se ha leído el artículo
array:23 [ "pii" => "S1695403310003413" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2010.07.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "aid" => "531" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "copyrightAnyo" => "2010" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2010;73:257-63" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 22219 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 142 "HTML" => 20489 "PDF" => 1588 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S1695403310003127" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2010.06.010" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "aid" => "518" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2010;73:264-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 8982 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 100 "HTML" => 6869 "PDF" => 2013 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">ORIGINAL BREVE</span>" "titulo" => "El juego de la asfixia: un juego potencialmente mortal" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "264" "paginaFinal" => "267" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "The choking game: a potentially lethal game" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "E. Barbería-Marcalain, J. Corrons-Perramon, J.M. Suelves, S. Crespo Alonso, J. Castellá-García, J. Medallo-Muñiz" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Barbería-Marcalain" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Corrons-Perramon" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "J.M." "apellidos" => "Suelves" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Crespo Alonso" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Castellá-García" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Medallo-Muñiz" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403310003127?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/16954033/0000007300000005/v1_201304301919/S1695403310003127/v1_201304301919/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1695403310001888" "issn" => "16954033" "doi" => "10.1016/j.anpedi.2010.03.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "aid" => "448" "copyright" => "Asociación Española de Pediatría" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "An Pediatr (Barc). 2010;73:249-56" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 6077 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 93 "HTML" => 5144 "PDF" => 840 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">ORIGINAL</span>" "titulo" => "Prevención de la accidentalidad infantil en Andalucía: aprender a crecer con seguridad" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "249" "paginaFinal" => "256" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Prevention of childhood accidents in andalusia: To learn to grow up safely" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1030 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 97046 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribución de accidentes producidos según sexo y lugar de ocurrencia.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "B. Ruiz Benítez, M. Soriano, A. Cabrera León" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "B." "apellidos" => "Ruiz Benítez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Soriano" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Cabrera León" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403310001888?idApp=UINPBA00005H" "url" => "/16954033/0000007300000005/v1_201304301919/S1695403310001888/v1_201304301919/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>" "titulo" => "Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: desde una colestasis neonatal hacia un deterioro neurológico. Variabilidad fenotípica" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "257" "paginaFinal" => "263" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "P. Quijada Fraile, E. Martín Hernández, A. Martínez de Aragón, J. Macias-Vidal, M.J. Coll, A. Nogales Espert, M.T. García Silva" "autores" => array:7 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "P." "apellidos" => "Quijada Fraile" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Martín Hernández" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Martínez de Aragón" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Macias-Vidal" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff3" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "M.J." "apellidos" => "Coll" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff3" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Nogales Espert" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "aff4" ] ] ] 6 => array:4 [ "nombre" => "M.T." "apellidos" => "García Silva" "email" => array:1 [ 0 => "mgarcias.hdoc@salud.madrid.org" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor1" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras, E. Mitocondriales y Metabólicas Hereditarias, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Neurorradiología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Instituto de Bioquímica Clínica, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, Barcelona, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff3" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "aff4" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor1" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Niemann-Pick type C disease: From neonatal cholestasis to neurological degeneration. Different phenotypes" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 697 "Ancho" => 1400 "Tamanyo" => 94204 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Caso 5: RM craneal, corte axial, T2: existe anomalía severa de la mielinización y atrofia cortico-subcortical. B) Caso 6: RM craneal, corte axial, T2: discreta atrofia cortico-subcortical.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es debida a un defecto en el trasporte intracelular de colesterol, esfingolípidos y glicoesfingolípidos, que se acumulan junto al colesterol no esterificado en los endosomas tardíos y lisosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La incidencia estimada de la enfermedad es de 1/150.000 recién nacidos vivos en Europa. Se hereda de forma autosómica recesiva y es producida en la mayoría de los casos (95%) por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y en una pequeña proporción (5%) en el <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span>. Afecta al sistema nervioso central, produciendo un deterioro neurológico y a otros órganos como el hígado y el bazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una gran variabilidad de manifestaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La forma más frecuente de presentación asocia una colestasis neonatal transitoria, la aparición de esplenomegalia y/o hepatomegalia progresiva y posteriormente síntomas neurológicos. Entre las manifestaciones neurológicas destacan las alteraciones en la motilidad ocular siendo característica la parálisis de la mirada vertical, también pueden tener disfagia, disartria, ataxia, distonía, crisis epilépticas, daño cognitivo progresivo, síntomas psiquiátricos y crisis de cataplejía gelástica. La hepatoesplenomegalia es un signo frecuente, pero su ausencia no excluye el diagnóstico.