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Cuando se produce una deficiencia genética de esta enzima, el ácido succínico semialdehído se reduce a ácido gammahidroxibutírico (GHB), agente neurotóxico que se acumula en fluidos fisiológicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). La elevación de GHB puede medirse tanto en orina como en sangre y líquido cefalorraquídeo, y es la clave para el diagnóstico de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>; sin embargo, aunque la alteración metabólica está bien documentada, no se conoce con suficiente claridad cómo el exceso de GHB contribuye a los diversos fenotipos clínicos neurológicos. El gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A1</span>, cuyo defecto es causante de la enfermedad, se ha identificado en el brazo corto del cromosoma 6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>; hay numerosas mutaciones y existe una pobre correlación genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro clínico de la deficiencia de SSADH incluye manifestaciones como retraso mental, hipotonía, hiporreflexia, ataxia no progresiva, autismo, alteraciones del desarrollo del lenguaje (dispraxia, alteración tanto del lenguaje comprensivo como expresivo, etc.) y alucinaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a>. Hasta en la mitad de los casos se asocian crisis epilépticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Los estudios de EEG pueden ser normales en hasta la mitad de los casos. Estudios de neuroimagen, como la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral, muestran normalidad en hasta un tercio de los casos, y ésta puede presentar hiperintensidad en T2 en los globos pálidos, la sustancia blanca y los núcleos dentados y atrofia cerebelosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. No hay tratamiento establecido para la deficiencia de SSADH y existe controversia en la utilización de vigabatrina, ya que su eficacia clínica a largo plazo es discutible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Presentamos una familia con 2 hijos afectados de deficiencia de SSADH, su diagnóstico, tratamiento y evolución clínica.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Madre con cierto retraso psicomotor, deambulación liberada a los 20 meses, retraso en el lenguaje expresivo y dificultades para el aprendizaje. Padre sano. Sin consanguinidad. Se examina al hijo mayor por retraso psicomotor. El embarazo había sido normal y el parto por cesárea por sospecha de pérdida de bienestar fetal. Sin reanimación. Había presentado retraso en la adquisición de hitos motores, marcha liberada a los 2 años, torpeza motriz, dificultad en la psicomotricidad fina, hipotonía axial y normorreflexia; trastorno del lenguaje con retraso tanto a nivel comprensivo como expresivo. A los 5 años sigue órdenes que implican 2 acciones, amplía su vocabulario e intenta construir frases sencillas y le cuesta mantener la atención. No ha presentado crisis epilépticas. La analítica en sangre y orina, que incluye hemograma, hitachi, perfil hepático, CK y TSH, es normal. El estudio metabólico (aminoácidos, test de saicar para el déficit de adenilosuccinato liasa, porcentaje de transferrina deficiente en hidratos de carbono para los defectos congénitos de glucosilación y actividad biotinidasa) es normal, salvo el análisis de ácidos orgánicos en orina, donde se observa una excreción muy aumentada de GHB, compatible con aciduria GHB por deficiencia de la enzima SSADH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>A). Los niveles de GHB en plasma, cuantificados por HPLC/MS/MS con dilución de isótopos estables también son muy elevados: 145<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l (VC<10) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>B). Mediante el análisis de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A1</span> en ADN, se identifican 2 mutaciones patogénicas ya descritas en distintos alelos: c.278G>T y c.621delC.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EEG es normal y la RMN cerebral muestra una leve atrofia difusa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>), mientras que la espectroscopia muestra normalidad metabólica de la sustancia gris cortical y afectación de la sustancia blanca subcortical.