraso psicomotor severo&#46; A los 2 a&#241;os y medio sufri&#243; un deterioro neurol&#243;gico&#46; En la exploraci&#243;n actual presenta hepatomegalia y esplenomegalia&#44; espasticidad en miembros inferiores&#44; temblor&#44; diston&#237;a leve&#44; sedestaci&#243;n inestable&#44; estrabismo alternante&#44; paresia de la mirada vertical y lesiones de dermatitis palpebral&#46; Recientemente refiere crisis de cataplej&#237;a&#46; Se realiz&#243; una RM cerebral a los 2&#44;2 a&#241;os donde se objetiv&#243; una alteraci&#243;n en la mielinizaci&#243;n periventricular&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 2&#58;</span> ni&#241;a en la que se detect&#243; ascitis masiva a las 30 semanas de gestaci&#243;n&#46; Desde el nacimiento present&#243; gran hepatoesplenomegalia con hipertensi&#243;n portal&#44; instaur&#225;ndose un fallo hep&#225;tico que motiv&#243; 2 trasplantes hep&#225;ticos&#46; Tras fallo del injerto falleci&#243; al 1&#44;5 meses de vida&#46; Los hallazgos anatomopatol&#243;gicos en la biopsia hep&#225;tica mostraron abundantes mielinosomas en el citoplasma de las c&#233;lulas de Kupffer y en los hepatocitos correspondientes a l&#237;pidos parcialmente metabolizados en los lisosomas&#46; Tras la autopsia se objetiv&#243; mediante microscopio electr&#243;nico abundante material de dep&#243;sito en el citoplasma de las neuronas constituido por peque&#241;os cuerpos pleom&#243;rficos &#40;la mayor parte formados por membranas que se disponen conc&#233;ntricamente&#41;&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 3&#58;</span> ni&#241;a de 4 a&#241;os&#46; Durante el embarazo se objetiv&#243; un retraso del crecimiento intrauterino en el &#250;ltimo trimestre&#46; En el periodo neonatal present&#243; ictericia prolongada que no requiri&#243; ingreso&#46; Desde los primeros meses de vida se objetiv&#243; escasa ganancia ponderal&#46; Hacia los 3 meses se evidenci&#243; una gran hepatoesplenomegalia&#46; A los 2 a&#241;os se le realiz&#243; una esplenectom&#237;a&#44; lo que precipit&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica importante&#46; Ha tenido varios episodios de neumon&#237;a con insuficiencia respiratoria&#46; En la actualidad presenta una encefalopat&#237;a con tetraparesia esp&#225;stica&#44; paresia de la mirada vertical y ausencia de lenguaje&#46; Tiene crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica y crisis convulsivas&#46; Se ha realizado RM cerebral a los 4 a&#241;os en la que se ha objetivado atrofia corticosubcortical&#44; fundamentalmente supratentorial&#44; alteraci&#243;n en la mielinizaci&#243;n que afecta predominantemente a la sustancia blanca posterior y subcortical&#46; En la espectroscopia&#44; hay descenso del pico de N-acetil-aspartato &#40;Naa&#41; tanto en ganglios basales como en centro semioval&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 4&#58;</span> ni&#241;o de 8 a&#241;os&#46; Desde el nacimiento present&#243; alteraciones en la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea de forma lineal en el tronco &#40;hemit&#243;rax izquierdo&#41; y en la cara interna de la pierna sugerentes de hipomelanosis de ito&#46; Durante el primer a&#241;o de vida no le notaron nada anormal salvo estridor lar&#237;ngeo ocasional&#46; Desde el segundo a&#241;o de vida se apreci&#243; un retraso del lenguaje y progresivamente torpeza motora&#46; A partir de los 3 a&#241;os de edad sufri&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica y ataxia&#46; A los 5 a&#241;os comenz&#243; con alteraci&#243;n en la degluci&#243;n y posteriormente con epilepsia miocl&#243;nica resistente a m&#250;ltiples f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos&#46; A la edad de 5 a&#241;os acude por primera vez a nuestra consulta con el diagn&#243;stico de hipomelanosis de ito y en la exploraci&#243;n presentaba esplenomegalia&#44; d&#233;ficit intelectual&#44; ataxia&#44; coordinaci&#243;n deficiente y ptosis palpebral leve del ojo derecho&#46; A los 6 a&#241;os desarroll&#243; par&#225;lisis de la mirada vertical&#46; En la RM cerebral realizada a los 5 a&#241;os se objetiv&#243; atrofia mesial con dilataci&#243;n del asta temporal&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 5&#58;</span> ni&#241;a de 5 a&#241;os&#44; de origen ecuatoriano&#44; hija de padres consangu&#237;neos&#46; Desde el primer mes de vida present&#243; colestasis que remiti&#243; al a&#241;o de vida&#44; hepatoesplenomegalia y posteriormente retraso psicomotor severo con marcada hipoton&#237;a y ataxia&#46; Le realizaron una biopsia hep&#225;tica donde se objetiv&#243; moderada fibrosis portal y una intensa colestasis intrahep&#225;tica con c&#233;lulas espumosas sugestivas de enfermedad de dep&#243;sito lip&#237;dico&#46; A los 4 a&#241;os comenz&#243; con crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica&#44; crisis epil&#233;pticas y par&#225;lisis de la mirada vertical&#46; En la actualidad presenta hipoton&#237;a&#44; ataxia y persiste la esplenomegalia&#46; En la RM cerebral realizada a los 5 a&#241;os se objetiv&#243; alteraci&#243;n severa de la mielinizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 6&#58;</span> ni&#241;o de 12 a&#241;os de edad&#46; En el periodo neonatal present&#243; colestasis neonatal y posteriormente hepatopat&#237;a cr&#243;nica con hepatoesplenomegalia&#46; Se le realiz&#243; una biopsia hep&#225;tica donde se objetiv&#243; una hepatopat&#237;a colest&#225;tica con ductopenia&#46; A los 5 a&#241;os y medio comenz&#243; con par&#225;lisis de la mirada vertical&#46; A los 8 a&#241;os inici&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica con mal rendimiento escolar y d&#233;ficit de atenci&#243;n seguido de deterioro cognitivo siendo remitido a nuestra consulta a los 9 a&#241;os&#46; A los 11 a&#241;os present&#243; crisis convulsivas&#46; En la exploraci&#243;n presenta ataxia&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical sin hepatoesplenomegalia&#46; Se le ha realizado RM cerebral a los 9 a&#241;os donde no se objetivaron alteraciones&#44; salvo un quiste aracnoideo&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los casos se observaron dep&#243;sitos de colesterol no esterificado en fibroblastos mediante la tinci&#243;n histoqu&#237;mica con