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1</a>&#41;&#46; La elevaci&#243;n de GHB puede medirse tanto en orina como en sangre y l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; y es la clave para el diagn&#243;stico de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; sin embargo&#44; aunque la alteraci&#243;n metab&#243;lica est&#225; bien documentada&#44; no se conoce con suficiente claridad c&#243;mo el exceso de GHB contribuye a los diversos fenotipos cl&#237;nicos neurol&#243;gicos&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A1</span>&#44; cuyo defecto es causante de la enfermedad&#44; se ha identificado en el brazo corto del cromosoma 6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; hay numerosas mutaciones y existe una pobre correlaci&#243;n genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro cl&#237;nico de la deficiencia de SSADH incluye manifestaciones como retraso mental&#44; hipoton&#237;a&#44; hiporreflexia&#44; ataxia no progresiva&#44; autismo&#44; alteraciones del desarrollo del lenguaje &#40;dispraxia&#44; alteraci&#243;n tanto del lenguaje comprensivo como expresivo&#44; etc&#46;&#41; y alucinaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46; Hasta en la mitad de los casos se asocian crisis epil&#233;pticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los estudios de EEG pueden ser normales en hasta la mitad de los casos&#46; Estudios de neuroimagen&#44; como la resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;RMN&#41; cerebral&#44; muestran normalidad en hasta un tercio de los casos&#44; y &#233;sta puede presentar hiperintensidad en T2 en los globos p&#225;lidos&#44; la sustancia blanca y los n&#250;cleos dentados y atrofia cerebelosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; No hay tratamiento establecido para la deficiencia de SSADH y existe controversia en la utilizaci&#243;n de vigabatrina&#44; ya que su eficacia cl&#237;nica a largo plazo es discutible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Presentamos una familia con 2 hijos afectados de deficiencia de SSADH&#44; su diagn&#243;stico&#44; tratamiento y evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso cl&#237;nico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Madre con cierto retraso psicomotor&#44; deambulaci&#243;n liberada a los 20 meses&#44; retraso en el lenguaje expresivo y dificultades para el aprendizaje&#46; Padre sano&#46; Sin consanguinidad&#46; Se examina al hijo mayor por retraso psicomotor&#46; El embarazo hab&#237;a sido normal y el parto por ces&#225;rea por sospecha de p&#233;rdida de bienestar fetal&#46; Sin reanimaci&#243;n&#46; Hab&#237;a presentado retraso en la adquisici&#243;n de hitos motores&#44; marcha liberada a los 2 a&#241;os&#44; torpeza motriz&#44; dificultad en la psicomotricidad fina&#44; hipoton&#237;a axial y normorreflexia&#59; trastorno del lenguaje con retraso tanto a nivel comprensivo como expresivo&#46; A los 5 a&#241;os sigue &#243;rdenes que implican 2 acciones&#44; ampl&#237;a su vocabulario e intenta construir frases sencillas y le cuesta mantener la atenci&#243;n&#46; No ha presentado crisis epil&#233;pticas&#46; La anal&#237;tica en sangre y orina&#44; que incluye hemograma&#44; hitachi&#44; perfil hep&#225;tico&#44; CK y TSH&#44; es normal&#46; El estudio metab&#243;lico &#40;amino&#225;cidos&#44; test de saicar para el d&#233;ficit de adenilosuccinato liasa&#44; porcentaje de transferrina deficiente en hidratos de carbono para los defectos cong&#233;nitos de glucosilaci&#243;n y actividad biotinidasa&#41; es normal&#44; salvo el an&#225;lisis de &#225;cidos org&#225;nicos en orina&#44; donde se observa una excreci&#243;n muy aumentada de GHB&#44; compatible con aciduria GHB por deficiencia de la enzima SSADH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46; Los niveles de GHB en plasma&#44; cuantificados por HPLC&#47;MS&#47;MS con diluci&#243;n de