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han establecido 5 formas clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> dependiendo de la edad de presentación de los síntomas neurológicos. Forma infantil precoz (<2 años), forma infantil tardía (2–6 años), forma juvenil (6–16 años), forma adulta (>16 años). Además existe una forma perinatal de aparición precoz y con mala evolución clínica. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se muestran los síntomas neurológicos y sistémicos más frecuentes en las distintas formas clínicas. A continuación presentamos los casos con enfermedad de NPC de nuestro centro con el objetivo de dar a conocer esta patología y alertar a los pediatras para realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad.</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el año 1990 se han diagnosticado 6 pacientes (de entre 0 y 12 años de edad) con enfermedad de NPC en nuestra unidad. Hemos realizado un estudio descriptivo mediante la revisión de las historias clínicas. En todos los casos se ha confirmado el diagnóstico en fibroblastos cultivados demostrando un acúmulo de colesterol no esterificado en los lisosomas después de realizar el análisis ciotoquímico con filipina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Mediante la utilización del microscopio óptico con luz ultravioleta se puede observar un acúmulo de vesículas perinucleares fluorescente que indican la localización y el aumento cualitativo de colesterol no esterificado. Se define «fenotipo clásico» a los casos que presenta la tinción con filipina claramente positiva y «fenotipo variante» a los casos en los que el aumento de vesículas fluorescente es muy escaso o prácticamente nulo. El diagnóstico bioquímico se confirmó mediante el análisis molecular. El diagnóstico molecular se realizó a través de la amplificación del DNA a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los distintos exones y zonas intrónicas flanqueantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y posterior secuenciación de dichos fragmentos siguiendo protocolos previamente establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Se han revisado las manifestaciones clínicas, los hallazgos neurorradiológicos (RM) y el análisis molecular de todos ellos. Se ha solicitado consentimiento informado a los familiares de acuerdo con el comité de ética del centro.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 1:</span> niño de 3 años de edad que presentó ascitis masiva y hepatoesplenomegalia sin otros signos de <span class="elsevierStyleItalic">hidrops</span> fetal en la semana 20 de gestación. El parto fue en la semana 31 mediante cesárea. Durante el periodo neonatal presentó ascitis de difícil control, colestasis neonatal y disfunción hepática. Se le realizó biopsia hepática que mostró intensa colestasis hepatocitaria y canalicular y leve ductopenia, sugestiva de pobreza de ductos biliares. Además presentó una hemorragia intraventricular grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (debido a la prematuridad y a una coagulopatia secundaria a la afectación hepática). Durante el primer año de vida continuó con hepatoesplenomegalia, desarrollando una enfermedad crónica hepática y cirrosis con hipertensión portal además de retraso psicomotor severo. A los 2 años y medio sufrió un deterioro neurológico. En la exploración actual presenta hepatomegalia y esplenomegalia, espasticidad en miembros inferiores, temblor, distonía leve, sedestación inestable, estrabismo alternante, paresia de la mirada vertical y lesiones de dermatitis palpebral. Recientemente refiere crisis de cataplejía. Se realizó una RM cerebral a los 2,2 años donde se objetivó una alteración en la mielinización periventricular.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 2:</span> niña en la que se detectó ascitis masiva a las 30 semanas de gestación. Desde el nacimiento presentó gran hepatoesplenomegalia con hipertensión portal, instaurándose un fallo hepático que motivó 2 trasplantes hepáticos. Tras fallo del injerto falleció al 1,5 meses de vida. Los hallazgos anatomopatológicos en la biopsia hepática mostraron abundantes mielinosomas en el citoplasma de las células de Kupffer y en los hepatocitos correspondientes a lípidos parcialmente metabolizados en los lisosomas. Tras la autopsia se objetivó mediante microscopio electrónico abundante material de depósito en el citoplasma de las neuronas constituido por pequeños cuerpos pleomórficos (la mayor parte formados por membranas que se disponen concéntricamente).</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 3:</span> niña de 4 años. Durante el embarazo se objetivó un retraso del crecimiento intrauterino en el último trimestre. En el periodo neonatal presentó ictericia prolongada que no requirió ingreso. Desde los primeros meses de vida se objetivó escasa ganancia ponderal. Hacia los 3 meses se evidenció una gran hepatoesplenomegalia. A los 2 años se le realizó una esplenectomía, lo que precipitó una regresión neurológica importante. Ha tenido varios episodios de neumonía con insuficiencia respiratoria. En la actualidad presenta una encefalopatía con tetraparesia espástica, paresia de la mirada vertical y ausencia de lenguaje. Tiene crisis de cataplejía gelástica y crisis convulsivas. Se ha realizado RM cerebral a los 4 años en la que se ha objetivado atrofia corticosubcortical, fundamentalmente supratentorial, alteración en la mielinización que afecta predominantemente a la sustancia blanca posterior y subcortical. En la espectroscopia, hay descenso del pico de N-acetil-aspartato (Naa) tanto en ganglios basales como en centro semioval.