filipina&#44; presentando todos un &#171;fenotipo cl&#225;sico&#187; excepto el caso 4 que result&#243; ser un &#171;fenotipo variante&#187;&#46; El diagn&#243;stico se confirm&#243; con el estudio gen&#233;tico&#44; hall&#225;ndose mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> en los 6 pacientes&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los casos reciben actualmente tratamiento con miglustat &#40;un ihibidor de la glucosilceramida sintasa responsable del primer paso de la s&#237;ntesis de los glucol&#237;pidos&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a> se muestra la edad de inicio de los s&#237;ntomas extraneurol&#243;gicos y neurol&#243;gicos&#44; edad de confirmaci&#243;n bioqu&#237;mica&#44; fenotipo bioqu&#237;mico&#44; an&#225;lisis molecular e inicio de tratamiento de todos los casos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de NPC presenta una gran variedad de manifestaciones cl&#237;nicas&#46; Los s&#237;ntomas extraneurol&#243;gicos comenzaron en el periodo perinatal en 5 de los casos presentados&#46; Todos menos el caso 4 presentaron colestasis neonatal y hepatopat&#237;a&#46; Estos s&#237;ntomas ayudan a un diagn&#243;stico precoz de la enfermedad&#46; En ocasiones es dif&#237;cil discriminar cu&#225;les son los primeros s&#237;ntomas neurol&#243;gicos debidos a la enfermedad de NPC en ni&#241;os con retraso psicomotor previo&#44; como en el caso 1&#46; En el caso 2&#44; con una forma perinatal y cuadro cl&#237;nico muy grave&#44; no se detectaron s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#44; pero hay que destacar que a&#250;n en ausencia de los mismos en el examen neuropatol&#243;gico se evidenciaron alteraciones propias de enfermedad de dep&#243;sito en las neuronas&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante remarcar que nuestra casu&#237;stica apoya la experiencia de otros centros&#44; en estos aconsejan que se debe pensar en esta enfermedad en cuadros de colestasis neonatal de etiolog&#237;a incierta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en las hepatitis idiop&#225;ticas neonatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En un estudio realizado en el Reino Unido objetivaron que la enfermedad de NPC es la segunda causa gen&#233;tica de enfermedad hep&#225;tica en la infancia despu&#233;s del d&#233;ficit de alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Yerushalmi B refiere que la enfermedad de NPC es la causa m&#225;s com&#250;n de enfermedad metab&#243;lica&#47;gen&#233;tica que se presenta como colestasis neonatal&#46; Por otro lado el grado de afectaci&#243;n hep&#225;tica no es un indicador de la gravedad de la progresi&#243;n neurol&#243;gica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11</span></a> &#40;puesto que algunos evolucionan como formas adultas&#41;&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esplenomegalia es un signo m&#225;s consistente que la hepatomegalia en los ni&#241;os&#44; debemos tenerlo en cuenta para llegar a un diagn&#243;stico precoz de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Todos los casos vistos en nuestra unidad han tenido o tienen esplenomegalia&#46; De hecho el caso 3 sufri&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica r&#225;pida precipitada tras la esplenectom&#237;a por el ac&#250;mulo de l&#237;pidos en el sistema nervioso&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos la par&#225;lisis de la mirada vertical es un signo caracter&#237;stico que suele aparecer de 2 a 4 a&#241;os despu&#233;s de los signos de afectaci&#243;n cerebelosa y muy pr&#243;ximo al inicio de otros s&#237;ntomas secundarios a afectaci&#243;n de tronco cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se ha objetivado en todos nuestros casos excepto en el caso 2&#46; Las crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica aparecieron en el caso 3 a la edad de 3 a&#241;os y en el caso 5 a la edad de 4 a&#241;os&#44; similar a lo referido en otros art&#237;culos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La progresi&#243;n de la enfermedad es m&#225;s r&#225;pida cuando los s&#237;ntomas se inician precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El &#250;nico tratamiento que existe actualmente es la terapia de reducci&#243;n de sustrato con miglustat<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Este f&#225;rmaco est&#225; aprobado como medicamento de uso compasivo&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente se ha demostrado enlentecimiento en la manifestaci&#243;n de los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Existen dudas razonables sobre el momento adecuado para iniciar el tratamiento en los diagn&#243;sticos precoces que a&#250;n no han empezado con el deterioro neurol&#243;gico&#46; Se recomienda administrarlo justo en el momento en el que aparecen los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta decisi&#243;n es dif&#237;cil en los casos con retraso psicomotor previo como en el caso 1&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RM cerebral en la enfermedad de NPC no suele mostrar im&#225;genes espec&#237;ficas&#46; Es frecuente ver atrofia cerebral a lo largo de la evoluci&#243;n y en particular atrofia del vermis cerebeloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Tambi&#233;n se puede observar adelgazamiento del cuerpo calloso y aumento de la se&#241;al en la sustancia blanca que puede reflejar una desmielinizaci&#243;n secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En la enfermedad de NPC se pueden poner de manifiesto alteraciones en la espectroscopia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;descenso de la N-acetil-aspartato&#47;creatina &#40;Naa&#47;Cr&#41; en corteza frontal y parietal&#44; centro semioval y nucleo caudado y aumento de colina&#47;creatina en corteza frontal y centro semioval&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; algunos casos presentaron descenso de Naa&#46; La RM con espectroscopia puede ser &#250;til en el seguimiento de la enfermedad&#46; En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figuras 1 y 2</a> se muestran las im&#225;genes de las RM de los pacientes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis bioqu&#237;mico mostr&#243; que todos los pacientes