is&#243;topos estables tambi&#233;n son muy elevados&#58; 145<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;VC&#60;10&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46; Mediante el an&#225;lisis de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A1</span> en ADN&#44; se identifican 2 mutaciones patog&#233;nicas ya descritas en distintos alelos&#58; c&#46;278G&#62;T y c&#46;621delC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EEG es normal y la RMN cerebral muestra una leve atrofia difusa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; mientras que la espectroscopia muestra normalidad metab&#243;lica de la sustancia gris cortical y afectaci&#243;n de la sustancia blanca subcortical&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previo consentimiento&#44; se inicia tratamiento con dosis bajas de vigabatrina &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Al a&#241;o&#44; se observa una bajada cuantitativa en sangre de GHB hasta 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>C&#41; y una evoluci&#243;n cl&#237;nica lenta&#44; aunque favorable&#59; persiste hipoton&#237;a&#44; alteraci&#243;n de la psicomotricidad fina y del desarrollo del lenguaje&#46; No presenta dificultades visuales ni retinopat&#237;a&#46; Se decide suspender el tratamiento a petici&#243;n familiar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hermano peque&#241;o acude a la consulta por hipoton&#237;a axial&#46; Se confirma un aumento en orina de GHB&#44; pero el resto del estudio anal&#237;tico es normal&#46; Presenta una evoluci&#243;n m&#225;s favorable que el hermano&#46; A los 19 meses consigue marcha con ayuda de una mano y consigue incorporarse desde el suelo con apoyo&#46; Se aprecian dificultades psicomotoras tanto a nivel grosero como fino&#44; la hipoton&#237;a persiste con normorreflexia&#46; Se encuentran dificultades en el lenguaje con retraso sobre todo a nivel expresivo&#44; no emite palabras&#44; emite alg&#250;n bis&#237;labo referencial&#44; aunque impresiona su buena comprensi&#243;n&#46; En ning&#250;n momento ha presentado crisis comiciales&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deficiencia de SSADH es un error metab&#243;lico hereditario causado por una alteraci&#243;n en la v&#237;a de degradaci&#243;n del GABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Debido a la deficiencia enzim&#225;tica&#44; los pacientes acumulan GHB en fluidos biol&#243;gicos&#44; pero no presentan acidosis metab&#243;lica ni cetonuria&#44; hiperamonemia o hipoglicemia &#40;t&#237;picas de otras acidurias org&#225;nicas&#41;&#46; En nuestros pacientes&#44; el diagn&#243;stico de laboratorio se llev&#243; a cabo mediante el an&#225;lisis de &#225;cidos org&#225;nicos en orina por cromatograf&#237;a de gases-espectrometr&#237;a de masas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El GHB es un metabolito vol&#225;til y su detecci&#243;n es complicada&#44; por lo que esta enfermedad podr&#237;a estar infradiagnosticada&#46; Sin embargo&#44; la presencia en fluidos fisiol&#243;gicos de los is&#243;meros <span class="elsevierStyleItalic">treo</span>- y <span class="elsevierStyleItalic">eritro</span>- del &#225;cido 4&#44;5-dihidroxihexanoico&#44; que se producen por la condensaci&#243;n del &#225;cido succ&#237;nico semialdeh&#237;do con el &#225;cido pir&#250;vico&#44; es patognom&#243;nica y caracter&#237;stica de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El an&#225;lisis con is&#243;topos estables del GHB en fluidos fisiol&#243;gicos es el m&#233;todo m&#225;s preciso para la cuantificaci&#243;n y la monitorizaci&#243;n de sus niveles durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; En uno de nuestros pacientes se pudo demostrar una disminuci&#243;n de los niveles de GHB en sangre al a&#241;o de tratamiento con vigabatrina&#44; como ya se hab&#237;a descrito en otros casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de 