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 4:</span> niño de 8 años. Desde el nacimiento presentó alteraciones en la pigmentación cutánea de forma lineal en el tronco (hemitórax izquierdo) y en la cara interna de la pierna sugerentes de hipomelanosis de ito. Durante el primer año de vida no le notaron nada anormal salvo estridor laríngeo ocasional. Desde el segundo año de vida se apreció un retraso del lenguaje y progresivamente torpeza motora. A partir de los 3 años de edad sufrió una regresión neurológica y ataxia. A los 5 años comenzó con alteración en la deglución y posteriormente con epilepsia mioclónica resistente a múltiples fármacos antiepilépticos. A la edad de 5 años acude por primera vez a nuestra consulta con el diagnóstico de hipomelanosis de ito y en la exploración presentaba esplenomegalia, déficit intelectual, ataxia, coordinación deficiente y ptosis palpebral leve del ojo derecho. A los 6 años desarrolló parálisis de la mirada vertical. En la RM cerebral realizada a los 5 años se objetivó atrofia mesial con dilatación del asta temporal.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 5:</span> niña de 5 años, de origen ecuatoriano, hija de padres consanguíneos. Desde el primer mes de vida presentó colestasis que remitió al año de vida, hepatoesplenomegalia y posteriormente retraso psicomotor severo con marcada hipotonía y ataxia. Le realizaron una biopsia hepática donde se objetivó moderada fibrosis portal y una intensa colestasis intrahepática con células espumosas sugestivas de enfermedad de depósito lipídico. A los 4 años comenzó con crisis de cataplejía gelástica, crisis epilépticas y parálisis de la mirada vertical. En la actualidad presenta hipotonía, ataxia y persiste la esplenomegalia. En la RM cerebral realizada a los 5 años se objetivó alteración severa de la mielinización.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 6:</span> niño de 12 años de edad. En el periodo neonatal presentó colestasis neonatal y posteriormente hepatopatía crónica con hepatoesplenomegalia. Se le realizó una biopsia hepática donde se objetivó una hepatopatía colestática con ductopenia. A los 5 años y medio comenzó con parálisis de la mirada vertical. A los 8 años inició una regresión neurológica con mal rendimiento escolar y déficit de atención seguido de deterioro cognitivo siendo remitido a nuestra consulta a los 9 años. A los 11 años presentó crisis convulsivas. En la exploración presenta ataxia, parálisis de la mirada vertical sin hepatoesplenomegalia. Se le ha realizado RM cerebral a los 9 años donde no se objetivaron alteraciones, salvo un quiste aracnoideo.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los casos se observaron depósitos de colesterol no esterificado en fibroblastos mediante la tinción histoquímica con filipina, presentando todos un «fenotipo clásico» excepto el caso 4 que resultó ser un «fenotipo variante». El diagnóstico se confirmó con el estudio genético, hallándose mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> en los 6 pacientes.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los casos reciben actualmente tratamiento con miglustat (un ihibidor de la glucosilceramida sintasa responsable del primer paso de la síntesis de los glucolípidos). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a> se muestra la edad de inicio de los síntomas extraneurológicos y neurológicos, edad de confirmación bioquímica, fenotipo bioquímico, análisis molecular e inicio de tratamiento de todos los casos.</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de NPC presenta una gran variedad de manifestaciones clínicas. Los síntomas extraneurológicos comenzaron en el periodo perinatal en 5 de los casos presentados. Todos menos el caso 4 presentaron colestasis neonatal y hepatopatía. Estos síntomas ayudan a un diagnóstico precoz de la enfermedad. En ocasiones es difícil discriminar cuáles son los primeros síntomas neurológicos debidos a la enfermedad de NPC en niños con retraso psicomotor previo, como en el caso 1. En el caso 2, con una forma perinatal y cuadro clínico muy grave, no se detectaron síntomas neurológicos, pero hay que destacar que aún en ausencia de los mismos en el examen neuropatológico se evidenciaron alteraciones propias de enfermedad de depósito en las neuronas.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante remarcar que nuestra casuística apoya la experiencia de otros centros, en estos aconsejan que se debe pensar en esta enfermedad en cuadros de colestasis neonatal de etiología incierta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en las hepatitis idiopáticas neonatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En un estudio realizado en el Reino Unido objetivaron que la enfermedad de NPC es la segunda causa genética de enfermedad hepática en la infancia después del déficit de alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Yerushalmi B refiere que la enfermedad de NPC es la causa más común de enfermedad metabólica/genética que se presenta como colestasis neonatal. Por otro lado el grado de afectación hepática no es un indicador de la gravedad de la progresión neurológica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,11</span></a> (puesto que algunos evolucionan como formas adultas).</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esplenomegalia es un signo más consistente que la hepatomegalia en los niños, debemos tenerlo en cuenta para llegar a un diagnóstico precoz de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Todos los casos vistos en nuestra unidad han tenido o tienen esplenomegalia. De hecho el caso 3 sufrió una regresión neurológica rápida precipitada tras la esplenectomía por el acúmulo de lípidos en el sistema nervioso.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los síntomas neurológicos la parálisis de la mirada vertical es un signo característico que suele aparecer de 2 a 4 años después de los signos de afectación cerebelosa y muy próximo al inicio de otros síntomas secundarios a afectación de tronco cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Se ha objetivado en todos nuestros casos excepto en el caso 2. Las crisis de cataplejía gelástica aparecieron en el caso 3 a la edad de 3 años y en el caso 5 a la edad de 4 años, similar a lo referido en otros artículos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La progresión de la enfermedad es más rápida cuando los síntomas se inician precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. El único tratamiento que existe actualmente es la terapia de reducción de sustrato con miglustat<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. Este fármaco está aprobado como medicamento de uso compasivo.</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente se ha demostrado enlentecimiento en la manifestación de los síntomas neurológicos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Existen dudas razonables sobre el momento adecuado para iniciar el tratamiento en los diagnósticos precoces que aún no han empezado con el deterioro neurológico. Se recomienda administrarlo justo en el momento en el que aparecen los síntomas neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Esta decisión es difícil en los casos con retraso psicomotor previo como en el caso 1.