presentan el fenotipo bioqu&#237;mico cl&#225;sico que es el m&#225;s frecuente&#44; a excepci&#243;n del paciente 4 que present&#243; un fenotipo bioqu&#237;mico variante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El fenotipo variante suele dar formas juveniles o adultas&#44; sin embargo nuestro caso es una forma infantil precoz&#46; No se han encontrado hasta el momento marcadores bioqu&#237;micos de actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y que adem&#225;s sirvan como control del tratamiento&#46; La quitotriosidasa no ha demostrado ser un buen marcador de progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis molecular detect&#243; mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> en todos los casos como en la mayor parte de los casos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;24</span></a>&#46; Esto permite el consejo gen&#233;tico a trav&#233;s del diagn&#243;stico de heterocigotos y del diagn&#243;stico prenatal&#46; La heterogeneidad al&#233;lica de esta enfermedad es muy grande y dificulta la correlaci&#243;n genotipo&#47;fenotipo cl&#237;nico salvo algunas excepciones&#46; En el caso de la mutaci&#243;n p&#46;C177Y&#44; hasta la fecha&#44; siempre que se presentaba en homocigosis se correlacionaba con la presentaci&#243;n infantil tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En este trabajo&#44; presentamos el primer paciente &#40;caso 5&#41; con este genotipo&#44; pero con una presentaci&#243;n infantil precoz &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Por otro lado&#44; son de destacar ciertas correlaciones entre el genotipo y el fenotipo bioqu&#237;mico&#46; Este es el caso de la mutaci&#243;n p&#46;G992W&#44; que tanto si se presenta en homo como en heterocigosis&#44; presenta una forma bioqu&#237;mica variante despu&#233;s de realizar la tinci&#243;n citoqu&#237;mica con filipina tal y como se ha descrito para todas las mutaciones que afectan al cod&#243;n 992<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de NPC debe incluirse en el diagn&#243;stico diferencial de la ascitis de origen prenatal&#44; la colestasis neonatal y la esplenomegalia&#44; para poder realizar un diagn&#243;stico y un tratamiento precoces&#46; Debemos pensar en la enfermedad de NPC en cuadros neurodegenerativos sobre todo si hay alteraci&#243;n de la mirada vertical&#46; La presencia de esplenomegalia orienta el diagn&#243;stico pero su ausencia no lo descarta&#46; Hay que resaltar que los primeros s&#237;ntomas suelen ser precoces y extraneurol&#243;gicos y preceden en un tiempo variable &#40;meses o a&#241;os&#41; al deterioro neurol&#243;gico&#46; Es imprescindible la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica mediante el estudio citoqu&#237;mico utilizando filipina sobre un cultivo de fibroblastos procedentes de una biopsia de piel y&#47;o a trav&#233;s del an&#225;lisis molecular en los genes <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> si fuese necesario&#46; Esto permitir&#225; adem&#225;s realizar un consejo gen&#233;tico adecuado&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones neurol&#243;gicas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hidrops&#44; hepatoesplenomegalia&#44; ascitis fetal persistente o no al nacimiento&#44; colestasis prolongada&#44; insuficiencia respiratoria&#44; fallo hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No reconocidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hepatoesplenomegalia o hepatomegalia o esplenomegalia aislada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Retraso psicomotor&#44; hipoton&#237;a central&#44; hipoacusia&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical &#40;rara&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Infantil tard&#237;o</span> &#40;2 a&#241;os a 6 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Visceromegalia &#40;frecuente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ca&#237;das frecuentes&#44; torpeza motora&#44; ataxia&#44; diston&#237;a&#44; disfagia y disartria progresivas&#44; hipoton&#237;a central&#44; hipoacusia&#44; crisis convulsivas&#44; cataplej&#237;a&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Juvenil</span> &#40;6 a 15 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visceromegalia &#40;no siempre&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fracaso escolar&#44; problemas de aprendizaje&#44; problemas de conducta&#44; ca&#237;das frecuentes&#44; torpeza motora&#44; ataxia&#44; disartria&#44; diston&#237;a&#44; disfagia&#44; mioclon&#237;as&#44; cataplej&#237;a&#44; crisis convulsivas&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adolescente y adultos</span> &#40;&#62;15 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visceromegalia &#40;no siempre presente&#41; o esplenomegalia aislada &#40;en algunos casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Torpeza&#44; cataplej&#237;a&#44; s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&#44; deterioro cognitivo&#44; demencia&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical&#44; ataxia&#44; diston&#237;a&#44; disartria&#44; disfagia&#44; mioclon&#237;as&#44; crisis &#40;parciales o generalizadas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Caso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio s&#237;ntomas EN</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prenatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neonatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Neonatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">er</span></span><span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ntoma EN</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colestasis neonatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ascitis fetal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CIR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alt pigmentaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio s&#237;ntomas N</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ntomas N</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retraso psicomotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ataxia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Temblor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diston&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estrabismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PMV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tetraparesia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cataplejia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crisis convulsivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad diagn&#243;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fenotipo bioqu&#237;mico</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Variante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis molecular</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">p&#46;&#91;Q119VfsX8&#93;&#43;&#91;G992W&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Original