2 mutaciones patog&#233;nicas del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A 1</span> en diferentes alelos &#40;estudio familiar&#41; del ADN del paciente confirm&#243; la enfermedad&#46; El cambio c&#46;278G&#62;T en el ex&#243;n 1 da lugar al cambio aminoac&#237;dico de una cistina por una fenilalanina en la posici&#243;n 93 &#40;c&#46;Cys93Phe&#41;&#46; El an&#225;lisis de expresi&#243;n de esta mutaci&#243;n en las c&#233;lulas de mam&#237;fero HEK 203 demostr&#243; una actividad del SSADH muy disminuida &#40;el 3&#37; del alelo salvaje&#41;&#46; La otra mutaci&#243;n identificada es c&#46;621delC en el ex&#243;n 4 y da lugar a un cambio del amino&#225;cido serina por valina en la posici&#243;n 208 y a un codon de parada de la prote&#237;na &#40;p&#46;Ser208ValfsX3&#41;&#44; lo que presumiblemente produce una prote&#237;na truncada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Debido al bajo n&#250;mero de pacientes con genotipos id&#233;nticos&#44; no se ha podido establecer una relaci&#243;n fenotipo-genotipo en esta enfermedad&#46; Aunque en principio&#44; por la gravedad del combinado gen&#233;tico de nuestros pacientes cabr&#237;a esperar un fenotipo grave&#44; existen factores adicionales metab&#243;licos y gen&#233;ticos que pueden influir en las manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro cl&#237;nico de la deficiencia de SSADH es heterog&#233;neo&#44; incluye retraso mental&#44; hipoton&#237;a&#44; hiporreflexia&#44; ataxia no progresiva&#44; autismo&#44; alteraciones del desarrollo del lenguaje &#40;dispraxia&#44; alteraci&#243;n tanto del lenguaje comprensivo como expresivo&#44; etc&#46;&#41;&#44; s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos&#44; alteraciones del sue&#241;o&#44; hiperactividad&#44; inatenci&#243;n&#44; ansiedad y alucinaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Se han descrito pacientes con manifestaciones extrapiramidales que incluyen corea&#44; mioclon&#237;a y diston&#237;a&#46; Nuestros pacientes presentan&#44; hasta la fecha&#44; una cl&#237;nica relativamente leve con retraso psicomotor y alteraci&#243;n del lenguaje&#44; sin crisis epil&#233;pticas&#46; El estudio de neuroimagen &#40;RMN cerebral&#41; del hermano mayor realizado a los 8 a&#241;os de edad mostr&#243; atrofia&#44; como en otros casos ya descritos&#46; El estudio de espectroscopia en el paciente revel&#243; normalidad metab&#243;lica de la sustancia gris cortical y afectaci&#243;n de la sustancia blanca subcortical en t&#233;rminos de metabolismo energ&#233;tico deficitario y empobrecimiento glial sin signos de acumulaci&#243;n de lactato&#44; datos inespec&#237;ficos no relacionados con el d&#233;ficit metab&#243;lico&#44; como se describe en la literatura m&#233;dica&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la deficiencia de SSADH es controvertido y hasta la fecha no se ha encontrado un tratamiento plenamente satisfactorio&#44; aunque en principio&#44; el uso de vigabatrina parece la opci&#243;n m&#225;s evidente&#44; ya que este compuesto es un inhibidor de la GABA aminotransferasa e impide el paso a &#225;cido succ&#237;nico semialdeh&#237;do&#44; precursor del GHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Est&#225; publicado que la administraci&#243;n de vigabatrina en bajas dosis &#40;20&#8211;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; conduce a la disminuci&#243;n de los niveles de GHB con cierta mejor&#237;a cl&#237;nica a nivel cognitivo&#44; y que dosis m&#225;s elevadas del f&#225;rmaco &#40;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; producen empeoramiento en el registro EEG y crisis epil&#233;pticas as&#237; como alteraci&#243;n irreversible en el campo visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Tratamos a nuestro paciente durante un tiempo en dosis bajas y present&#243; una fuerte disminuci&#243;n de los niveles de GHB en sangre con una lenta mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; aunque persisti&#243; una alteraci&#243;n del desarrollo del lenguaje&#46; Debido a los posibles efectos secundarios descritos con la vigabatrina&#44; se suspendi&#243; el tratamiento&#46; La utilizaci&#243;n de otros f&#225;rmacos&#44; como la taurina&#44; que se ha utilizado en un paciente de 2 a&#241;os y medio con resultado de mejor&#237;a en el comportamiento&#44; interacci&#243;n social&#44; marcha y coordinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y el antagonista del receptor de GABA &#40;B&#41; SGS-742&#44; que se ha probado en ratones con deficiencia de SSADH con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; necesita m&#225;s estudios y ensayos cl&#237;nicos para poder llegar a conclusiones definitivas&#46; Otra pauta terap&#233;utica ha sido el uso de lamotrigina&#44; cuyo efecto farmacol&#243;gico bloquea los amino&#225;cidos excitatorios&#44; especialmente el mayor precursor GABA-&#233;rgico&#58; el &#225;cido glut&#225;mico&#46; Se us&#243; satisfactoriamente en un paciente con deficiencia de SSADH&#44; en el que la vigabatrina indujo crisis epil&#233;pticas&#46; Tambi&#233;n se ha indicado la eficacia de la dieta cetog&#233;nica para el control de las crisis epil&#233;pticas y el retraso del comienzo de la ataxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; en la actualidad&#44; el efecto tan limitado y controvertido del tratamiento obliga a hacer hincapi&#233; en la importancia del tratamiento psicopedag&#243;gico y del lenguaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Original breve
Déficit de succínico semialdehído deshidrogenasa. Disminución de los niveles de 4 OH butírico con dosis bajas de vigabatrina
Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency: Decrease in 4-OH-butyric acid levels with low doses of vigabatrin
G. Iglesias Escaleraa,
Autor para correspondencia
gemaiglesias@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, I. Ferrerb, Ll. Carrasco Marinaa, P. Ruiz Salab, G.S. Salomonsc, C. Jakobsc, C. Pérez-Cerdáb
a Servicio de Pediatría, Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid, España
b Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
c Metabolic Unit, Department of Clinical Chemistry, VU University Medical Center, Amsterdam, Holanda
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1</a>&#41;&#46; La elevaci&#243;n de GHB puede medirse tanto en orina como en sangre y l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; y es la clave para el diagn&#243;stico de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; sin embargo&#44; aunque la alteraci&#243;n metab&#243;lica est&#225; bien documentada&#44; no se conoce con suficiente claridad c&#243;mo el exceso de GHB contribuye a los diversos fenotipos cl&#237;nicos neurol&#243;gicos&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A1</span>&#44; cuyo defecto es causante de la enfermedad&#44; se ha identificado en el brazo corto del cromosoma 6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; hay numerosas mutaciones y existe una pobre correlaci&#243;n genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro cl&#237;nico de la deficiencia de SSADH incluye manifestaciones como retraso mental&#44; hipoton&#237;a&#44; hiporreflexia&#44; ataxia no progresiva&#44; autismo&#44; alteraciones del desarrollo del lenguaje &#40;dispraxia&#44; alteraci&#243;n tanto del lenguaje comprensivo como expresivo&#44; etc&#46;&#41; y alucinaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46; Hasta en la mitad de los casos se asocian crisis epil&#233;pticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los estudios de EEG pueden ser normales en hasta la mitad de los casos&#46; Estudios de neuroimagen&#44; como la resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;RMN&#41; cerebral&#44; muestran normalidad en hasta un tercio de los casos&#44; y &#233;sta puede presentar hiperintensidad en