se ha leído el artículo
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El gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY,</span> localizado en el cromosoma Y, actúa directamente sobre la gónada bipotencial activando la diferenciación testicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Estudios posteriores han demostrado la importancia de otros genes involucrados en la diferenciación sexual, como el gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> en el cromosoma 11p13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, el gen <span class="elsevierStyleItalic">SF-1</span> en el 9q33<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, el gen <span class="elsevierStyleItalic">SOX-9</span> en el 17q24.3-q25.1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, el gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX-1</span> en el cromosoma Xq22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y otros muchos también publicados. No en todos los casos presentan fenotipo completamente femenino, sino que muchas veces se trata de ambigüedad genital más o menos marcada. Aún así, son muchos los casos de trastornos de la diferenciación sexual por disgenesia gonadal, con cariotipo 46XY, que permanecen sin explicación genética conocida, lo que sugiere la existencia de más genes que están aún por descubrir.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos un caso de trastorno de la diferenciación sexual, disgenesia gonadal, y retraso mental leve en un paciente con deleción 46,XY,del(9p)(p23-pter).ish tel(9p-). Existen trabajos previos que muestran pacientes con fenotipo femenino o ambigüedad genital, con cariotipo 46 XY y alteraciones en el brazo corto del cromosoma 9<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Los trastornos en el comportamiento, retraso mental y otras alteraciones también han sido descritos en pacientes afectos por alteraciones de esta región<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recién nacido que presenta hipospadias interescrotal con palpación de ambas gónadas en labios escrotales, pene hipoplásico, de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, con meato estrecho (estadio III de Prader) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). El embarazo fue controlado, sin ingesta de medicación. Cariotipo en líquido amniótico: 46 XY. Parto a término, eutócico. PRN: 3.390<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g (p=50), LRN: 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (p=80), P. Cef.: 36’8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (p=85). Cribado metabólico normal. En la historia no se obtienen antecedentes familiares de interés, salvo un tío paterno con extrofia vesical.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se solicita un nuevo cariotipo 46 XY, 17 hidroxiprogesterona 2,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml, androstendiona 4,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml y renina 5,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml. Se practica ecografía abdominal en la que no se visualiza imagen de útero ni de vagina y sí se observan imágenes de testes en escroto. La existencia de tejido testicular se confirma con la respuesta al test corto de gonadotropinas (2.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI HCG intramuscular en dosis única): testosterona a las 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de 2,317<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml. Con todos estos datos se prosigue el estudio con el gen de receptores de andrógenos y la 5 alfa reductasa, que resultan normales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de aumentar el tamaño del pene y lograr mayor virilización, se inicia a los 4 meses tratamiento con cipionato de testosterona observándose el aumento del pene hasta 3,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su evolución se observa retraso psicomotor a partir del año, con marcada hipotonía generalizada. Se realiza resonancia magnética en la que se objetiva leve hipoplasia de vermis inferior, con amplia comunicación del cuarto ventrículo con la cisterna magna (probable variante de Dandy Walker), supratentorialmente hay signos de de atrofia de predominio frontotemporal bilateral, a expensas de sustancia blanca, con leve disminución del tamaño del cuerpo calloso.