</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previo consentimiento, se inicia tratamiento con dosis bajas de vigabatrina (20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día). Al año, se observa una bajada cuantitativa en sangre de GHB hasta 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>C) y una evolución clínica lenta, aunque favorable; persiste hipotonía, alteración de la psicomotricidad fina y del desarrollo del lenguaje. No presenta dificultades visuales ni retinopatía. Se decide suspender el tratamiento a petición familiar.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hermano pequeño acude a la consulta por hipotonía axial. Se confirma un aumento en orina de GHB, pero el resto del estudio analítico es normal. Presenta una evolución más favorable que el hermano. A los 19 meses consigue marcha con ayuda de una mano y consigue incorporarse desde el suelo con apoyo. Se aprecian dificultades psicomotoras tanto a nivel grosero como fino, la hipotonía persiste con normorreflexia. Se encuentran dificultades en el lenguaje con retraso sobre todo a nivel expresivo, no emite palabras, emite algún bisílabo referencial, aunque impresiona su buena comprensión. En ningún momento ha presentado crisis comiciales.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deficiencia de SSADH es un error metabólico hereditario causado por una alteración en la vía de degradación del GABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Debido a la deficiencia enzimática, los pacientes acumulan GHB en fluidos biológicos, pero no presentan acidosis metabólica ni cetonuria, hiperamonemia o hipoglicemia (típicas de otras acidurias orgánicas). En nuestros pacientes, el diagnóstico de laboratorio se llevó a cabo mediante el análisis de ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. El GHB es un metabolito volátil y su detección es complicada, por lo que esta enfermedad podría estar infradiagnosticada. Sin embargo, la presencia en fluidos fisiológicos de los isómeros <span class="elsevierStyleItalic">treo</span>- y <span class="elsevierStyleItalic">eritro</span>- del ácido 4,5-dihidroxihexanoico, que se producen por la condensación del ácido succínico semialdehído con el ácido pirúvico, es patognomónica y característica de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. El análisis con isótopos estables del GHB en fluidos fisiológicos es el método más preciso para la cuantificación y la monitorización de sus niveles durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. En uno de nuestros pacientes se pudo demostrar una disminución de los niveles de GHB en sangre al año de tratamiento con vigabatrina, como ya se había descrito en otros casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La identificación de 2 mutaciones patogénicas del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A 1</span> en diferentes alelos (estudio familiar) del ADN del paciente confirmó la enfermedad. El cambio c.278G>T en el exón 1 da lugar al cambio aminoacídico de una cistina por una fenilalanina en la posición 93 (c.Cys93Phe). El análisis de expresión de esta mutación en las células de mamífero HEK 203 demostró una actividad del SSADH muy disminuida (el 3% del alelo salvaje). La otra mutación identificada es c.621delC en el exón 4 y da lugar a un cambio del aminoácido serina por valina en la posición 208 y a un codon de parada de la proteína (p.Ser208ValfsX3), lo que presumiblemente produce una proteína truncada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Debido al bajo número de pacientes con genotipos idénticos, no se ha podido establecer una relación fenotipo-genotipo en esta enfermedad. Aunque en principio, por la gravedad del combinado genético de nuestros pacientes cabría esperar un fenotipo grave, existen factores adicionales metabólicos y genéticos que pueden influir en las manifestaciones clínicas de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro clínico de la deficiencia de SSADH es heterogéneo, incluye retraso mental, hipotonía, hiporreflexia, ataxia no progresiva, autismo, alteraciones del desarrollo del lenguaje (dispraxia, alteración tanto del lenguaje comprensivo como expresivo, etc.), síntomas neuropsiquiátricos, alteraciones del