T2 en los globos p&#225;lidos&#44; la sustancia blanca y los n&#250;cleos dentados y atrofia cerebelosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; No hay tratamiento establecido para la deficiencia de SSADH y existe controversia en la utilizaci&#243;n de vigabatrina&#44; ya que su eficacia cl&#237;nica a largo plazo es discutible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Presentamos una familia con 2 hijos afectados de deficiencia de SSADH&#44; su diagn&#243;stico&#44; tratamiento y evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso cl&#237;nico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Madre con cierto retraso psicomotor&#44; deambulaci&#243;n liberada a los 20 meses&#44; retraso en el lenguaje expresivo y dificultades para el aprendizaje&#46; Padre sano&#46; Sin consanguinidad&#46; Se examina al hijo mayor por retraso psicomotor&#46; El embarazo hab&#237;a sido normal y el parto por ces&#225;rea por sospecha de p&#233;rdida de bienestar fetal&#46; Sin reanimaci&#243;n&#46; Hab&#237;a presentado retraso en la adquisici&#243;n de hitos motores&#44; marcha liberada a los 2 a&#241;os&#44; torpeza motriz&#44; dificultad en la psicomotricidad fina&#44; hipoton&#237;a axial y normorreflexia&#59; trastorno del lenguaje con retraso tanto a nivel comprensivo como expresivo&#46; A los 5 a&#241;os sigue &#243;rdenes que implican 2 acciones&#44; ampl&#237;a su vocabulario e intenta construir frases sencillas y le cuesta mantener la atenci&#243;n&#46; No ha presentado crisis epil&#233;pticas&#46; La anal&#237;tica en sangre y orina&#44; que incluye hemograma&#44; hitachi&#44; perfil hep&#225;tico&#44; CK y TSH&#44; es normal&#46; El estudio metab&#243;lico &#40;amino&#225;cidos&#44; test de saicar para el d&#233;ficit de adenilosuccinato liasa&#44; porcentaje de transferrina deficiente en hidratos de carbono para los defectos cong&#233;nitos de glucosilaci&#243;n y actividad biotinidasa&#41; es normal&#44; salvo el an&#225;lisis de &#225;cidos org&#225;nicos en orina&#44; donde se observa una excreci&#243;n muy aumentada de GHB&#44; compatible con aciduria GHB por deficiencia de la enzima SSADH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46; Los niveles de GHB en plasma&#44; cuantificados por HPLC&#47;MS&#47;MS con diluci&#243;n de is&#243;topos estables tambi&#233;n son muy elevados&#58; 145<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;VC&#60;10&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46; Mediante el an&#225;lisis de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A1</span> en ADN&#44; se identifican 2 mutaciones patog&#233;nicas ya descritas en distintos alelos&#58; c&#46;278G&#62;T y c&#46;621delC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EEG es normal y la RMN cerebral muestra una leve atrofia difusa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; mientras que la espectroscopia muestra normalidad metab&#243;lica de la sustancia gris cortical y afectaci&#243;n de la sustancia blanca subcortical&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previo consentimiento&#44; se inicia tratamiento con dosis bajas de vigabatrina &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Al a&#241;o&#44; se observa una bajada cuantitativa en sangre de GHB hasta 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>C&#41; y una evoluci&#243;n cl&#237;nica lenta&#44; aunque favorable&#59; persiste hipoton&#237;a&#44; alteraci&#243;n de la psicomotricidad fina y del desarrollo del lenguaje&#46; No presenta dificultades visuales ni retinopat&#237;a&#46; Se decide suspender el tratamiento a petici&#243;n familiar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hermano peque&#241;o acude a la consulta por hipoton&#237;a axial&#46; Se confirma un aumento en orina de GHB&#44; pero el resto del estudio anal&#237;tico es normal&#46; Presenta una evoluci&#243;n m&#225;s favorable que el hermano&#46; A los 19 meses consigue