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los dos años, se interviene de hipospadias severo y criptorquidia bilateral. Se obtiene biopsia de ambos testículos que revela la existencia de tejido testicular. A nivel de la albugínea, presenta pérdida de la colagenización con presencia de túbulos seminíferos en su espesor. El diámetro tubular está ligeramente disminuido, el número de células de Sertoli y de células germinales es bajo. No se observan células tumorales. Esta biopsia es compatible con disgenesia gonadal.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la situación intersexual al nacimiento, el retraso psicomotor y la presencia de dismorfias faciales que se van haciendo cada vez más marcadas, como hipertelorismo, hipoplasia malar, epicantus, labio superior fino, etc. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>), y se solicita cariotipo de alta resolución. El estudio mostró 46 cromosomas con fórmula sexual XY. Con las técnicas de bandas G de alta resolución (550<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>–<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>850 bandas), se observó que uno de los cromosomas del par 9 era anómalo. Con la aplicación de la técnica de citogenética molecular (Cromoprobe Multiprobe-T System, Cytocell) se observó una deleción del telómero de brazo corto del cromosoma 9. Finalmente, con las técnicas de bandas G se determinó la deleción terminal de las bandas (p23-pter) de un cromosoma del par 9. El cariotipo es por tanto: 46,XY,del(9p)(p23-pter).ish tel(9p-) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>). Dado que el estudio de cariotipo de alta resolución de los padres es normal, la alteración de nuestro paciente es «de novo».</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 4 años de edad, presenta fistulización del hipospadias que requiere nueva intervención. En el estudio previo se hace cistografía que revela la existencia de vejiga y uretra de características masculinas, con una cavidad compatible con vagina que desemboca en uretra (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>). En la extirpación de dicha cavidad se obtiene biopsia compatible con restos mullerianos.</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la última revisión, con 7 años, la madre refiere que tiene cada vez más problemas para centrarse en las tareas, con dificultad en el aprendizaje y necesidad de recibir apoyo escolar.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con cariotipo 46XY y trastornos de la diferenciación sexual tienen una incidencia desconocida. La presencia de genitales externos ambiguos y restos de conductos de Müller nos indica el fallo en el desarrollo testicular con alteración en la producción de andrógenos y de factor inhibidor mulleriano (MIF). Son muchos los genes que se han implicado en la diferenciación testicular, lográndose su identificación en el 70% de las ocasiones. Algunos de ellos también influyen sobre el desarrollo de otros tejidos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de monosomía del 9p, síndrome de Alfi, está caracterizado por retraso mental y anomalías somáticas (trigonocefalia, hipertelorismo, hipoplasia malar, epicantus, fisuras palpebrales pequeñas, carinas antevertidas, microstomía y micrognatia) y tiene una incidencia aproximada de 1/50.000 recién nacidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los trastornos en la diferenciación sexual por alteraciones del cromosoma 9 están descritos por Huret et al desde 1988, no es hasta 1999 cuando se describen las deleciones en el brazo corto del cromosoma 9 y se sugiere la presencia de los genes <span class="elsevierStyleItalic">DMRT1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DMRT2.</span> Estos genes fueron propuestos como responsables de dicha anomalía, debido a su gran similitud con las secuencias <span class="elsevierStyleItalic">Doublesex y mab-3</span>, reguladores de la diferenciación sexual en la <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span> y en <span class="elsevierStyleItalic">Caenorhabditis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias teorías acerca del mecanismo por el que la monosomía del 9p24 causa disgenesia gonadal. La explicación más aceptada es que la haploinsuficiencia del 9p24 detiene la diferenciación testicular. Esta es la misma teoría que Wagner et al propusieron para la disgenesia gonadal causada por alteraciones del <span class="elsevierStyleItalic">SOX9</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">,</span> así como Washburn y Eicher hicieron lo propio con el cromosoma 17 y sus estudios en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El retraso mental, la dificultad para el aprendizaje y las alteraciones del comportamiento son características descritas en niños con mutaciones del 9p-<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,10,14</span></a>. Un