Original breve
Síndrome suprarrenogenital congénito virilizante con mutación de novo I172N: estudio de un nuevo caso
Virilizing congenital adrenogenital syndrome with a de novo I172N mutation: Study of a new case
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Los cromosomas se esquematizan como barras en las que se indican de forma numérica los distintos tipos de alelos de los microsatélites D6S273, D6S439 y el marcador intrónico de TNF y el haplotipo que configuran para cada uno de los cromosomas 6p del grupo familiar. B) También se recoge la segregación informativa de los cromosomas sexuales mediante la utilización de los marcadores de la región PAR, DXY233, DXY234 y microsatélite intragénico del gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span>. Estudios de secuenciación parcial de los exones 4 y 8 de la muestra prenatal que documentan que el nuevo hijo es únicamente portador de la mutación 356W.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) se debe en un 95% de los casos al déficit de la 21-hidroxilasa (21-OHD). Esta enfermedad autosómica recesiva presenta un amplio espectro de formas clínicas, desde las clásicas neonatales, que en su variante perdedora de sal pueden dañar la vida de estos niños, hasta formas atenuadas denominadas no clásicas, en que los síntomas aparecen en la etapa pediátrica o adulta, e incluso formas crípticas u oligosintomáticas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una enfermedad común en sus formas leves, especialmente en el área mediterránea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, y no infrecuente en sus formas graves (frecuencia de portadores de mutación grave de 1:50–1:60), en las que cabe la posibilidad de plantear un tratamiento prenatal que previene la virilización de los fetos femeninos afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Existe una estrecha correlación genotipo/fenotipo y se ha señalado que la genotipificación puede ser relevante para la categorización de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cribado básico de 10 mutaciones puntuales (P30L, 655AoC→G, deleción 8pb, I172N, I236N/V237E/M239K, V281L, 306insT, Q318X, R356W y P453S), deleciones y conversiones permite caracterizar un gran número de alelos anormales. Existe un seudogen homólogo, duplicado en tándem, que presenta las alteraciones puntuales mencionadas y que, por procesos de recombinación asimétrica y conversión génica, puede originar los alelos anormales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>. El porcentaje de alelos 21-OHD caracterizados tras el cribado básico de estas mutaciones recurrentes en nuestra población es del 93% para las formas clásicas y del 85% para las formas no clásicas (algo menor)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pequeño porcentaje de alelos 21-OHD clásicos restante presenta mutaciones producidas por los mecanismos tradicionales, y su caracterización se realiza mediante la secuenciación completa del gen. Estas mutaciones no frecuentes o raras se encuentran generalmente en hemicigosis y heterocigosis compuesta con las mutaciones antes mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, aunque también se han descrito homocigotos, generalmente por consanguinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, estas nuevas mutaciones se recogen en la base de datos HGMD (Human Gene Mutation Database) del Institute of Medical Genetics en Cardiff (<a href="http://www.hgmd.cf.ac.uk">http://www.hgmd.cf.ac.uk</a>).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia del déficit clásico, establecida en estudios retrospectivos en diferentes países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> a partir de los casos diagnosticados, osciló entre 1/15.000 y 1/23.044 nacimientos. La incidencia mundial de la HSC por 21-OHD determinada por los programas de cribado es del orden de 1/14.554 nacidos vivos, de los que aproximadamente el 75% pertenece al fenotipo con pérdida salina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La American Academy of Pediatrics estima que la prevalencia de las formas clásicas de HSC por 21-OHD se encuentra aproximadamente entre 1/12.000 y 1/15.000 nacimientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En varios países de nuestro entorno y en algunas comunidades autónomas del ámbito nacional existen centros que incluyen la detección neonatal de la HSC para su área de influencia sanitaria; Extremadura, Madrid, Castilla-La Mancha, Galicia y Aragón lo incluyen en la actualidad, lo que representa una cobertura del 28% de los recién nacidos españoles. En otras comunidades, como Murcia y País Vasco, aunque se ofertó anteriormente, dejó de realizarse en los años 1997 y 1995, respectivamente. Los datos obtenidos de este cribado neonatal definen una incidencia de 1/16.100 niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que los resultados del cribado se informen en el mismo tiempo cronológico que el inicio clínico de la enfermedad, la valoración en la sala de maternidad de las formas virilizantes y la escasa incidencia total de estas formas graves han llevado a que algunos sistemas de salud con una correcta cobertura perinatal de la población, como el sistema vasco, retiren de su programa este cribado neonatal. Recientemente en este aspecto, algunos autores, como Grosse et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, han definido una mortalidad inferior al 4% de las formas graves, y defienden un avance en la detección y la sospecha clínica. Este artículo ha suscitado una importante discusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y algunos autores han resaltado el interés de realizar este tipo de cribado, tal y como queda recogido en los documentos de consenso de las sociedades americana y europea de endocrinología pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. De cualquier manera, los casos diagnosticados, tanto de forma clínica como por cribado neonatal, requieren del diagnóstico molecular que permitirá la confirmación diagnóstica, la detección de portadores y el diagnóstico prenatal requerido en el tratamiento prenatal que es posible plantear en esta enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de una niña afectada de una forma virilizante de HSC detectada en la etapa perinatal que presentó una heterocigosis compuesta (R356W/I172N) de mutaciones graves. Únicamente el padre resultó portador (R356W) y no se evidenció mutación alguna en la madre biológica.