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Síndrome de Rendu-Osler-Weber: causa infrecuente de hipoxemia en la infancia
Rendu-Osler-Weber syndrome: an rare cause of hypoxemia in children
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Se caracteriza por la gran variabilidad clínica entre distintas familias, e incluso entre pacientes de la misma familia, siendo mayor y más intensa la aparición de síntomas conforme avanza la edad. La clínica viene caracterizada por la presencia de epistaxis espontáneas y recurrentes, la aparición de múltiples telangiectasias mucocutáneas de forma característica en labios, cavidad oral, nariz, punta y alrededor de los dedos, así como por el desarrollo de malformaciones arteriovenosas viscerales, fundamentalmente pulmonares, gastrointestinales, hepáticas y del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante HHT1 se origina por la mutación en el gen endoglina (ENG), mientras que la HHT2 por la alteración del gen ALK1, ambas dando lugar a alteraciones en el endotelio vascular de forma multisistémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso clínico corresponde a un varón de 11 años de edad en cuyos antecedentes familiares destaca su abuela materna con HHT fallecida por hemorragia pulmonar de joven. Su madre presenta epistaxis recurrentes y telangiectasias labiales aisladas. Antecedentes personales de asma episódica intermitente con episodios de broncoespasmos leves en relación a infecciones respiratorias que se controlaban con salbutamol, raramente precisando corticoides orales, y con mejoría significativa en los últimos años. Había consultado por astenia dos meses antes, realizándose analítica que fue normal (Hb 15,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl y Hto 44,8%). Un mes antes del diagnóstico, acude a urgencias a otro hospital por tos en accesos de 10 días de evolución, así como astenia y baja tolerancia al ejercicio. Se realiza Rx tórax, informándose con signos de atrapamiento aéreo. Presenta una saturación de oxígeno por pulsioximetría del 86% que mejora discretamente a 92% con salbutamol inhalado y oxigenoterapia. A pesar de presentar una auscultación normal sin signos de distress respiratorio, se diagnostica de «crisis asmática leve» e infección respiratoria y se remite a domicilio con salbutamol y budesonida inhaladas más metilprednisolona y claritromicina vía oral.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acude a control a su centro de salud varios días después. La auscultación pulmonar es normal sin signos de atrapamiento aéreo ni distress respiratorio, objetivándose una saturación del 88%. Se realiza ECG presentando ritmo sinusal con signos sugerentes de crecimiento ventricular izquierdo. TA normal y glucemia normal Se remite a urgencias para estudio por hipoxemia de probable etiología cardiaca.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En urgencias se constata ventilación pulmonar normal, ausencia de cianosis, deformidades ungueales leves, Rx tórax normal y ausencia de mejoría con la administración de oxígeno. La analítica muestra discreta policitemia (Hb 16,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl y Hto 48,9%), bioquímica normal, ionograma normal, pH 7,37 con pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> 46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y pO<span class="elsevierStyleInf">2</span> 29,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg (capilar). Se consulta al cardiólogo quien realiza un ecocardiograma que muestra función ventricular normal, sin objetivarse alteraciones estructurales, ni drenajes venosos sistémicos a aurícula izquierda. Se plantea la posibilidad de fístulas arteriovenosas pulmonares una vez excluidas otras posibilidades de cortocircuito derecha-izquierda. Se reinterroga a la madre sobre antecedentes familiares de fístulas AV pulmonares o de enfermedad de Rendú Osler. Se reexamina la radiografía de tórax en busca de lesiones sugerentes de fístulas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>) y