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RM cerebral en la enfermedad de NPC no suele mostrar imágenes específicas. Es frecuente ver atrofia cerebral a lo largo de la evolución y en particular atrofia del vermis cerebeloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. También se puede observar adelgazamiento del cuerpo calloso y aumento de la señal en la sustancia blanca que puede reflejar una desmielinización secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. En la enfermedad de NPC se pueden poner de manifiesto alteraciones en la espectroscopia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> (descenso de la N-acetil-aspartato/creatina (Naa/Cr) en corteza frontal y parietal, centro semioval y nucleo caudado y aumento de colina/creatina en corteza frontal y centro semioval)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En nuestra serie, algunos casos presentaron descenso de Naa. La RM con espectroscopia puede ser útil en el seguimiento de la enfermedad. En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figuras 1 y 2</a> se muestran las imágenes de las RM de los pacientes.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis bioquímico mostró que todos los pacientes presentan el fenotipo bioquímico clásico que es el más frecuente, a excepción del paciente 4 que presentó un fenotipo bioquímico variante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. El fenotipo variante suele dar formas juveniles o adultas, sin embargo nuestro caso es una forma infantil precoz. No se han encontrado hasta el momento marcadores bioquímicos de actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y que además sirvan como control del tratamiento. La quitotriosidasa no ha demostrado ser un buen marcador de progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis molecular detectó mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> en todos los casos como en la mayor parte de los casos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7,24</span></a>. Esto permite el consejo genético a través del diagnóstico de heterocigotos y del diagnóstico prenatal. La heterogeneidad alélica de esta enfermedad es muy grande y dificulta la correlación genotipo/fenotipo clínico salvo algunas excepciones. En el caso de la mutación p.C177Y, hasta la fecha, siempre que se presentaba en homocigosis se correlacionaba con la presentación infantil tardía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. En este trabajo, presentamos el primer paciente (caso 5) con este genotipo, pero con una presentación infantil precoz (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>). Por otro lado, son de destacar ciertas correlaciones entre el genotipo y el fenotipo bioquímico. Este es el caso de la mutación p.G992W, que tanto si se presenta en homo como en heterocigosis, presenta una forma bioquímica variante después de realizar la tinción citoquímica con filipina tal y como se ha descrito para todas las mutaciones que afectan al codón 992<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de NPC debe incluirse en el diagnóstico diferencial de la ascitis de origen prenatal, la colestasis neonatal y la esplenomegalia, para poder realizar un diagnóstico y un tratamiento precoces. Debemos pensar en la enfermedad de NPC en cuadros neurodegenerativos sobre todo si hay alteración de la mirada vertical. La presencia de esplenomegalia orienta el diagnóstico pero su ausencia no lo descarta. Hay que resaltar que los primeros síntomas suelen ser precoces y extraneurológicos y preceden en un tiempo variable (meses o años) al deterioro neurológico. Es imprescindible la confirmación diagnóstica mediante el estudio citoquímico utilizando filipina sobre un cultivo de fibroblastos procedentes de una biopsia de piel y/o a través del análisis molecular en los genes <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> si fuese necesario. Esto permitirá además realizar un consejo genético adecuado.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105866" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Pacientes y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusión" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93255" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105867" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Patients and methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93256" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-06-10" "fechaAceptado" => "2010-07-14" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec93255" "palabras" => array:4 [ 0 => "Enfermedad de Niemman-Pick tipo C" 1 => "Colestasis neonatal" 2 => "Esplenomegalia" 3 => "Parálisis de la mirada vertical" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec93256" "palabras" => array:4 [ 0 => "Niemann-Pick type C disease" 1 => "Neonatal cholestasis" 2 => "Splenomegaly" 3 => "Vertical gaze palsy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="sp0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad de Niemann-Pick tipo C está causada por un defecto en el transporte intracelular de colesterol que produce un acúmulo de lípidos en los lisosomas de diferentes tejidos. Es una enfermedad rara, debida generalmente a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y solo unos pocos casos se asocian a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span>. Frecuentemente se manifiesta en la edad pediátrica, presentando gran variabilidad en las manifestaciones clínicas. La enfermedad conduce a un deterioro neurológico con diferentes síntomas que están relacionados con la edad. Una colestasis neonatal transitoria, la aparición de esplenomegalia y/o hepatomegalia pueden preceder en años a los síntomas neurológicos.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p id="sp0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Presentamos los 6 casos diagnosticados en nuestra unidad en los últimos 20 años. Se han revisado las manifestaciones clínicas, los hallazgos neurorradiológicos (RM) y el análisis molecular de todos ellos.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="sp0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Todos se presentaron antes de los 6 años y 5 casos tuvieron afectación hepática y/o colestasis en el periodo neonatal. En 2 casos se detectó ascitis en el periodo prenatal. La presencia de esplenomegalia se objetivó en 5 casos. En todos los casos se detectaron mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p id="sp0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Es importante el conocimiento de esta enfermedad y la identificación de los síntomas clínicos precoces para poder diagnosticarla precozmente, lo que conllevaría a un tratamiento adecuado, pudiendo evitar procedimientos innecesarios. Por otra parte es importante asesorar adecuadamente a las familias y proporcionar un consejo genético.