marcha con ayuda de una mano y consigue incorporarse desde el suelo con apoyo&#46; Se aprecian dificultades psicomotoras tanto a nivel grosero como fino&#44; la hipoton&#237;a persiste con normorreflexia&#46; Se encuentran dificultades en el lenguaje con retraso sobre todo a nivel expresivo&#44; no emite palabras&#44; emite alg&#250;n bis&#237;labo referencial&#44; aunque impresiona su buena comprensi&#243;n&#46; En ning&#250;n momento ha presentado crisis comiciales&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deficiencia de SSADH es un error metab&#243;lico hereditario causado por una alteraci&#243;n en la v&#237;a de degradaci&#243;n del GABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Debido a la deficiencia enzim&#225;tica&#44; los pacientes acumulan GHB en fluidos biol&#243;gicos&#44; pero no presentan acidosis metab&#243;lica ni cetonuria&#44; hiperamonemia o hipoglicemia &#40;t&#237;picas de otras acidurias org&#225;nicas&#41;&#46; En nuestros pacientes&#44; el diagn&#243;stico de laboratorio se llev&#243; a cabo mediante el an&#225;lisis de &#225;cidos org&#225;nicos en orina por cromatograf&#237;a de gases-espectrometr&#237;a de masas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El GHB es un metabolito vol&#225;til y su detecci&#243;n es complicada&#44; por lo que esta enfermedad podr&#237;a estar infradiagnosticada&#46; Sin embargo&#44; la presencia en fluidos fisiol&#243;gicos de los is&#243;meros <span class="elsevierStyleItalic">treo</span>- y <span class="elsevierStyleItalic">eritro</span>- del &#225;cido 4&#44;5-dihidroxihexanoico&#44; que se producen por la condensaci&#243;n del &#225;cido succ&#237;nico semialdeh&#237;do con el &#225;cido pir&#250;vico&#44; es patognom&#243;nica y caracter&#237;stica de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El an&#225;lisis con is&#243;topos estables del GHB en fluidos fisiol&#243;gicos es el m&#233;todo m&#225;s preciso para la cuantificaci&#243;n y la monitorizaci&#243;n de sus niveles durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; En uno de nuestros pacientes se pudo demostrar una disminuci&#243;n de los niveles de GHB en sangre al a&#241;o de tratamiento con vigabatrina&#44; como ya se hab&#237;a descrito en otros casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de 2 mutaciones patog&#233;nicas del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH5A 1</span> en diferentes alelos &#40;estudio familiar&#41; del ADN del paciente confirm&#243; la enfermedad&#46; El cambio c&#46;278G&#62;T en el ex&#243;n 1 da lugar al cambio aminoac&#237;dico de una cistina por una fenilalanina en la posici&#243;n 93 &#40;c&#46;Cys93Phe&#41;&#46; El an&#225;lisis de expresi&#243;n de esta mutaci&#243;n en las c&#233;lulas de mam&#237;fero HEK 203 demostr&#243; una actividad del SSADH muy disminuida &#40;el 3&#37; del alelo salvaje&#41;&#46; La otra mutaci&#243;n identificada es c&#46;621delC en el ex&#243;n 4 y da lugar a un cambio del amino&#225;cido serina por valina en la posici&#243;n 208 y a un codon de parada de la prote&#237;na &#40;p&#46;Ser208ValfsX3&#41;&#44; lo que presumiblemente produce una prote&#237;na truncada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Debido al bajo n&#250;mero de pacientes con genotipos id&#233;nticos&#44; no se ha podido establecer una relaci&#243;n fenotipo-genotipo en esta enfermedad&#46; Aunque en principio&#44; por la gravedad del combinado gen&#233;tico de nuestros pacientes cabr&#237;a esperar un fenotipo grave&#44; existen factores adicionales metab&#243;licos y gen&#233;ticos que pueden influir en las manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro cl&#237;nico de la deficiencia de SSADH es heterog&#233;neo&#44; incluye retraso mental&#44; hipoton&#237;a&#44; hiporreflexia&#44; ataxia no progresiva&#44; autismo&#44; alteraciones del desarrollo del lenguaje &#40;dispraxia&#44; alteraci&#243;n tanto del lenguaje comprensivo como