se realiza ecocardiograma con inyección de suero salino según protocolo de estudio de fístulas arteriovenosas pulmonares. Tras inyección periférica de suero salino agitado se observa relleno de cavidades derechas y reaparición tardía (tras 4 latidos) en cavidades izquierdas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ingresa durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h para completar estudio de enfermedad de Rendú-Osler con los siguientes resultados: angioTC torácico con múltiples fistulas AV pulmonares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>), TC abdominal con imágenes sugerentes de pequeñas telangiectasis hepáticas, estudio de sangre oculta en heces negativo, angioresonancia cerebral con imagen sugerente de pequeña malformación AV. El estudio genético ha demostrado una mutación V416fs con una delección de 13 nucleótidos en posición c1248_1260 en el exón 9a de la endoglina. Es dado de alta con oxígeno a domicilio intermitente para mantener saturaciones mínimas del 90% y tratamiento con amlodipino.</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza cateterismo derecho e izquierdo, programado, lográndose embolización percutánea de dos fístulas AV pulmonares grandes con dispositivos de Amplatzer ductal en lóbulos medio e inferior derechos. La evolución es favorable tras el cateterismo, con ascenso de la saturación de oxígeno a 90–92% y mejor tolerancia al ejercicio físico. Se repite ecocardiograma de control que muestra persistencia del relleno de cavidades izquierdas, subjetivamente en menor cantidad que en el estudio inicial. En la actualidad se encuentra pendiente de valorarse nuevas embolizaciones.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HHT, descrita por primera vez por Sutton en 1864 y más ampliamente por Rendu en 1896, siendo Osler en 1901 y Weber en 1907 quienes publican las primeras series de casos, es una enfermedad autosómica dominante considerada hasta ahora como «enfermedad rara». Sin embargo, datos publicados más recientemente indican que en realidad no sea «tan rara», con prevalencias en Cantabria de hasta 8,2 por cada 10.000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En el momento actual existen grupos de trabajo distribuidos por todo el mundo que establecen protocolos de diagnóstico y tratamiento para estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En nuestro país, el Hospital de Sierrallana de Torrelavega con el grupo de trabajo dirigido por el Dr. Roberto Zarrabeitia, está reconocido como centro de referencia en nuestro país por la HHT Foundation International (Monkton. MD. EE.UU.) desde el año 2003, habiéndose celebrado en el 2009 el 8.° Congreso Mundial de HHT en Santander<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconocida la heterogeneidad génica en la etiopatogenia de la HHT, hoy día se reconocen dos genes principales cuya mutación da lugar a la enfermedad: el gen de la endoglina (ENG) situado en el 9q3,3–q3,4 (variante HHT1) y el gen ALK situado en 12q13 (variante HHT2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>. Ambos genes intervienen en la angiogenesis codificando proteínas que atraviesan la membrana de las células endoteliales formando parte del sistema señalizador TGF-beta, citoquina transmisora de señales entre el exterior y el interior del endotelio. La endoglina cumple además una función estructural en la propia célula endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Por diversos mecanismos, actualmente todavía en estudio, la mutación de estos genes determina las telangiectasias (dilataciones de vénulas postcapilares) y malformaciones arteriovenosas que caracterizan a la HHT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Además, trabajos recientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> sugieren que en un 1–3% de los casos se detecta una mutación en el gen SMAD4. Esta última mutación se asocia a poliposis intestinal juvenil, por lo que estos pacientes tienen riesgo de neoplasia gastrointestinal y deben ser estrechamente controlados en este sentido.