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: desde una colestasis neonatal hacia un deterioro neurológico. Variabilidad fenotípica
Niemann-Pick type C disease: From neonatal cholestasis to neurological degeneration. Different phenotypes
P. Quijada Frailea, E. Martín Hernándeza, A. Martínez de Aragónb, J. Macias-Vidalc, M.J. Collc, A. Nogales Espertd, M.T. García Silvaa,
Autor para correspondencia
mgarcias.hdoc@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
a Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras, E. Mitocondriales y Metabólicas Hereditarias, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
b Neurorradiología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
c Instituto de Bioquímica Clínica, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
d Departamento de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
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Afecta al sistema nervioso central&#44; produciendo un deterioro neurol&#243;gico y a otros &#243;rganos como el h&#237;gado y el bazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una gran variabilidad de manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La forma m&#225;s frecuente de presentaci&#243;n asocia una colestasis neonatal transitoria&#44; la aparici&#243;n de esplenomegalia y&#47;o hepatomegalia progresiva y posteriormente s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#46; Entre las manifestaciones neurol&#243;gicas destacan las alteraciones en la motilidad ocular siendo caracter&#237;stica la par&#225;lisis de la mirada vertical&#44; tambi&#233;n pueden tener disfagia&#44; disartria&#44; ataxia&#44; diston&#237;a&#44; crisis epil&#233;pticas&#44; da&#241;o cognitivo progresivo&#44; s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos y crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica&#46; La hepatoesplenomegalia es un signo frecuente&#44; pero su ausencia no excluye el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han establecido 5 formas cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> dependiendo de la edad de presentaci&#243;n de los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#46; Forma infantil precoz &#40;&#60;2 a&#241;os&#41;&#44; forma infantil tard&#237;a &#40;2&#8211;6 a&#241;os&#41;&#44; forma juvenil &#40;6&#8211;16 a&#241;os&#41;&#44; forma adulta &#40;&#62;16 a&#241;os&#41;&#46; Adem&#225;s existe una forma perinatal de aparici&#243;n precoz y con mala evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se muestran los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos y sist&#233;micos m&#225;s frecuentes en las distintas formas cl&#237;nicas&#46; A continuaci&#243;n presentamos los casos con enfermedad de NPC de nuestro centro con el objetivo de dar a conocer esta patolog&#237;a y alertar a los pediatras para realizar un diagn&#243;stico precoz de la enfermedad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el a&#241;o 1990 se han diagnosticado 6 pacientes &#40;de entre 0 y 12 a&#241;os de edad&#41; con enfermedad de NPC en nuestra unidad&#46; Hemos realizado un estudio descriptivo mediante la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas&#46; En todos los casos se ha confirmado el diagn&#243;stico en fibroblastos cultivados demostrando un ac&#250;mulo de colesterol no esterificado en los lisosomas despu&#233;s de realizar el an&#225;lisis ciotoqu&#237;mico con filipina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Mediante la utilizaci&#243;n del microscopio &#243;ptico con luz ultravioleta se puede observar un ac&#250;mulo de ves&#237;culas perinucleares fluorescente que indican la localizaci&#243;n y el aumento cualitativo de colesterol no esterificado&#46; Se define &#171;fenotipo cl&#225;sico&#187; a los casos que presenta la tinci&#243;n con filipina claramente positiva y &#171;fenotipo variante&#187; a los casos en los que el aumento de ves&#237;culas fluorescente es muy escaso o pr&#225;cticamente nulo&#46; El diagn&#243;stico bioqu&#237;mico se confirm&#243; mediante el an&#225;lisis molecular&#46; El diagn&#243;stico molecular se realiz&#243; a trav&#233;s de la amplificaci&#243;n del DNA a trav&#233;s de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; de los distintos exones y zonas intr&#243;nicas flanqueantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y posterior secuenciaci&#243;n de dichos fragmentos siguiendo protocolos previamente establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se han revisado las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; los hallazgos neurorradiol&#243;gicos &#40;RM&#41; y el an&#225;lisis molecular de todos ellos&#46; Se ha solicitado consentimiento informado a los familiares de acuerdo con el comit&#233; de &#233;tica del centro&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 1&#58;</span> ni&#241;o de 3 a&#241;os de edad que present&#243; ascitis masiva y hepatoesplenomegalia sin otros signos de <span class="elsevierStyleItalic">hidrops</span> fetal en la semana 20 de gestaci&#243;n&#46; El parto fue en la semana 31 mediante ces&#225;rea&#46; Durante el periodo neonatal present&#243; ascitis de dif&#237;cil control&#44; colestasis neonatal y disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46; Se le realiz&#243; biopsia hep&#225;tica que mostr&#243; intensa colestasis hepatocitaria y canalicular y leve ductopenia&#44; sugestiva de pobreza de ductos biliares&#46; Adem&#225;s present&#243; una hemorragia intraventricular grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;debido