niño con craneosinostosis, retraso psicomotor y alteración del cuerpo calloso fue descrito por Eshel et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Es importante destacar que alteraciones en el cromosoma 9p también han sido descritas como causantes de retraso mental y alteraciones del comportamiento en mujeres con cariotipo 46XX y varones con cariotipo 46XY con desarrollo sexual normal. Esta última observación, es la que ha hecho plantearse si la disgenesia gonadal con espectro autista es una única entidad o se trata de entidades genéticamente diferentes. En esta última dirección se encuentra la demostración de los múltiples genes <span class="elsevierStyleItalic">(DOCK8, COBW, ANKRD15</span> y <span class="elsevierStyleItalic">FOXD4)</span> localizados en el brazo corto del cromosoma 9, que pueden ser responsables de los trastornos del comportamiento, lenguaje y aprendizaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro punto importante que hay que destacar es la existencia de gonadoblastoma en pacientes con disgensia gonadal por alteraciones en el 9p. En general, los gonadoblastomas son exclusivos de disgenesias gonadales en las que existe cromosoma Y o al menos un fragmento, siendo la incidencia aproximadamente de un 30%. Hasta la fecha son 4 los pacientes con deleciones en el brazo corto del cromosoma 9 descritos en la literatura con gonadoblastoma, lo que representa un 15–20%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7,9,18,19</span></a>. En nuestro caso, la biopsia testicular no reveló signos tumorales, planteándose la discusión sobre si debe realizarse gonadectomía, como aconsejan Gibbons y Müller en sus respectivos trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>, o, por el contrario, se deben seguir controles periódicos vigilando signos de malignización.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres263147" "titulo" => array:4 [ 0 => "Resumen" 1 => "Antecedentes" 2 => "Caso clínico" 3 => "Comentarios" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec246805" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres263146" "titulo" => array:4 [ 0 => "Abstract" 1 => "Background" 2 => "Case" 3 => "Discussion" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec246804" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-07-06" "fechaAceptado" => "2009-10-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec246805" "palabras" => array:7 [ 0 => "Disgenesia gonadal" 1 => "Deleción 9p" 2 => "Retraso mental" 3 => "Cuerpo calloso" 4 => "Diferenciación sexual" 5 => "<span class="elsevierStyleItalic">DMRT1</span>" 6 => "<span class="elsevierStyleItalic">DMRT2</span>" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec246804" "palabras" => array:6 [ 0 => "Gonadal dysgenesis" 1 => "9p deletion" 2 => "Mental retardation" 3 => "Corpus callosum" 4 => "Sexual differentiation" 5 => "DMRT1 and DMRT2" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Antecedentes</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Son muchos los genes que se han implicado en la diferenciación testicular, cuyas alteraciones dan cuadros de trastornos de la diferenciación sexual y cariotipo 46XY.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recién nacido con hipospadias interescrotal, gónadas palpables y pene hipoplásico. Cariotipo 46XY. Ecografía abdominal: testes y sin restos müllerianos. Buena respuesta al test corto de gonadotropinas. Al año presenta retraso psicomotor, hipotonía. Resonancia magnética con atrofia de sustancia blanca frontotemporal y disminución del cuerpo calloso. Biopsia testicular compatible con disgenesia gonadal. Dada la situación intersexual al nacimiento, el retraso psicomotor y la presencia de dismorfias faciales se solicita cariotipo de alta resolución: deleción 46, XY, del(9p)(p23-pter).ish tel (9p-).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Comentarios</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Son muchos los genes implicados en la diferenciación testicular, algunos de ellos también influyen sobre el desarrollo de otros tejidos. En el brazo corto del cromosoma 9 se encuentran dos genes, <span class="elsevierStyleItalic">DMRT1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DMRT2,</span> implicados en la diferenciación sexual, cuyas alteraciones también han sido descritas como causantes de retraso mental. En la evaluación de los trastornos de la diferenciación sexual son muy importantes los signos acompañantes para poder orientar el estudio genético.