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios diagnósticos, definidos por un comité de expertos en 1999 en la isla de Curaçao (conocidos como criterios de Curaçao)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> son cuatro: <ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Epistaxis espontáneas y recurrentes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Telangiectasias mucocutáneas características.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Malformaciones arteriovenosas viscerales.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia familiar entre parientes de primer grado.</p></li></ul></p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico es definitivo si se cumplen tres o más criterios, probable si se cumplen dos y poco probable si se cumplen menos de dos.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las epistaxis suelen ser espontáneas y recurrentes y es el síntoma más frecuente y por el que suele debutar la enfermedad: el 46% a los 10 años, el 70% a los 20 años y el 100% a los 40 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Según avanza la edad suelen aumentar en frecuencia e intensidad. Existe tal variabilidad que se dan desde esporádicas y de escasa cuantía hasta importantes que requieren múltiples transfusiones. En ocasiones, son tan frecuentes, que pueden afectar significativamente la vida de los pacientes.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las telangiectasias mucocutáneas suelen debutar entre 5 y 20 años tras las epistaxis, aumentando con la edad, y suelen localizarse en palmas de las manos, lecho de las uñas, labios, lengua y cara. Raramente presentan sangrado de escasa cuantía. En pediatría, las telangiectasias se pueden incluir como criterio diagnóstico si se observan a nivel de capilaroscopia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las malformaciones AV viscerales, las más frecuentes son las pulmonares (MAVP) que presentan hasta un 50% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El 70% de las fístulas pulmonares se presentan en pacientes con HHT. Pueden aparecer a cualquier edad, aumentando en número y tamaño con el tiempo. Clínicamente dan lugar a hipoxemia por cortocircuito derecha-izquierda a nivel pulmonar con grados variables de disnea, cianosis y policitemia. Pueden originar embolismos a la circulación cerebral con abscesos y accidentes isquémicos cerebrales y hemorragias por rotura de las fístulas, siendo estas raras, pero de mayor riesgo durante el embarazo. El diagnóstico se realiza mediante ecografía transtorácica con contraste, utilizando suero salino agitado para producir múltiples burbujas de aire que se inyecta en una vena periférica, siendo positiva la prueba si aparecen al cabo de 3 a 5 latidos en cavidades izquierdas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. La arteriografía pulmonar confirma su tamaño y localización. Hoy día también se dispone de angioTC de alta resolución que se utiliza no solo con fines diagnósticos, sino también para guiar la embolización terapeútica, así como los controles postembolización.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el 80% de los pacientes con HHT tienen telangiectasias gastrointestinales de muy diverso tamaño y cuantía, demostradas por endoscopia en estudios recientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, especialmente gástricas y duodenales, solo presentan sangrado sintomático un 25–30% de los pacientes, normalmente hacia la 5.<span class="elsevierStyleSup">a</span>–6.<span class="elsevierStyleSup">a</span> década de la vida. Son más frecuentes en mujeres y dan lugar a anemia ferropénica por sangrado crónico más que a episodios de hemorragia digestiva aguda.</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las malformaciones vasculares hepáticas, antes consideradas menos frecuentes por su escasa y poco frecuente sintomatología, han pasado a ser diagnosticadas hasta en un 70% de los casos debido a las técnicas de TC helicoidal con contraste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Raramente producen insuficiencia cardiaca por shunt, síntomas de hipertensión portal o de afectación biliar.