a la prematuridad y a una coagulopatia secundaria a la afectaci&#243;n hep&#225;tica&#41;&#46; Durante el primer a&#241;o de vida continu&#243; con hepatoesplenomegalia&#44; desarrollando una enfermedad cr&#243;nica hep&#225;tica y cirrosis con hipertensi&#243;n portal adem&#225;s de retraso psicomotor severo&#46; A los 2 a&#241;os y medio sufri&#243; un deterioro neurol&#243;gico&#46; En la exploraci&#243;n actual presenta hepatomegalia y esplenomegalia&#44; espasticidad en miembros inferiores&#44; temblor&#44; diston&#237;a leve&#44; sedestaci&#243;n inestable&#44; estrabismo alternante&#44; paresia de la mirada vertical y lesiones de dermatitis palpebral&#46; Recientemente refiere crisis de cataplej&#237;a&#46; Se realiz&#243; una RM cerebral a los 2&#44;2 a&#241;os donde se objetiv&#243; una alteraci&#243;n en la mielinizaci&#243;n periventricular&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 2&#58;</span> ni&#241;a en la que se detect&#243; ascitis masiva a las 30 semanas de gestaci&#243;n&#46; Desde el nacimiento present&#243; gran hepatoesplenomegalia con hipertensi&#243;n portal&#44; instaur&#225;ndose un fallo hep&#225;tico que motiv&#243; 2 trasplantes hep&#225;ticos&#46; Tras fallo del injerto falleci&#243; al 1&#44;5 meses de vida&#46; Los hallazgos anatomopatol&#243;gicos en la biopsia hep&#225;tica mostraron abundantes mielinosomas en el citoplasma de las c&#233;lulas de Kupffer y en los hepatocitos correspondientes a l&#237;pidos parcialmente metabolizados en los lisosomas&#46; Tras la autopsia se objetiv&#243; mediante microscopio electr&#243;nico abundante material de dep&#243;sito en el citoplasma de las neuronas constituido por peque&#241;os cuerpos pleom&#243;rficos &#40;la mayor parte formados por membranas que se disponen conc&#233;ntricamente&#41;&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 3&#58;</span> ni&#241;a de 4 a&#241;os&#46; Durante el embarazo se objetiv&#243; un retraso del crecimiento intrauterino en el &#250;ltimo trimestre&#46; En el periodo neonatal present&#243; ictericia prolongada que no requiri&#243; ingreso&#46; Desde los primeros meses de vida se objetiv&#243; escasa ganancia ponderal&#46; Hacia los 3 meses se evidenci&#243; una gran hepatoesplenomegalia&#46; A los 2 a&#241;os se le realiz&#243; una esplenectom&#237;a&#44; lo que precipit&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica importante&#46; Ha tenido varios episodios de neumon&#237;a con insuficiencia respiratoria&#46; En la actualidad presenta una encefalopat&#237;a con tetraparesia esp&#225;stica&#44; paresia de la mirada vertical y ausencia de lenguaje&#46; Tiene crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica y crisis convulsivas&#46; Se ha realizado RM cerebral a los 4 a&#241;os en la que se ha objetivado atrofia corticosubcortical&#44; fundamentalmente supratentorial&#44; alteraci&#243;n en la mielinizaci&#243;n que afecta predominantemente a la sustancia blanca posterior y subcortical&#46; En la espectroscopia&#44; hay descenso del pico de N-acetil-aspartato &#40;Naa&#41; tanto en ganglios basales como en centro semioval&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 4&#58;</span> ni&#241;o de 8 a&#241;os&#46; Desde el nacimiento present&#243; alteraciones en la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea de forma lineal en el tronco &#40;hemit&#243;rax izquierdo&#41; y en la cara interna de la pierna sugerentes de hipomelanosis de ito&#46; Durante el primer a&#241;o de vida no le notaron nada anormal salvo estridor lar&#237;ngeo ocasional&#46; Desde el segundo a&#241;o de vida se apreci&#243; un retraso del lenguaje y progresivamente torpeza motora&#46; A partir de los 3 a&#241;os de edad sufri&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica y ataxia&#46; A los 5 a&#241;os comenz&#243; con alteraci&#243;n en la degluci&#243;n y posteriormente con epilepsia miocl&#243;nica resistente a m&#250;ltiples f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos&#46; A la edad de 5 a&#241;os acude por primera vez a nuestra consulta con el diagn&#243;stico de hipomelanosis de ito y en la exploraci&#243;n presentaba esplenomegalia&#44; d&#233;ficit intelectual&#44; ataxia&#44; coordinaci&#243;n deficiente y ptosis palpebral leve del ojo derecho&#46; A los 6 a&#241;os desarroll&#243; par&#225;lisis de la mirada vertical&#46; En la RM cerebral realizada a los 5 a&#241;os se objetiv&#243; atrofia mesial con dilataci&#243;n del asta temporal&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 5&#58;</span> ni&#241;a de 5 a&#241;os&#44; de origen ecuatoriano&#44; hija de padres consangu&#237;neos&#46; Desde el primer mes de vida present&#243; colestasis que remiti&#243; al a&#241;o de vida&#44; hepatoesplenomegalia y posteriormente retraso psicomotor severo con marcada hipoton&#237;a y ataxia&#46; Le realizaron una biopsia hep&#225;tica donde se objetiv&#243; moderada fibrosis portal y una intensa colestasis intrahep&#225;tica con c&#233;lulas espumosas sugestivas de enfermedad de dep&#243;sito lip&#237;dico&#46; A los 4 a&#241;os comenz&#243; con crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica&#44; crisis epil&#233;pticas y par&#225;lisis de la mirada vertical&#46; En la actualidad presenta hipoton&#237;a&#44; ataxia y persiste la esplenomegalia&#46; En la RM cerebral realizada a los 5 a&#241;os se objetiv&#243; alteraci&#243;n severa de la mielinizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 6&#58;</span> ni&#241;o de 12 a&#241;os de edad&#46; En el periodo neonatal present&#243; colestasis neonatal y posteriormente hepatopat&#237;a cr&#243;nica con hepatoesplenomegalia&#46; Se le realiz&#243; una biopsia hep&#225;tica donde se objetiv&#243; una hepatopat&#237;a colest&#225;tica con ductopenia&#46; A los 5 a&#241;os y medio comenz&#243; con par&#225;lisis de la mirada vertical&#46; A los 8 a&#241;os inici&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica con mal rendimiento escolar y d&#233;ficit de atenci&#243;n seguido de deterioro cognitivo siendo remitido a nuestra consulta a los 9 a&#241;os&#46; A los 11 a&#241;os present&#243; crisis convulsivas&#46; En la exploraci&#243;n presenta ataxia&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical sin hepatoesplenomegalia&#46; Se