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Many genes are involved in testicular differentiation. The alterations of these genes are responsible for sexual differentiation disorders with 46 XY karyotype.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Case</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report the case of a newborn who had an interscrotal hypospadias, palpable gonads and hypoplastic penis. Karyotype 46 XY. Abdominal ultrasound revealed testes and absence of Müllerian remnants. There was a good response to the short gonadotrophin test. At one year he had signs of psychomotor retardation and hypotonia. The magnetic resonance revealed frontal-temporal atrophy and a decrease in the corpus callosum. Testicular biopsy was compatible with gonadal dysgenesis. A preoperative cystography showed a vaginal remnant. Due to the presence of a sexual differentiation disorder, psychomotor retardation and facial dysmorphism, we requested a high-resolution karyotype: deletion 46, XY, del (9p) (p23-pter). Ish tel (9p-).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Discussion</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Many genes are involved in testicular differentiation, some of which also affect the development of other tissues. In the short arm of chromosome 9, two genes, DMRT1 and DMRT2, are involved in sexual differentiation. Their alterations have also been described as causing mental retardation. In the evaluation of 46,XY disorders of sex differentiation, the accompanying signs are very important for guiding the genetic study.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1708 "Ancho" => 910 "Tamanyo" => 199428 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) y B) Dismorfias faciales: hipertelorismo, hipoplasia malar, epicantus, labio superior fino, implantación auricular baja. C) Hipospadias interescrotal con palpación de ambas gónadas en labios escrotales. Pene hipoplásico. Estadio III de Prader.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1497 "Ancho" => 2056 "Tamanyo" => 159234 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cariotipo con 46 cromosomas, fórmula sexual XY. Técnica de citogenética que muestra una deleción del telómero de brazo corto del cromosoma 9. Técnicas de bandas G determina deleción terminal de las bandas (p23-pter) de un cromosoma del par 9.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 749 "Ancho" => 700 "Tamanyo" => 48516 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cistografía en la que se observa una cavidad compatible con vagina que desemboca en uretra.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Año/autor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SRY</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Yp11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1990/Sinclair \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgenesia gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Xp21</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1994/Bardoni</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgenesia gonadal (si duplicación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipoplasia adrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotropo (si mutación inactivadora) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DMRT1</span></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9p24.3</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1998/Raymond</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgenesia gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retraso mental \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DMRT2</span></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9p24.3</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2000/Ottolenghi</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgenesia gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retraso mental \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SF1</span></td><td class="td" 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11p13</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1990/Call</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgenesia gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor de Wilms \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SOX9</span></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17q24</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1994/Foster</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgenesia gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Displasia campomiélica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10q \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1993/Wilkie \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgenesia gonadal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] 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2024 Noviembre | 17 | 1 | 18 |