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, las malformaciones vasculares del SNC se dan en aproximadamente el 23% de los casos y pueden estar presentes desde el nacimiento. Están descritas desde malformaciones arteriovenosas hasta telangiectasias y aneurismas, pudiendo coexistir en el mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Pueden dar lugar a cefaleas, epilepsia y accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos. Ciertos autores describen un riesgo de hemorragia cerebral de hasta 20 veces mayor en menores de 45 años que en la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento, consiste fundamentalmente en controlar el sangrado oral y nasal, así como prevenir las complicaciones hemorrágicas y limitar la posibilidad de accidentes cerebrovasculares secundarios a embolismos sistémicos de las fístulas AV viscerales. Aquí, se incluye la profilaxis antibiótica ante cualquier tipo de procedimiento con riesgo bacteriémico. En el control de las epistaxis, además de la limpieza con solución salina y el uso diario de lubricantes nasales, se utilizan métodos como la dermoplastia septal, ablación local con láser y tratamientos locales y sistémicos hormonales (de ellos, el raloxifeno ofrece resultados esperanzadores) y con antifibrinolíticos como el ácido tranexámico con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Otras drogas en estudio con resultados positivos son los agentes antiangiogénicos (bevacizumab), el interferón, los inmunosupresores (sirolimus y tacrolimus) y la n-acetilcisteína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MAVP mayores de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm deben embolizarse con diversos tipos de dispositivos, las pequeñas pueden embolizarse con espirales y las grandes con dispositivos tipo Amplatzer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, consiguiendose al menos temporalmente buenos resultados, ya que algunas pueden recanalizarse y pueden aparecer otras nuevas.</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras malformaciones AV viscerales pueden ser susceptibles de tratamiento quirúrgico o de embolización según la sintomatología. Como medidas generales puede ser necesaria la ferroterapia oral y/o las transfusiones según el grado de anemia.</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como comentarios finales, queremos destacar que, aunque la hipoxemia de causa respiratoria es con mucho la más frecuente en la infancia, en ausencia de clínica respiratoria la hipoxemia franca nos debe hacer valorar otros diagnósticos más «raros» como el que nos ocupa. La desaturación leve y progresiva con frecuencia no causa cianosis y solo se hace aparente a medida que se hace más intensa o que se asocie a policitemia. En estos casos es necesario realizar una correcta anamnesis buscando antecedentes familiares, ya que este tipo de diagnósticos pueden pasar desapercibidos y debutar con complicaciones hemorrágicas o embólicas en la edad adulta. La ausencia de telangiectasias faciales y/o de epistaxis repetidas no excluye la posible existencia de fístulas pulmonares, como el caso que nos ocupa, aunque estos hallazgos nos deben poner sobre aviso de esta enfermedad. Se deben hacer estudios genéticos en unidades de referencia que permitan hacer un correcto diagnóstico y un screening a los familiares de primer grado de los casos positivos.