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Niemann-Pick type C is a lysosomal storage disorder caused by a defect in intracellular trafficking of cholesterol. It is a rare disease, usually caused by mutations in <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> gene, but in some cases by mutations in <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> gene. Usually it is present in the paediatric age with a great variability of clinical manifestations. This disease leads to neurological degeneration with various age-related symptoms. Transient neonatal cholestasis, the appearance of splenomegaly and/or hepatomegaly may occur years before the neurological symptoms.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients and methods</span><p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report 6 cases diagnosed in our unit in the last 20 years. We reviewed the clinical manifestations, neuroradiological findings (MRI) and molecular analysis of all of them.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The disease began before 6 years of age and 5 cases had liver dysfunction and cholestasis in the neonatal period. Ascites was detected in 2 cases in prenatal period. Five cases have or had splenomegaly. Mutations in <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> gene were detected in all of them.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">It is important to understand this disease and the identification of early clinical symptoms to make an early diagnosis, leading to appropriate treatment and avoiding unnecessary tests. Moreover, it is important to suitably advise families and provide them with genetic counselling.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 656 "Ancho" => 1400 "Tamanyo" => 84256 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Caso 1: RM craneal, corte axial, T2: muestra escasa mielinización a la edad de 2 años. B) Caso 4: RM craneal, corte coronal, T2: se visualiza una atrofia cortico-subcortical supratentorial.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 697 "Ancho" => 1400 "Tamanyo" => 94204 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Caso 5: RM craneal, corte axial, T2: existe anomalía severa de la mielinización y atrofia cortico-subcortical. B) Caso 6: RM craneal, corte axial, T2: discreta atrofia cortico-subcortical.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Formas clínicas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones sistémicas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones neurológicas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pre/perinatal</span> (≤3 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hidrops, hepatoesplenomegalia, ascitis fetal persistente o no al nacimiento, colestasis prolongada, insuficiencia respiratoria, fallo hepático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No reconocidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Infantil precoz</span> (3 meses a 2 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hepatoesplenomegalia o hepatomegalia o esplenomegalia aislada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retraso psicomotor, hipotonía central, hipoacusia, parálisis de la mirada vertical (rara) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Infantil tardío</span> (2 años a 6 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Visceromegalia (frecuente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caídas frecuentes, torpeza motora, ataxia, distonía, disfagia y disartria progresivas, hipotonía central, hipoacusia, crisis convulsivas, cataplejía, parálisis de la mirada vertical \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Juvenil</span> (6 a 15 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Visceromegalia (no siempre) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fracaso escolar, problemas de aprendizaje, problemas de conducta, caídas frecuentes, torpeza motora, ataxia, disartria, distonía, disfagia, mioclonías, cataplejía, crisis convulsivas, parálisis de la mirada vertical \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adolescente y adultos</span> (>15 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Visceromegalia (no siempre presente) o esplenomegalia aislada (en algunos casos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Torpeza, cataplejía, síntomas psiquiátricos, deterioro cognitivo, demencia, parálisis de la mirada vertical, ataxia, distonía, disartria, disfagia, mioclonías, crisis (parciales o generalizadas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab191330.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Síntomas y signos clínicos de la enfermedad de NPC según las formas clínicas modificado de NP-C Guidelines Working Group<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="sp0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alt: alteración; EN: extraneurológicos; HE: hepatoesplenomegalia; N: neurológicos; PMV: parálisis mirada vertical.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Caso</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">3</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">4</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">5</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">6</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio síntomas EN</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prenatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prenatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prenatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neonatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neonatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1.