sueño, hiperactividad, inatención, ansiedad y alucinaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. Se han descrito pacientes con manifestaciones extrapiramidales que incluyen corea, mioclonía y distonía. Nuestros pacientes presentan, hasta la fecha, una clínica relativamente leve con retraso psicomotor y alteración del lenguaje, sin crisis epilépticas. El estudio de neuroimagen (RMN cerebral) del hermano mayor realizado a los 8 años de edad mostró atrofia, como en otros casos ya descritos. El estudio de espectroscopia en el paciente reveló normalidad metabólica de la sustancia gris cortical y afectación de la sustancia blanca subcortical en términos de metabolismo energético deficitario y empobrecimiento glial sin signos de acumulación de lactato, datos inespecíficos no relacionados con el déficit metabólico, como se describe en la literatura médica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la deficiencia de SSADH es controvertido y hasta la fecha no se ha encontrado un tratamiento plenamente satisfactorio, aunque en principio, el uso de vigabatrina parece la opción más evidente, ya que este compuesto es un inhibidor de la GABA aminotransferasa e impide el paso a ácido succínico semialdehído, precursor del GHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Está publicado que la administración de vigabatrina en bajas dosis (20–25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día) conduce a la disminución de los niveles de GHB con cierta mejoría clínica a nivel cognitivo, y que dosis más elevadas del fármaco (75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día) producen empeoramiento en el registro EEG y crisis epilépticas así como alteración irreversible en el campo visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Tratamos a nuestro paciente durante un tiempo en dosis bajas y presentó una fuerte disminución de los niveles de GHB en sangre con una lenta mejoría clínica, aunque persistió una alteración del desarrollo del lenguaje. Debido a los posibles efectos secundarios descritos con la vigabatrina, se suspendió el tratamiento. La utilización de otros fármacos, como la taurina, que se ha utilizado en un paciente de 2 años y medio con resultado de mejoría en el comportamiento, interacción social, marcha y coordinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y el antagonista del receptor de GABA (B) SGS-742, que se ha probado en ratones con deficiencia de SSADH con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, necesita más estudios y ensayos clínicos para poder llegar a conclusiones definitivas. Otra pauta terapéutica ha sido el uso de lamotrigina, cuyo efecto farmacológico bloquea los aminoácidos excitatorios, especialmente el mayor precursor GABA-érgico: el ácido glutámico. Se usó satisfactoriamente en un paciente con deficiencia de SSADH, en el que la vigabatrina indujo crisis epilépticas. También se ha indicado la eficacia de la dieta cetogénica para el control de las crisis epilépticas y el retraso del comienzo de la ataxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. En cualquier caso, en la actualidad, el efecto tan limitado y controvertido del tratamiento obliga a hacer hincapié en la importancia del tratamiento psicopedagógico y del lenguaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105416" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92802" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105417" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92803" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-07-11" "fechaAceptado" => "2009-09-16" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec92802" "palabras" => array:6 [ 0 => "Enfermedad rara" 1 => "Aciduria orgánica" 2 => "Metabolismo del ácido gammaaminobutírico" 3 => "Cromatografía de gases-espectrometría de masas" 4 => "Trastorno del lenguaje" 5 => "Vigabatrina" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec92803" "palabras" => array:6 [ 0 => "Rare disease" 1 => "Organic aciduria" 2 => "GABA metabolism" 3 => "Gas-chromatography-mass spectrometry" 4 => "Mutation analysis" 5 => "Vigabatrin" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa o aciduria gammahidroxibutírica (GHB) es una rara enfermedad autosómica recesiva por alteración en el metabolismo del neurotransmisor inhibidor del ácido gammaaminobutírico. 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His younger brother had mild axial hypotonia when 5 months old. Metabolic studies demonstrated a high plasma and urine concentration of gamma-hydroxybutyric acid. Mutation analysis of the gene <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A1</span> confirmed the disease. 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2024 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