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105860" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93250" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105861" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93249" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-01-31" "fechaAceptado" => "2010-06-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec93250" "palabras" => array:4 [ 0 => "Telangiectasias" 1 => "Fistulas" 2 => "Hipoxemia" 3 => "Epistaxis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec93249" "palabras" => array:4 [ 0 => "Telangiectasias" 1 => "Fistulas" 2 => "Hypoxaemia" 3 => "Epistaxis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) o síndrome de Rendu-Osler-Weber es una entidad de las consideradas como «enfermedades raras» (afecta a uno de cada 3.000–8.000 individuos) cuya herencia autosómica dominante va determinada por la alteración en la codificación de los genes endoglina (ENG) y activin like Kinase 1, (ALK1) que causan el tipo 1 y 2 respectivamente de la HHT y conducen a displasia en el endotelio de la pared vascular debido a haploinsuficiencia para endoglina. Esto da lugar a una serie de manifestaciones clínicas que consisten básicamente en epistaxis repetidas, telangiectasias mucocutáneas y malformaciones arteriovenosas (MAV) viscerales. A continuación se presenta el caso clínico de un niño de 11 años que desarrolló hipoxemia franca debido a múltiples fístulas arteriovenosas pulmonares.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="sp0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hereditary haemorrhagic telangiectasia or Rendu-Osler-Weber syndrome is a rare genetic autosomic dominant disorder with an estimated prevalence of one in 3000–5000 individuals. This multisystemic vascular dysplasia is determined by the mutation of two main genes which are endoglin (ENG) or HHT1 and ALK1 or HHT2. These mutations induce the vascular disorders which cause recurrent epistaxis and eventually multiple telangiectasias and arteriovenous visceral malformations (AVM).</p><p id="sp0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report the case of an 11-year-old boy who developed severe hypoxaemia due to multiple pulmonary arteriovenous malformations.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 995 "Ancho" => 980 "Tamanyo" => 86022 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Flechas mostrando imágenes nodulares redondeadas en ambos campos pulmonares.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1097 "Ancho" => 2333 "Tamanyo" => 204649 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ecocardiograma 2D en proyección subcostal tras administración de suero salino agitado por vía <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>. A) Aparición de contraste en cavidades derechas. B) Reaparición de contraste en cavidades izquierdas al cabo de 4–5 ciclos.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "f0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1160 "Ancho" => 2333 "Tamanyo" => 341692 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AngioTC torácico. A) Reconstrucción de máxima intensidad de proyección (MIP) coronal. 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Published online first: 23 June 2009. <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://dx.doi.org/10.1136/jmg.2009.069013">doi:10.1136/jmg.2009.069013</a>." ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.asociacionhht.org/noticias/8-asamblea-internacional-hht2009-22">http://www.asociacionhht.org/noticias/8-asamblea-internacional-hht2009-22</a>." ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A Disease Locus for hereditary Hemorrhagic Telangiectasia maps to chromosome 9q33-34" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.T. McDonald" 1 => "K.A. Papenberg" 2 => "S. Ghosh" 3 => "A.A. Glatfelter" 4 => "B.B. Biesecker" 5 => "E.A. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 42 | 8 | 50 |
| 2024 Octubre | 500 | 68 | 568 |
| 2024 Septiembre | 535 | 81 | 616 |
| 2024 Agosto | 474 | 78 | 552 |
| 2024 Julio | 550 | 73 | 623 |
| 2024 Junio | 588 | 109 | 697 |
| 2024 Mayo | 670 | 97 | 767 |
| 2024 Abril | 670 | 56 | 726 |
| 2024 Marzo | 591 | 68 | 659 |
| 2024 Febrero | 631 | 81 | 712 |
| 2024 Enero | 775 | 81 | 856 |
| 2023 Diciembre | 545 | 81 | 626 |
| 2023 Noviembre | 669 | 108 | 777 |
| 2023 Octubre | 611 | 85 | 696 |
| 2023 Septiembre | 653 | 61 | 714 |
| 2023 Agosto | 369 | 53 | 422 |