</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">er</span></span><span class="elsevierStyleItalic">síntoma EN</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colestasis neonatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ascitis fetal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alt pigmentación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio síntomas N</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Síntomas N</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retraso psicomotor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ataxia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Temblor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Distonía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estrabismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PMV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tetraparesia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cataplejia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crisis convulsivas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad diagnóstico</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fenotipo bioquímico</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis molecular</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p.[Q119VfsX8]+[D944N] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p.[G993EfsX4]+[G993EfsX4] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p.[Q775P]+[D944N] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p.[Q119VfsX8]+[G992W] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p.[C177Y]+[C177Y] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p.[N916del]+[A1151T] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad de inicio de tratamiento</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab191329.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se muestran los síntomas extraneurológicos y neurológicos, edad de confirmación bioquímica, fenotipo bioquímico y análisis molecular</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bb0005" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Niemann-Pick disease, type C: a lipid trafficking disorder" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.C. Patterson" 1 => "M.T. Vanier" 2 => "K. Suzuki" 3 => "J.A. Morris" 4 => "E. Carstea" 5 => "B.D. Neufeld" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:5 [ "titulo" => "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease" "paginaInicial" => "3611" "paginaFinal" => "3633" "edicion" => "8th ed" "serieFecha" => "2001" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neurons in Niemann-Pick disease type C accumulates gangliosides as well as unesterified cholesterol and undergo dendritic and axonal alterations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M. Zervas" 1 => "K. Dobrenis" 2 => "S.U. Walkley" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neuropathol Exp Neurol" "fecha" => "2001" "volumen" => "60" "paginaInicial" => "49" "paginaFinal" => "64" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11202175" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The pathogenesis of Niemann-Pick type C diseases: a role for autophagy?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.D. Pacheco" 1 => "A.P. Lieberman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Mol Med" "fecha" => "2009" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "17" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The National Niemann-Pick C disesase database: report of clinical features and health problems" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.S. Garver" 1 => "G.A. Francis" 2 => "D. Jelinek" 3 => "G. Shepherd" 4 => "J. Flynn" 5 => "G. Castro" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajmg.a.31735" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet A" "fecha" => "2007" "volumen" => "143A" "paginaInicial" => "1204" "paginaFinal" => "1211" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17497724" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "The NP-C Guidelines Working Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.E. Wraith" 1 => "M.R. Baumgartner" 2 => "B. Bembi" 3 => "A. Covanis" 4 => "T. Levade" 5 => "E. Mengel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2009.06.008" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2009" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "152" "paginaFinal" => "165" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19647672" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Type C Niemann-Pick disease. Abnormal metabolism of low density lipoprotein in homozygous and heterozygous fibroblasts" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H.S. Kruth" 1 => "M.E. Comly" 2 => "J.D. Butler" 3 => "M.T. Vanier" 4 => "J.K. Fink" 5 => "D.A. Wenger" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1986" "volumen" => "261" "paginaInicial" => "16769" "paginaFinal" => "16774" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3782141" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identification of 25 new mutations in 40 unrelated Spanish Niemann-Pick type C patients: genotype-phenotype correlations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.M. Fernández-Valero" 1 => "A. Ballart" 2 => "C. Iturriaga" 3 => "M. Lluch" 4 => "J. Macías" 5 => "M.T. Vanier" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1399-0004.2005.00490.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Genet" "fecha" => "2005" "volumen" => "68" "paginaInicial" => "245" "paginaFinal" => "254" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16098014" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Niemann-Pick disease type C: diagnosis and outcome in children, with particular reference to liver disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "D.A. Kelly" 1 => "B. Portmann" 2 => "A.P. Mowat" 3 => "S. Sherlock" 4 => "B.D. Lake" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr" "fecha" => "1994" "volumen" => "124" "paginaInicial" => "655" "paginaFinal" => "656" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8151488" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Niemann-Pick Diseases type C in neonatal cholestasis at a North American Center" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "B. Yerushalmi" 1 => "R.J. Sokol" 2 => "M.R. Narkewicz" 3 => "D. Smith" 4 => "J.W. Ashmead" 5 => "D.A. Wenger" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr Gastroenterol Nutr" "fecha" => "2002" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "44" "paginaFinal" => "50" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12142809" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Liver disease in infancy: a 20 year perspective" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. Mieli-Vergani" 1 => "E.R. Howard" 2 => "A.P. Mowat" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Gut Supl" "fecha" => "1991" "paginaInicial" => "S123" "paginaFinal" => "S128" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The natural history of Niemann-Pick disease type C in the UK" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Imrie" 1 => "S. Dasgupta" 2 => "G.T.N. Besley" 3 => "C. Harris" 4 => "L. Heptinstall" 5 => "S. Knight" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "J Inherit