expresivo&#44; etc&#46;&#41;&#44; s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos&#44; alteraciones del sue&#241;o&#44; hiperactividad&#44; inatenci&#243;n&#44; ansiedad y alucinaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Se han descrito pacientes con manifestaciones extrapiramidales que incluyen corea&#44; mioclon&#237;a y diston&#237;a&#46; Nuestros pacientes presentan&#44; hasta la fecha&#44; una cl&#237;nica relativamente leve con retraso psicomotor y alteraci&#243;n del lenguaje&#44; sin crisis epil&#233;pticas&#46; El estudio de neuroimagen &#40;RMN cerebral&#41; del hermano mayor realizado a los 8 a&#241;os de edad mostr&#243; atrofia&#44; como en otros casos ya descritos&#46; El estudio de espectroscopia en el paciente revel&#243; normalidad metab&#243;lica de la sustancia gris cortical y afectaci&#243;n de la sustancia blanca subcortical en t&#233;rminos de metabolismo energ&#233;tico deficitario y empobrecimiento glial sin signos de acumulaci&#243;n de lactato&#44; datos inespec&#237;ficos no relacionados con el d&#233;ficit metab&#243;lico&#44; como se describe en la literatura m&#233;dica&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la deficiencia de SSADH es controvertido y hasta la fecha no se ha encontrado un tratamiento plenamente satisfactorio&#44; aunque en principio&#44; el uso de vigabatrina parece la opci&#243;n m&#225;s evidente&#44; ya que este compuesto es un inhibidor de la GABA aminotransferasa e impide el paso a &#225;cido succ&#237;nico semialdeh&#237;do&#44; precursor del GHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Est&#225; publicado que la administraci&#243;n de vigabatrina en bajas dosis &#40;20&#8211;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; conduce a la disminuci&#243;n de los niveles de GHB con cierta mejor&#237;a cl&#237;nica a nivel cognitivo&#44; y que dosis m&#225;s elevadas del f&#225;rmaco &#40;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; producen empeoramiento en el registro EEG y crisis epil&#233;pticas as&#237; como alteraci&#243;n irreversible en el campo visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Tratamos a nuestro paciente durante un tiempo en dosis bajas y present&#243; una fuerte disminuci&#243;n de los niveles de GHB en sangre con una lenta mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; aunque persisti&#243; una alteraci&#243;n del desarrollo del lenguaje&#46; Debido a los posibles efectos secundarios descritos con la vigabatrina&#44; se suspendi&#243; el tratamiento&#46; La utilizaci&#243;n de otros f&#225;rmacos&#44; como la taurina&#44; que se ha utilizado en un paciente de 2 a&#241;os y medio con resultado de mejor&#237;a en el comportamiento&#44; interacci&#243;n social&#44; marcha y coordinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y el antagonista del receptor de GABA &#40;B&#41; SGS-742&#44; que se ha probado en ratones con deficiencia de SSADH con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; necesita m&#225;s estudios y ensayos cl&#237;nicos para poder llegar a conclusiones definitivas&#46; Otra pauta terap&#233;utica ha sido el uso de lamotrigina&#44; cuyo efecto farmacol&#243;gico bloquea los amino&#225;cidos excitatorios&#44; especialmente el mayor precursor GABA-&#233;rgico&#58; el &#225;cido glut&#225;mico&#46; Se us&#243; satisfactoriamente en un paciente con deficiencia de SSADH&#44; en el que la vigabatrina indujo crisis epil&#233;pticas&#46; Tambi&#233;n se ha indicado la eficacia de la dieta cetog&#233;nica para el control de las crisis epil&#233;pticas y el retraso del comienzo de la ataxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; en la actualidad&#44; el efecto tan limitado y controvertido del tratamiento obliga a hacer hincapi&#233; en la importancia del tratamiento psicopedag&#243;gico y del lenguaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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