le ha realizado RM cerebral a los 9 a&#241;os donde no se objetivaron alteraciones&#44; salvo un quiste aracnoideo&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los casos se observaron dep&#243;sitos de colesterol no esterificado en fibroblastos mediante la tinci&#243;n histoqu&#237;mica con filipina&#44; presentando todos un &#171;fenotipo cl&#225;sico&#187; excepto el caso 4 que result&#243; ser un &#171;fenotipo variante&#187;&#46; El diagn&#243;stico se confirm&#243; con el estudio gen&#233;tico&#44; hall&#225;ndose mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> en los 6 pacientes&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los casos reciben actualmente tratamiento con miglustat &#40;un ihibidor de la glucosilceramida sintasa responsable del primer paso de la s&#237;ntesis de los glucol&#237;pidos&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a> se muestra la edad de inicio de los s&#237;ntomas extraneurol&#243;gicos y neurol&#243;gicos&#44; edad de confirmaci&#243;n bioqu&#237;mica&#44; fenotipo bioqu&#237;mico&#44; an&#225;lisis molecular e inicio de tratamiento de todos los casos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de NPC presenta una gran variedad de manifestaciones cl&#237;nicas&#46; Los s&#237;ntomas extraneurol&#243;gicos comenzaron en el periodo perinatal en 5 de los casos presentados&#46; Todos menos el caso 4 presentaron colestasis neonatal y hepatopat&#237;a&#46; Estos s&#237;ntomas ayudan a un diagn&#243;stico precoz de la enfermedad&#46; En ocasiones es dif&#237;cil discriminar cu&#225;les son los primeros s&#237;ntomas neurol&#243;gicos debidos a la enfermedad de NPC en ni&#241;os con retraso psicomotor previo&#44; como en el caso 1&#46; En el caso 2&#44; con una forma perinatal y cuadro cl&#237;nico muy grave&#44; no se detectaron s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#44; pero hay que destacar que a&#250;n en ausencia de los mismos en el examen neuropatol&#243;gico se evidenciaron alteraciones propias de enfermedad de dep&#243;sito en las neuronas&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante remarcar que nuestra casu&#237;stica apoya la experiencia de otros centros&#44; en estos aconsejan que se debe pensar en esta enfermedad en cuadros de colestasis neonatal de etiolog&#237;a incierta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en las hepatitis idiop&#225;ticas neonatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En un estudio realizado en el Reino Unido objetivaron que la enfermedad de NPC es la segunda causa gen&#233;tica de enfermedad hep&#225;tica en la infancia despu&#233;s del d&#233;ficit de alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Yerushalmi B refiere que la enfermedad de NPC es la causa m&#225;s com&#250;n de enfermedad metab&#243;lica&#47;gen&#233;tica que se presenta como colestasis neonatal&#46; Por otro lado el grado de afectaci&#243;n hep&#225;tica no es un indicador de la gravedad de la progresi&#243;n neurol&#243;gica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11</span></a> &#40;puesto que algunos evolucionan como formas adultas&#41;&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esplenomegalia es un signo m&#225;s consistente que la hepatomegalia en los ni&#241;os&#44; debemos tenerlo en cuenta para llegar a un diagn&#243;stico precoz de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Todos los casos vistos en nuestra unidad han tenido o tienen esplenomegalia&#46; De hecho el caso 3 sufri&#243; una regresi&#243;n neurol&#243;gica r&#225;pida precipitada tras la esplenectom&#237;a por el ac&#250;mulo de l&#237;pidos en el sistema nervioso&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos la par&#225;lisis de la mirada vertical es un signo caracter&#237;stico que suele aparecer de 2 a 4 a&#241;os despu&#233;s de los signos de afectaci&#243;n cerebelosa y muy pr&#243;ximo al inicio de otros s&#237;ntomas secundarios a afectaci&#243;n de tronco cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se ha objetivado en todos nuestros casos excepto en el caso 2&#46; Las crisis de cataplej&#237;a gel&#225;stica aparecieron en el caso 3 a la edad de 3 a&#241;os y en el caso 5 a la edad de 4 a&#241;os&#44; similar a lo referido en otros art&#237;culos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La progresi&#243;n de la enfermedad es m&#225;s r&#225;pida cuando los s&#237;ntomas se inician precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El &#250;nico tratamiento que existe actualmente es la terapia de reducci&#243;n de sustrato con miglustat<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Este f&#225;rmaco est&#225; aprobado como medicamento de uso compasivo&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente se ha demostrado enlentecimiento en la manifestaci&#243;n de los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Existen dudas razonables sobre el momento adecuado para iniciar el tratamiento en los diagn&#243;sticos precoces que a&#250;n no han empezado con el deterioro neurol&#243;gico&#46; Se recomienda administrarlo justo en el momento en el que aparecen los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta decisi&#243;n es dif&#237;cil en los casos con retraso psicomotor previo como en el caso 1&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RM cerebral en la enfermedad de NPC no suele mostrar im&#225;genes espec&#237;ficas&#46; Es frecuente ver atrofia cerebral a lo largo de la evoluci&#243;n y en particular atrofia del vermis cerebeloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Tambi&#233;n se puede observar adelgazamiento del cuerpo calloso y aumento de la se&#241;al en la sustancia blanca que puede reflejar una desmielinizaci&#243;n secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En la enfermedad de NPC se pueden poner de manifiesto alteraciones en la espectroscopia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;descenso de la N-acetil-aspartato&#47;creatina &#40;Naa&#47;Cr&#41; en corteza frontal y parietal&#44; centro semioval y nucleo caudado y aumento de colina&#47;creatina en corteza frontal y centro semioval&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; algunos casos presentaron descenso de Naa&#46; La RM con espectroscopia puede ser &#250;til en