Metab Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "833" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Isolated splenomegaly as the presenting feature of Niemann-Pick disease type C" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J. Imrie" 1 => "J.E. Wraith" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Dis Child" "fecha" => "2001" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "427" "paginaFinal" => "429" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11316691" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Niemann-Pick disease in Spain: Clinical spectrum and development of a disability scale" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "C. Iturriaga" 1 => "M. Pineda" 2 => "E.M. Fernández-Valero" 3 => "M.T. Varnier" 4 => "M.J. Coll" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jns.2006.05.054" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurol Sci" "fecha" => "2006" "volumen" => "249" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16814322" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Natural history of Niemann-Pick disease type C in a multicentre observational retrospective cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.E. Wraith" 1 => "N. Guffon" 2 => "M. Rohrbach" 3 => "W.L. Hwu" 4 => "G.C. Korenke" 5 => "B. Bembi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2009.06.009" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2009" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "250" "paginaFinal" => "254" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19616462" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M.C. Patterson" 1 => "D. Vecchio" 2 => "H. Prady" 3 => "L. Abel" 4 => "J.E. Wraith" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1474-4422(07)70194-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Neurol" "fecha" => "2007" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "765" "paginaFinal" => "772" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17689147" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment of Niemann-Pick disease type C in two children with miglustat: Initial responses and maintenance of effects over 1 year" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y.H. Chien" 1 => "N.C. Lee" 2 => "L.K. Tsai" 3 => "A.C. Huang" 4 => "S.F. Peng" 5 => "S.J. Chen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10545-007-0630-y" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Inherit Metab Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "826" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17603755" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Miglustat in patients with Niemann-Pick disease Type C (NP-C): A multicenter observational retrospective cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Pineda" 1 => "J.E. Wraith" 2 => "E. Mengel" 3 => "F. Sedel" 4 => "W.-L. Hwu" 5 => "M. Rohrbach" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2009.07.003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2009" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "243" "paginaFinal" => "249" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19656703" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "NP-C Guidelines Working Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.E. Wraith" 1 => "M.R. Baumgartner" 2 => "B. Bembi" 3 => "A. Covanis" 4 => "T. Levade" 5 => "E. Mengel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2009.06.008" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2009" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "152" "paginaFinal" => "165" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19647672" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The adult form of Niemann-Pick type C" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Sevin" 1 => "G. Lesca" 2 => "N. Baumann" 3 => "G. Millat" 4 => "O. Lyon-Caen" 5 => "M.T. Varnier" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/brain/awl260" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Brain" "fecha" => "2001" "volumen" => "130" "paginaInicial" => "120" "paginaFinal" => "133" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17003072" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "High field MR imaging, 1H-MR spectroscopy in clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis: correlation between metabolic alterations and diagnostic MR imaging criteria" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.P. Wattjes" 1 => "M. Harzheim" 2 => "G.G. Lutterbey" 3 => "M. Bogdanow" 4 => "H.H. Schild" 5 => "F. Träber" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00415-007-0666-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurol" "fecha" => "2008" "volumen" => "255" "paginaInicial" => "56" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18080854" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Proton magnetic resonance spectroscopic imaging in the clinical evaluation of patients with Niemann-Pick type C disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. Tedeschi" 1 => "S. Bonavita" 2 => "N.W. Barton" 3 => "A. Betolino" 4 => "J.A. Frank" 5 => "N.J. Patronas" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurol Neurosurg Psychiatry" "fecha" => "1998" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "72" "paginaFinal" => "79" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9667565" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Type C Niemann-Pick disease: spectrum of phenotypic variation in disruption of intracellular LDL-derived cholesterol processing" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.T. Vanier" 1 => "C. Rodriguez-Lafrasse" 2 => "R. Rousson" 3 => "N Gazzah" 4 => "M.C. Juge" 5 => "P.G. Pentchev" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochim Biophys Acta" "fecha" => "1991" "volumen" => "1096" "paginaInicial" => "328" "paginaFinal" => "337" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2065104" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: A case series" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Pineda" 1 => "M.S. Pérez-Poyato" 2 => "M. O’Callaghan" 3 => "M.A. Vilaseca" 4 => "M. Pocovi" 5 => "R. Domingo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2009.11.007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2010" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "358" "paginaFinal" => "366" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20056559" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nonsense-mediated mRNA decay process in nine alleles of Niemann-Pick type C patients from Spain" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "J. Macías-Vidal" 1 => "L. Gort" 2 => "M. Lluch" 3 => "M. Pineda" 4 => "M.J. Coll" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2009.01.007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2009" "volumen" => "97" "paginaInicial" => "60" "paginaFinal" => "64" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19223215" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Niemann-Pick C1 disease: correlations between NPC1 mutations, levels of NPC1 protein, and phenotypes emphasize the functional significance of the putative sterol-sensing domain and of the cysteine-rich luminal loop" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. Millat" 1 => "C. Marçais" 2 => "C. Tomasetto" 3 => "K. Chikh" 4 => "A.H. Fensom" 5 => "K. Harzer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/320606" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hum Genet" "fecha" => "2001" "volumen" => "68" "paginaInicial" => "1373" "paginaFinal" => "1385" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11333381" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mutations in NPC1 highlight a conserved NPC1-specific cysteine-rich domain" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "W.L. Greer" 1 => "M.J. Dobson" 2 => "G.S. Girouard" 3 => "D.M. Byers" 4 => "D.C. Riddell" 5 => "P.E. Neuman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hum Genet" "fecha" => "1999" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "1252" "paginaFinal" => "1260" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10521290" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.T. Dunnen" 1 => "S.E. Antonarakis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<7::AID-HUMU4>3.0.CO;2-N" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Mutat" "fecha" => "2000" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "7" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10612815" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16954033/0000007300000005/v1_201304301919/S1695403310003413/v1_201304301919/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14282" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/0000007300000005/v1_201304301919/S1695403310003413/v1_201304301919/es/main.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403310003413?idApp=UINPBA00005H" ]
año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 30 | 23 | 53 |
2024 Octubre | 243 | 63 | 306 |
2024 Septiembre | 247 | 73 | 320 |
2024 Agosto | 202 | 78 | 280 |
2024 Julio | 271 | 62 | 333 |
2024 Junio | 275 | 79 | 354 |
2024 Mayo | 370 | 103 | 473 |
2024 Abril | 327 | 70 | 397 |
2024 Marzo | 310 | 73 | 383 |
2024 Febrero | 280 | 65 | 345 |
2024 Enero | 317 | 67 | 384 |
2023 Diciembre | 292 | 67 | 359 |
2023 Noviembre | 254 | 66 | 320 |
2023 Octubre | 313 | 81 | 394 |
2023 Septiembre | 451 | 71 | 522 |
2023 Agosto | 274 | 58 | 332 |
2023 Julio | 161 | 77 | 238 |
2023 Junio | 208 | 66 | 274 |
2023 Mayo | 154 | 55 | 209 |
2023 Abril | 121 | 57 | 178 |
2023 Marzo | 156 | 49 | 205 |
2023 Febrero | 164 | 83 | 247 |
2023 Enero | 271 | 76 | 347 |
2022 Diciembre | 248 | 56 | 304 |
2022 Noviembre | 304 | 74 | 378 |
2022 Octubre | 252 | 82 | 334 |
2022 Septiembre | 331 | 81 | 412 |
2022 Agosto | 196 | 90 | 286 |
2022 Julio | 257 | 46 | 303 |
2022 Junio | 213 | 66 | 279 |
2022 Mayo | 341 | 86 | 427 |
2022 Abril | 339 | 106 | 445 |
2022 Marzo | 360 | 87 | 447 |
2022 Febrero | 516 | 78 | 594 |
2022 Enero | 719 | 133 | 852 |
2021 Diciembre | 241 | 123 | 364 |
2021 Noviembre | 438 | 133 | 571 |
2021 Octubre | 385 | 147 | 532 |
2021 Septiembre | 260 | 142 | 402 |
2021 Agosto | 232 | 138 | 370 |
2021 Julio | 365 | 110 | 475 |
2021 Junio | 310 | 114 | 424 |
2021 Mayo | 491 | 112 | 603 |
2021 Abril | 1125 | 227 | 1352 |
2021 Marzo | 917 | 114 | 1031 |
2021 Febrero | 1036 | 88 | 1124 |
2021 Enero | 1535 | 86 | 1621 |
2020 Diciembre | 495 | 75 | 570 |
2020 Noviembre | 480 | 93 | 573 |
2020 Octubre | 613 | 71 | 684 |
2020 Septiembre | 691 | 55 | 746 |
2020 Agosto | 484 | 74 | 558 |
2020 Julio | 831 | 70 | 901 |
2020 Junio | 1029 | 62 | 1091 |
2020 Mayo | 1288 | 111 | 1399 |
2020 Abril | 1311 | 70 | 1381 |
2020 Marzo | 869 | 34 | 903 |
2020 Febrero | 986 | 27 | 1013 |
2020 Enero | 1377 | 23 | 1400 |
2019 Diciembre | 671 | 62 | 733 |
2019 Noviembre | 520 | 55 | 575 |
2019 Octubre | 793 | 51 | 844 |
2019 Septiembre | 866 | 53 | 919 |
2019 Agosto | 1006 | 35 | 1041 |
2019 Julio | 733 | 59 | 792 |
2019 Junio | 649 | 91 | 740 |
2019 Mayo | 764 | 113 | 877 |
2019 Abril | 751 | 105 | 856 |
2019 Marzo | 747 | 60 | 807 |
2019 Febrero | 484 | 45 | 529 |
2019 Enero | 403 | 53 | 456 |
2018 Diciembre | 488 | 60 | 548 |
2018 Noviembre | 772 | 97 | 869 |
2018 Octubre | 534 | 48 | 582 |
2018 Septiembre | 289 | 18 | 307 |
2018 Agosto | 2 | 0 | 2 |
2018 Julio | 3 | 0 | 3 |
2018 Junio | 6 | 0 | 6 |
2018 Mayo | 87 | 0 | 87 |
2018 Abril | 309 | 0 | 309 |
2018 Marzo | 252 | 0 | 252 |
2018 Febrero | 217 | 0 | 217 |
2018 Enero | 123 | 0 | 123 |
2017 Diciembre | 71 | 0 | 71 |
2017 Noviembre | 117 | 0 | 117 |
2017 Octubre | 117 | 0 | 117 |
2017 Septiembre | 91 | 0 | 91 |
2017 Agosto | 80 | 0 | 80 |
2017 Julio | 93 | 2 | 95 |
2017 Junio | 84 | 14 | 98 |
2017 Mayo | 99 | 21 | 120 |
2017 Abril | 74 | 11 | 85 |
2017 Marzo | 102 | 12 | 114 |
2017 Febrero | 299 | 13 | 312 |
2017 Enero | 89 | 9 | 98 |
2016 Diciembre | 91 | 20 | 111 |
2016 Noviembre | 156 | 19 | 175 |
2016 Octubre | 227 | 18 | 245 |
2016 Septiembre | 263 | 26 | 289 |
2016 Agosto | 154 | 20 | 174 |
2016 Julio | 45 | 17 | 62 |
2016 Junio | 2 | 0 | 2 |
2016 Mayo | 2 | 0 | 2 |
2016 Abril | 2 | 0 | 2 |
2016 Marzo | 3 | 0 | 3 |
2016 Febrero | 7 | 0 | 7 |
2016 Enero | 6 | 0 | 6 |
2015 Diciembre | 4 | 0 | 4 |
2015 Noviembre | 7 | 0 | 7 |
2015 Octubre | 6 | 29 | 35 |
2015 Septiembre | 9 | 29 | 38 |
2015 Agosto | 7 | 23 | 30 |
2015 Julio | 16 | 13 | 29 |
2015 Junio | 14 | 0 | 14 |
2015 Mayo | 20 | 16 | 36 |
2015 Abril | 25 | 0 | 25 |
2015 Marzo | 19 | 11 | 30 |
2015 Febrero | 17 | 22 | 39 |
2015 Enero | 33 | 6 | 39 |
2014 Diciembre | 28 | 1 | 29 |
2014 Noviembre | 28 | 1 | 29 |
2014 Octubre | 34 | 0 | 34 |
2014 Septiembre | 34 | 4 | 38 |
2014 Agosto | 32 | 1 | 33 |
2014 Julio | 50 | 2 | 52 |
2014 Junio | 83 | 0 | 83 |
2014 Mayo | 81 | 8 | 89 |
2014 Abril | 88 | 6 | 94 |
2014 Marzo | 105 | 11 | 116 |
2014 Febrero | 148 | 17 | 165 |
2014 Enero | 113 | 12 | 125 |
2013 Diciembre | 99 | 9 | 108 |
2013 Noviembre | 136 | 18 | 154 |
2013 Octubre | 96 | 23 | 119 |
2013 Septiembre | 70 | 21 | 91 |
2013 Agosto | 93 | 27 | 120 |
2013 Julio | 75 | 10 | 85 |
2013 Junio | 3 | 2 | 5 |
2013 Mayo | 2 | 3 | 5 |
2013 Abril | 4 | 1 | 5 |
2013 Marzo | 8 | 2 | 10 |
2013 Febrero | 27 | 4 | 31 |
2013 Enero | 53 | 1 | 54 |
2012 Diciembre | 16 | 2 | 18 |
2012 Noviembre | 2 | 3 | 5 |
2010 Noviembre | 3046 | 0 | 3046 |