| 2023 Julio | 478 | 76 | 554 |
| 2023 Junio | 464 | 66 | 530 |
| 2023 Mayo | 345 | 57 | 402 |
| 2023 Abril | 359 | 61 | 420 |
| 2023 Marzo | 394 | 100 | 494 |
| 2023 Febrero | 416 | 87 | 503 |
| 2023 Enero | 363 | 92 | 455 |
| 2022 Diciembre | 311 | 66 | 377 |
| 2022 Noviembre | 564 | 94 | 658 |
| 2022 Octubre | 643 | 106 | 749 |
| 2022 Septiembre | 476 | 78 | 554 |
| 2022 Agosto | 444 | 78 | 522 |
| 2022 Julio | 409 | 78 | 487 |
| 2022 Junio | 396 | 118 | 514 |
| 2022 Mayo | 497 | 104 | 601 |
| 2022 Abril | 491 | 62 | 553 |
| 2022 Marzo | 458 | 78 | 536 |
| 2022 Febrero | 466 | 93 | 559 |
| 2022 Enero | 497 | 103 | 600 |
| 2021 Diciembre | 523 | 95 | 618 |
| 2021 Noviembre | 549 | 78 | 627 |
| 2021 Octubre | 592 | 116 | 708 |
| 2021 Septiembre | 483 | 90 | 573 |
| 2021 Agosto | 326 | 64 | 390 |
| 2021 Julio | 444 | 70 | 514 |
| 2021 Junio | 705 | 80 | 785 |
| 2021 Mayo | 762 | 91 | 853 |
| 2021 Abril | 1555 | 126 | 1681 |
| 2021 Marzo | 998 | 101 | 1099 |
| 2021 Febrero | 584 | 59 | 643 |
| 2021 Enero | 621 | 55 | 676 |
| 2020 Diciembre | 505 | 50 | 555 |
| 2020 Noviembre | 530 | 61 | 591 |
| 2020 Octubre | 380 | 36 | 416 |
| 2020 Septiembre | 483 | 55 | 538 |
| 2020 Agosto | 456 | 43 | 499 |
| 2020 Julio | 516 | 66 | 582 |
| 2020 Junio | 566 | 58 | 624 |
| 2020 Mayo | 670 | 54 | 724 |
| 2020 Abril | 534 | 36 | 570 |
| 2020 Marzo | 440 | 40 | 480 |
| 2020 Febrero | 419 | 34 | 453 |
| 2020 Enero | 403 | 37 | 440 |
| 2019 Diciembre | 344 | 48 | 392 |
| 2019 Noviembre | 391 | 28 | 419 |
| 2019 Octubre | 406 | 36 | 442 |
| 2019 Septiembre | 441 | 48 | 489 |
| 2019 Agosto | 313 | 31 | 344 |
| 2019 Julio | 272 | 51 | 323 |
| 2019 Junio | 358 | 76 | 434 |
| 2019 Mayo | 485 | 111 | 596 |
| 2019 Abril | 437 | 64 | 501 |
| 2019 Marzo | 896 | 41 | 937 |
| 2019 Febrero | 561 | 30 | 591 |
| 2019 Enero | 335 | 40 | 375 |
| 2018 Diciembre | 198 | 37 | 235 |
| 2018 Noviembre | 305 | 58 | 363 |
| 2018 Octubre | 291 | 25 | 316 |
| 2018 Septiembre | 143 | 18 | 161 |
| 2018 Agosto | 15 | 0 | 15 |
| 2018 Julio | 12 | 0 | 12 |
| 2018 Junio | 7 | 0 | 7 |
| 2018 Mayo | 33 | 0 | 33 |
| 2018 Abril | 147 | 0 | 147 |
| 2018 Marzo | 154 | 0 | 154 |
| 2018 Febrero | 126 | 0 | 126 |
| 2018 Enero | 147 | 1 | 148 |
| 2017 Diciembre | 110 | 0 | 110 |
| 2017 Noviembre | 145 | 0 | 145 |
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| 2017 Septiembre | 125 | 0 | 125 |
| 2017 Agosto | 131 | 2 | 133 |
| 2017 Julio | 161 | 0 | 161 |
| 2017 Junio | 162 | 18 | 180 |
| 2017 Mayo | 176 | 23 | 199 |
| 2017 Abril | 197 | 23 | 220 |
| 2017 Marzo | 250 | 31 | 281 |
| 2017 Febrero | 377 | 19 | 396 |
| 2017 Enero | 149 | 9 | 158 |
| 2016 Diciembre | 168 | 13 | 181 |
| 2016 Noviembre | 205 | 6 | 211 |
| 2016 Octubre | 233 | 9 | 242 |
| 2016 Septiembre | 288 | 24 | 312 |
| 2016 Agosto | 249 | 22 | 271 |
| 2016 Julio | 108 | 18 | 126 |
| 2016 Abril | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Enero | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Diciembre | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
| 2015 Octubre | 5 | 12 | 17 |
| 2015 Septiembre | 14 | 9 | 23 |
| 2015 Agosto | 12 | 19 | 31 |
| 2015 Julio | 15 | 8 | 23 |
| 2015 Junio | 15 | 5 | 20 |
| 2015 Mayo | 29 | 13 | 42 |
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| 2015 Marzo | 11 | 6 | 17 |
| 2015 Febrero | 20 | 6 | 26 |
| 2015 Enero | 13 | 0 | 13 |
| 2014 Diciembre | 34 | 2 | 36 |
| 2014 Noviembre | 20 | 1 | 21 |
| 2014 Octubre | 26 | 1 | 27 |
| 2014 Septiembre | 25 | 4 | 29 |
| 2014 Agosto | 38 | 2 | 40 |
| 2014 Julio | 39 | 2 | 41 |
| 2014 Junio | 67 | 5 | 72 |
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| 2013 Noviembre | 423 | 17 | 440 |
| 2013 Octubre | 451 | 9 | 460 |
| 2013 Septiembre | 139 | 11 | 150 |
| 2013 Agosto | 203 | 16 | 219 |
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| 2013 Febrero | 32 | 3 | 35 |
| 2013 Enero | 69 | 1 | 70 |
| 2012 Diciembre | 10 | 1 | 11 |
| 2012 Noviembre | 1 | 3 | 4 |
| 2010 Noviembre | 4252 | 0 | 4252 |
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