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de origen caucasiano procedente de una primera gestación sin incidencias de 39 semanas, padres no consanguíneos. La exploración física en maternidad pasó inadvertida. Ingresó a los 20 días de vida por cuadro compatible con sepsis clínica que cursó con fiebre de 38,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C, rechazo de tomas, cianosis y decaimiento. La analítica al ingreso mostró acidosis metabólica (pH: 7,16, presión parcial de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> [PCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>]: 60,8 y CO<span class="elsevierStyleInf">3</span>H: 22,1), hiponatremia (Na: 123<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/l), hiperpotasemia (7,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/l) y calcio (12,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). proteína C reactiva (PCR): 85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. En la exploración física se observó clitoromegalia, con fusión parcial de los labios mayores y el seno urogenital sin gónadas palpables (grado II–III de Prader (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>)). El estudio hormonal reveló unos valores elevados de 17-hidroxiprogesterona (475,90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml) y la actividad de renina en plasma (ARP) era de 38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml/h (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>). Presentó un cariotipo femenino normal (46XX) y genitales internos normales en ecografía pélvica.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la sospecha de HSC se inició tratamiento con hidrocortisona (20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día en 3 dosis), 9-alfa-fludrocortisona (0,05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) y NaCl con buena evolución clínica. Se obtuvo el consentimiento informado y se procedió al estudio molecular del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>, que puso de manifiesto la presencia de mutaciones graves del gen (I172N y R356W) en heterocigosis compuesta (ver estudio genético más adelante).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sepsis clínica no pudo confirmarse mediante los cultivos (sangre y líquido cefalorraquídeo [LCR]) y la paciente precisó tratamiento mineralcorticoide para mantener niveles de ARP normales para su edad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>). Durante su seguimiento no presentó episodios de descompensación con hipoglucemia ni crisis pierde sal. La dosis media requerida de hidrocortisona fue de 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día y 0,05–0,10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día de 9-alfa-fludrocortisona (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>). Asimismo, se administró NaCl (1–2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día) durante los 2 primeros años de vida.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente ha mantenido una talla en percentiles 3-10 con discreto retraso en la edad ósea de 6 meses a la edad cronológica de 2 años (talla diana: 153<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm). Al año de edad se realizó genitoplastia completa con buenos resultados cosméticos. En el transcurso de la elaboración de este manuscrito la madre presentó una nueva gestación de la misma pareja biológica, cuyo estudio molecular también se realizó.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio genético</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se extrajo ADN a partir de leucocitos de sangre periférica de la paciente y de ambos padres y se procedió a la amplificación específica del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>, según la técnica recogida en Ezquieta et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El análisis directo del gen se realizó mediante estudio de deleciones y conversiones por técnica de Southern, y el cribado de las mutaciones puntuales recurrentes (P30L, 655G, deleción 8 pb, I172N, triple mutación del exón 6, V281L, 306insT, Q318X, R356W y P453S) se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa e hibridación específica del alelo. El estudio básico incluye también la mutación R426H, que se ha incorporado en nuestro cribado (Ezquieta et al, manuscrito en preparación) porque permite completar la caracterización de los alelos de las formas virilizantes simples. Para la secuenciación directa se utilizaron dideoxinucleótidos fluorescentes y un ABIPrism 3100 de la línea instrumental de secuenciación del Hospital Gregorio Marañón, como se describe en Ezquieta et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El estudio se completó con el análisis indirecto de microsatélites del cromosoma 