el seguimiento de la enfermedad&#46; En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figuras 1 y 2</a> se muestran las im&#225;genes de las RM de los pacientes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis bioqu&#237;mico mostr&#243; que todos los pacientes presentan el fenotipo bioqu&#237;mico cl&#225;sico que es el m&#225;s frecuente&#44; a excepci&#243;n del paciente 4 que present&#243; un fenotipo bioqu&#237;mico variante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El fenotipo variante suele dar formas juveniles o adultas&#44; sin embargo nuestro caso es una forma infantil precoz&#46; No se han encontrado hasta el momento marcadores bioqu&#237;micos de actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y que adem&#225;s sirvan como control del tratamiento&#46; La quitotriosidasa no ha demostrado ser un buen marcador de progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis molecular detect&#243; mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> en todos los casos como en la mayor parte de los casos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;24</span></a>&#46; Esto permite el consejo gen&#233;tico a trav&#233;s del diagn&#243;stico de heterocigotos y del diagn&#243;stico prenatal&#46; La heterogeneidad al&#233;lica de esta enfermedad es muy grande y dificulta la correlaci&#243;n genotipo&#47;fenotipo cl&#237;nico salvo algunas excepciones&#46; En el caso de la mutaci&#243;n p&#46;C177Y&#44; hasta la fecha&#44; siempre que se presentaba en homocigosis se correlacionaba con la presentaci&#243;n infantil tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En este trabajo&#44; presentamos el primer paciente &#40;caso 5&#41; con este genotipo&#44; pero con una presentaci&#243;n infantil precoz &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Por otro lado&#44; son de destacar ciertas correlaciones entre el genotipo y el fenotipo bioqu&#237;mico&#46; Este es el caso de la mutaci&#243;n p&#46;G992W&#44; que tanto si se presenta en homo como en heterocigosis&#44; presenta una forma bioqu&#237;mica variante despu&#233;s de realizar la tinci&#243;n citoqu&#237;mica con filipina tal y como se ha descrito para todas las mutaciones que afectan al cod&#243;n 992<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de NPC debe incluirse en el diagn&#243;stico diferencial de la ascitis de origen prenatal&#44; la colestasis neonatal y la esplenomegalia&#44; para poder realizar un diagn&#243;stico y un tratamiento precoces&#46; Debemos pensar en la enfermedad de NPC en cuadros neurodegenerativos sobre todo si hay alteraci&#243;n de la mirada vertical&#46; La presencia de esplenomegalia orienta el diagn&#243;stico pero su ausencia no lo descarta&#46; Hay que resaltar que los primeros s&#237;ntomas suelen ser precoces y extraneurol&#243;gicos y preceden en un tiempo variable &#40;meses o a&#241;os&#41; al deterioro neurol&#243;gico&#46; Es imprescindible la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica mediante el estudio citoqu&#237;mico utilizando filipina sobre un cultivo de fibroblastos procedentes de una biopsia de piel y&#47;o a trav&#233;s del an&#225;lisis molecular en los genes <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> si fuese necesario&#46; Esto permitir&#225; adem&#225;s realizar un consejo gen&#233;tico adecuado&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="sp0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad de Niemann-Pick tipo C est&#225; causada por un defecto en el transporte intracelular de colesterol que produce un ac&#250;mulo de l&#237;pidos en los lisosomas de diferentes tejidos&#46; Es una enfermedad rara&#44; debida generalmente a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y solo unos pocos casos se asocian a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span>&#46; Frecuentemente se manifiesta en la edad pedi&#225;trica&#44; presentando gran variabilidad en las manifestaciones cl&#237;nicas&#46; La enfermedad conduce a un deterioro neurol&#243;gico con diferentes s&#237;ntomas que est&#225;n relacionados con la edad&#46; Una colestasis neonatal transitoria&#44; la aparici&#243;n de esplenomegalia y&#47;o hepatomegalia pueden preceder en a&#241;os a los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="sp0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Presentamos los 6 casos diagnosticados en nuestra unidad en los &#250;ltimos 20 a&#241;os&#46; Se han revisado las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; los hallazgos neurorradiol&#243;gicos &#40;RM&#41; y el an&#225;lisis molecular de todos ellos&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="sp0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Todos se presentaron antes de los 6 a&#241;os y 5 casos tuvieron afectaci&#243;n hep&#225;tica y&#47;o colestasis en el periodo neonatal&#46; En 2 casos se detect&#243; ascitis en el periodo prenatal&#46; La presencia de esplenomegalia se objetiv&#243; en 5 casos&#46; En todos los casos se detectaron mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span>&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="sp0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Es importante el conocimiento de esta enfermedad y la identificaci&#243;n de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos precoces para poder diagnosticarla precozmente&#44; lo que conllevar&#237;a a un tratamiento adecuado&#44; pudiendo evitar procedimientos innecesarios&#46; Por otra parte es importante asesorar adecuadamente a las familias y proporcionar un consejo gen&#233;tico&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Niemann-Pick type C is a lysosomal storage disorder caused by a defect in intracellular trafficking of cholesterol&#46; It is a rare disease&#44; usually caused by mutations in <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> gene&#44; but in some cases by mutations in <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> gene&#46; Usually it is present in the paediatric age with a great variability of clinical manifestations&#46; This disease leads to neurological degeneration with various age-related symptoms&#46; Transient neonatal cholestasis&#44; the appearance of splenomegaly and&#47;or hepatomegaly may occur years before the neurological