2024 Octubre | 190 | 42 | 232 |
2024 Septiembre | 198 | 46 | 244 |
2024 Agosto | 175 | 73 | 248 |
2024 Julio | 157 | 41 | 198 |
2024 Junio | 155 | 27 | 182 |
2024 Mayo | 210 | 37 | 247 |
2024 Abril | 207 | 31 | 238 |
2024 Marzo | 149 | 39 | 188 |
2024 Febrero | 182 | 27 | 209 |
2024 Enero | 182 | 24 | 206 |
2023 Diciembre | 160 | 20 | 180 |
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2022 Febrero | 214 | 32 | 246 |
2022 Enero | 207 | 38 | 245 |
2021 Diciembre | 135 | 49 | 184 |
2021 Noviembre | 197 | 53 | 250 |
2021 Octubre | 164 | 62 | 226 |
2021 Septiembre | 128 | 43 | 171 |
2021 Agosto | 118 | 41 | 159 |
2021 Julio | 135 | 33 | 168 |
2021 Junio | 90 | 41 | 131 |
2021 Mayo | 144 | 35 | 179 |
2021 Abril | 236 | 91 | 327 |
2021 Marzo | 219 | 49 | 268 |
2021 Febrero | 159 | 24 | 183 |
2021 Enero | 97 | 26 | 123 |
2020 Diciembre | 93 | 26 | 119 |
2020 Noviembre | 123 | 34 | 157 |
2020 Octubre | 111 | 20 | 131 |
2020 Septiembre | 102 | 22 | 124 |
2020 Agosto | 102 | 30 | 132 |
2020 Julio | 99 | 22 | 121 |
2020 Junio | 114 | 20 | 134 |
2020 Mayo | 87 | 20 | 107 |
2020 Abril | 73 | 20 | 93 |
2020 Marzo | 61 | 15 | 76 |
2020 Febrero | 79 | 10 | 89 |
2020 Enero | 55 | 16 | 71 |
2019 Diciembre | 107 | 16 | 123 |
2019 Noviembre | 77 | 13 | 90 |
2019 Octubre | 119 | 11 | 130 |
2019 Septiembre | 108 | 6 | 114 |
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2019 Julio | 169 | 12 | 181 |
2019 Junio | 112 | 11 | 123 |
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2019 Abril | 202 | 32 | 234 |
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2019 Enero | 99 | 17 | 116 |
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2018 Noviembre | 182 | 27 | 209 |
2018 Octubre | 253 | 17 | 270 |
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2017 Diciembre | 115 | 0 | 115 |
2017 Noviembre | 157 | 0 | 157 |
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2017 Septiembre | 36 | 0 | 36 |
2017 Agosto | 52 | 0 | 52 |
2017 Julio | 46 | 0 | 46 |
2017 Junio | 74 | 16 | 90 |
2017 Mayo | 90 | 8 | 98 |
2017 Abril | 42 | 8 | 50 |
2017 Marzo | 71 | 4 | 75 |
2017 Febrero | 265 | 11 | 276 |
2017 Enero | 70 | 5 | 75 |
2016 Diciembre | 98 | 6 | 104 |
2016 Noviembre | 141 | 11 | 152 |
2016 Octubre | 147 | 12 | 159 |
2016 Septiembre | 184 | 8 | 192 |
2016 Agosto | 89 | 4 | 93 |
2016 Julio | 42 | 10 | 52 |
2016 Junio | 8 | 0 | 8 |
2016 Mayo | 4 | 0 | 4 |
2016 Marzo | 3 | 0 | 3 |
2016 Febrero | 3 | 0 | 3 |
2016 Enero | 1 | 0 | 1 |
2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
2015 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
2015 Octubre | 7 | 0 | 7 |
2015 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
2015 Agosto | 2 | 7 | 9 |
2015 Julio | 23 | 0 | 23 |
2015 Junio | 26 | 1 | 27 |
2015 Mayo | 15 | 2 | 17 |
2015 Abril | 24 | 0 | 24 |
2015 Marzo | 19 | 0 | 19 |
2015 Febrero | 11 | 8 | 19 |
2015 Enero | 23 | 1 | 24 |
2014 Diciembre | 31 | 1 | 32 |
2014 Noviembre | 23 | 5 | 28 |
2014 Octubre | 26 | 2 | 28 |
2014 Septiembre | 30 | 3 | 33 |
2014 Agosto | 30 | 2 | 32 |
2014 Julio | 45 | 2 | 47 |
2014 Junio | 67 | 5 | 72 |
2014 Mayo | 69 | 6 | 75 |
2014 Abril | 70 | 1 | 71 |
2014 Marzo | 83 | 12 | 95 |
2014 Febrero | 62 | 9 | 71 |
2014 Enero | 61 | 7 | 68 |
2013 Diciembre | 82 | 14 | 96 |
2013 Noviembre | 68 | 6 | 74 |
2013 Octubre | 58 | 7 | 65 |
2013 Septiembre | 47 | 16 | 63 |
2013 Agosto | 60 | 13 | 73 |
2013 Julio | 41 | 7 | 48 |
2013 Junio | 9 | 6 | 15 |
2013 Mayo | 13 | 5 | 18 |
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2013 Enero | 109 | 3 | 112 |
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2012 Noviembre | 58 | 1 | 59 |
2012 Octubre | 57 | 3 | 60 |
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2012 Agosto | 1 | 1 | 2 |
2010 Febrero | 1839 | 0 | 1839 |