2024 Octubre | 445 | 72 | 517 |
2024 Septiembre | 479 | 55 | 534 |
2024 Agosto | 353 | 100 | 453 |
2024 Julio | 328 | 68 | 396 |
2024 Junio | 367 | 83 | 450 |
2024 Mayo | 357 | 74 | 431 |
2024 Abril | 346 | 51 | 397 |
2024 Marzo | 392 | 58 | 450 |
2024 Febrero | 309 | 64 | 373 |
2024 Enero | 243 | 88 | 331 |
2023 Diciembre | 243 | 93 | 336 |
2023 Noviembre | 450 | 103 | 553 |
2023 Octubre | 403 | 70 | 473 |
2023 Septiembre | 237 | 42 | 279 |
2023 Agosto | 208 | 36 | 244 |
2023 Julio | 207 | 68 | 275 |
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2023 Marzo | 346 | 56 | 402 |
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2023 Enero | 252 | 40 | 292 |
2022 Diciembre | 235 | 48 | 283 |
2022 Noviembre | 312 | 73 | 385 |
2022 Octubre | 306 | 72 | 378 |
2022 Septiembre | 281 | 56 | 337 |
2022 Agosto | 240 | 68 | 308 |
2022 Julio | 223 | 49 | 272 |
2022 Junio | 214 | 45 | 259 |
2022 Mayo | 387 | 55 | 442 |
2022 Abril | 231 | 45 | 276 |
2022 Marzo | 260 | 75 | 335 |
2022 Febrero | 243 | 42 | 285 |
2022 Enero | 255 | 50 | 305 |
2021 Diciembre | 205 | 58 | 263 |
2021 Noviembre | 261 | 75 | 336 |
2021 Octubre | 333 | 70 | 403 |
2021 Septiembre | 258 | 55 | 313 |
2021 Agosto | 236 | 30 | 266 |
2021 Julio | 226 | 38 | 264 |
2021 Junio | 253 | 38 | 291 |
2021 Mayo | 300 | 39 | 339 |
2021 Abril | 584 | 142 | 726 |
2021 Marzo | 441 | 53 | 494 |
2021 Febrero | 227 | 24 | 251 |
2021 Enero | 228 | 47 | 275 |
2020 Diciembre | 207 | 27 | 234 |
2020 Noviembre | 257 | 45 | 302 |
2020 Octubre | 262 | 36 | 298 |
2020 Septiembre | 466 | 40 | 506 |
2020 Agosto | 314 | 33 | 347 |
2020 Julio | 259 | 16 | 275 |
2020 Junio | 232 | 22 | 254 |
2020 Mayo | 320 | 36 | 356 |
2020 Abril | 227 | 33 | 260 |
2020 Marzo | 265 | 26 | 291 |
2020 Febrero | 289 | 22 | 311 |
2020 Enero | 215 | 12 | 227 |
2019 Diciembre | 214 | 25 | 239 |
2019 Noviembre | 238 | 16 | 254 |
2019 Octubre | 286 | 17 | 303 |
2019 Septiembre | 305 | 24 | 329 |
2019 Agosto | 211 | 15 | 226 |
2019 Julio | 270 | 23 | 293 |
2019 Junio | 288 | 39 | 327 |
2019 Mayo | 858 | 139 | 997 |
2019 Abril | 336 | 99 | 435 |
2019 Marzo | 240 | 51 | 291 |
2019 Febrero | 195 | 35 | 230 |
2019 Enero | 195 | 27 | 222 |
2018 Diciembre | 211 | 26 | 237 |
2018 Noviembre | 255 | 43 | 298 |
2018 Octubre | 220 | 26 | 246 |
2018 Septiembre | 126 | 15 | 141 |
2018 Agosto | 3 | 0 | 3 |
2018 Julio | 6 | 0 | 6 |
2018 Junio | 7 | 0 | 7 |
2018 Mayo | 21 | 0 | 21 |
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2018 Marzo | 118 | 0 | 118 |
2018 Febrero | 106 | 0 | 106 |
2018 Enero | 121 | 0 | 121 |
2017 Diciembre | 103 | 0 | 103 |
2017 Noviembre | 126 | 0 | 126 |
2017 Octubre | 115 | 0 | 115 |
2017 Septiembre | 162 | 0 | 162 |
2017 Agosto | 120 | 0 | 120 |
2017 Julio | 128 | 1 | 129 |
2017 Junio | 138 | 16 | 154 |
2017 Mayo | 179 | 8 | 187 |
2017 Abril | 168 | 30 | 198 |
2017 Marzo | 253 | 7 | 260 |
2017 Febrero | 455 | 6 | 461 |
2017 Enero | 129 | 5 | 134 |
2016 Diciembre | 125 | 13 | 138 |
2016 Noviembre | 197 | 6 | 203 |
2016 Octubre | 256 | 3 | 259 |
2016 Septiembre | 324 | 23 | 347 |
2016 Agosto | 271 | 17 | 288 |
2016 Julio | 119 | 23 | 142 |
2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
2015 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
2015 Octubre | 2 | 0 | 2 |
2015 Septiembre | 4 | 0 | 4 |
2015 Agosto | 3 | 0 | 3 |
2015 Julio | 21 | 0 | 21 |
2015 Junio | 18 | 0 | 18 |
2015 Mayo | 18 | 0 | 18 |
2015 Abril | 11 | 0 | 11 |
2015 Marzo | 15 | 0 | 15 |
2015 Febrero | 12 | 0 | 12 |
2015 Enero | 24 | 0 | 24 |
2014 Diciembre | 32 | 1 | 33 |
2014 Noviembre | 24 | 0 | 24 |
2014 Octubre | 32 | 0 | 32 |
2014 Septiembre | 27 | 2 | 29 |
2014 Agosto | 37 | 1 | 38 |
2014 Julio | 50 | 1 | 51 |
2014 Junio | 94 | 1 | 95 |
2014 Mayo | 140 | 3 | 143 |
2014 Abril | 117 | 4 | 121 |
2014 Marzo | 168 | 9 | 177 |
2014 Febrero | 110 | 5 | 115 |
2014 Enero | 131 | 13 | 144 |
2013 Diciembre | 116 | 13 | 129 |
2013 Noviembre | 110 | 7 | 117 |
2013 Octubre | 136 | 19 | 155 |
2013 Septiembre | 98 | 15 | 113 |
2013 Agosto | 76 | 23 | 99 |
2013 Julio | 70 | 5 | 75 |
2013 Junio | 8 | 4 | 12 |
2013 Mayo | 5 | 2 | 7 |
2013 Abril | 6 | 3 | 9 |
2013 Marzo | 11 | 2 | 13 |
2013 Febrero | 53 | 6 | 59 |
2013 Enero | 92 | 3 | 95 |
2012 Diciembre | 74 | 2 | 76 |
2012 Noviembre | 91 | 2 | 93 |
2012 Octubre | 91 | 1 | 92 |
2012 Septiembre | 6 | 1 | 7 |
2012 Agosto | 3 | 0 | 3 |
2010 Marzo | 2967 | 0 | 2967 |