symptoms&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients and methods</span><p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report 6 cases diagnosed in our unit in the last 20 years&#46; We reviewed the clinical manifestations&#44; neuroradiological findings &#40;MRI&#41; and molecular analysis of all of them&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The disease began before 6 years of age and 5 cases had liver dysfunction and cholestasis in the neonatal period&#46; Ascites was detected in 2 cases in prenatal period&#46; Five cases have or had splenomegaly&#46; Mutations in <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> gene were detected in all of them&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">It is important to understand this disease and the identification of early clinical symptoms to make an early diagnosis&#44; leading to appropriate treatment and avoiding unnecessary tests&#46; Moreover&#44; it is important to suitably advise families and provide them with genetic counselling&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Formas cl&#237;nicas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones sist&#233;micas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones neurol&#243;gicas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pre&#47;perinatal</span> &#40;&#8804;3 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hidrops&#44; hepatoesplenomegalia&#44; ascitis fetal persistente o no al nacimiento&#44; colestasis prolongada&#44; insuficiencia respiratoria&#44; fallo hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No reconocidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Infantil precoz</span> &#40;3 meses a 2 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hepatoesplenomegalia o hepatomegalia o esplenomegalia aislada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Retraso psicomotor&#44; hipoton&#237;a central&#44; hipoacusia&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical &#40;rara&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Infantil tard&#237;o</span> &#40;2 a&#241;os a 6 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Visceromegalia &#40;frecuente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ca&#237;das frecuentes&#44; torpeza motora&#44; ataxia&#44; diston&#237;a&#44; disfagia y disartria progresivas&#44; hipoton&#237;a central&#44; hipoacusia&#44; crisis convulsivas&#44; cataplej&#237;a&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Juvenil</span> &#40;6 a 15 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Visceromegalia &#40;no siempre&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fracaso escolar&#44; problemas de aprendizaje&#44; problemas de conducta&#44; ca&#237;das frecuentes&#44; torpeza motora&#44; ataxia&#44; disartria&#44; diston&#237;a&#44; disfagia&#44; mioclon&#237;as&#44; cataplej&#237;a&#44; crisis convulsivas&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adolescente y adultos</span> &#40;&#62;15 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visceromegalia &#40;no siempre presente&#41; o esplenomegalia aislada &#40;en algunos casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Torpeza&#44; cataplej&#237;a&#44; s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&#44; deterioro cognitivo&#44; demencia&#44; par&#225;lisis de la mirada vertical&#44; ataxia&#44; diston&#237;a&#44; disartria&#44; disfagia&#44; mioclon&#237;as&#44; crisis &#40;parciales o generalizadas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Caso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio s&#237;ntomas EN</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prenatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prenatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prenatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neonatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neonatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">er</span></span><span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ntoma EN</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colestasis neonatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ascitis fetal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CIR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alt pigmentaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio s&#237;ntomas N</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ntomas N</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retraso psicomotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ataxia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Temblor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diston&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estrabismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PMV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tetraparesia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cataplejia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crisis convulsivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fenotipo bioqu&#237;mico</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Variante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 30 23 53
2024 Octubre 243 63 306
2024 Septiembre 247 73 320
2024 Agosto 202 78 280
2024 Julio 271 62 333
2024 Junio 275 79 354
2024 Mayo 370 103 473
2024 Abril 327 70 397
2024 Marzo 310 73 383
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2023 Noviembre 254 66 320
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2023 Agosto 274 58 332
2023 Julio 161 77 238
2023 Junio 208 66 274
2023 Mayo 154 55 209
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2023 Enero 271 76 347
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2022 Noviembre 304 74 378
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2022 Julio 257 46 303
2022 Junio 213 66 279
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2021 Julio 365 110 475
2021 Junio 310 114 424
2021 Mayo 491 112 603
2021 Abril 1125 227 1352
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2021 Febrero 1036 88 1124
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2016 Mayo 2 0 2
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2016 Enero 6 0 6
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