6, asociados al gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>, D6S273 y D6S439 y el microsatélite intragénico del factor de necrosis tumoral (TNF)<span class="elsevierStyleSup">7</span>. También se analizaron marcadores de los cromosomas X e Y de la región seudoautosómica (DXY233 y DXY234) y microsatélite intragénico del gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span> mediante la utilización de los cebadores recogidos en Ezquieta et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El árbol familiar se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">figura 2</a> que detalla la segregación de alelos en la familia tanto en el análisis directo (mutaciones detectadas) como en el análisis indirecto (microsatélites asociados). El cribado básico de mutaciones mostró que el caso índice presentaba 2 mutaciones graves: I172N y R356W. El estudio de segregación alélica demostró el origen paterno de la mutación R356W y la ausencia de la mutación I172N en el ADN materno. La secuenciación directa de los alelos en una nueva muestra confirmó la presencia de la mutación en el caso índice y su ausencia en la madre (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>). El genotipo detectado en la paciente se corresponde con el cuadro clínico virilizante de la enfermedad, ya que la mutación I172N asocia una actividad enzimática residual que evita la pérdida salina, aunque sí puede existir descompensación electrolítica y respuesta de renina.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio complementario de marcadores tipo microsatélite de la región de antígenos de histocompatibilidad (HLA) D6S273, D6S439 y polimorfismo intrónico del gen <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> pudo evidenciar la procedencia de los alelos paterno y materno (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>). El estudio confirmatorio de segregación se completó con los marcadores DXY233, DXY234 y el marcador intragénico del gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> de la región seudoautosómica de los cromosomas sexuales.</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente a este estudio inicial, y conocida una nueva gestación de la madre, se decidió realizar el estudio genético prenatal mediante amniocentesis y cultivo de amniocitos para obtención de ADN. Al utilizar las técnicas moleculares descritas, se documentó que este feto (46XY) era portador de una de las 2 mutaciones graves del caso índice: la R356W (origen paterno). El alelo materno heredado por el feto es el alelo normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>). Estos hallazgos se han confirmado tras el nacimiento y en la actualidad es un varón aparentemente sano para el 21-OHD.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detección temprana de formas virilizantes neonatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> por el 21-OHD es importante, ya que el tratamiento adecuado da lugar a una evolución clínica más favorable. La base molecular de estas formas clínicas, también recesivas como las formas pierde sal, está constituida por 2 alelos de nula o muy baja funcionalidad denominados graves, aunque generalmente uno de ellos mantiene una mínima actividad residual, generalmente la mutación puntual I172N<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15–17</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el fenotipo más frecuentemente relacionado con la mutación I172N<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> es el virilizante simple, se han publicado diferentes formas clínicas asociadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>, que incluyen formas pierde sal, virilizantes simples y formas no clásicas; la frecuencia de pérdida salina es del 25–65%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Esta variabilidad se debe, en la gran mayoría de los casos, a las mutaciones presentes en el segundo alelo, y el cuadro clínico es de tipo no clásico cuando la segunda mutación es de tipo leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. La forma pierde sal es más frecuente en aquellos individuos que presentan una segunda mutación más grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. La forma de presentación clínica del paciente que aquí presentamos fue de una pérdida salina, en un contexto clínico de un cuadro febril, aunque la sepsis no pudo confirmarse mediante los cultivos. La virilización, que pasó inicialmente desapercibida, fue moderada, y la ausencia de episodios de descompensación o pérdida salina durante la evolución clínica posterior serían compatibles con un déficit enzimático no completo concordante con el esperado del genotipo detectado: una mutación nula (R456W) y una alteración que deja una actividad residual (I172N). El requerimiento mineralcorticoide para el mantenimiento de los niveles de la ARP sería una característica compartida con las formas clásicas sin pérdida salina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, la detección de un nuevo caso clínico de la forma grave de la deficiencia puede tener su clave en el cribado neonatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a> o mediante una detallada exploración en salas de maternidad/neonatos. La sospecha se confirma mediante el diagnóstico apoyado por los estudios genéticos y se debe analizar también a los familiares de primer grado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Ello no sólo facilita una mejor caracterización del genotipo, ya que permite segregar las mutaciones detectadas, sino que establece la situación de portadores en los miembros de la familia y posibilita un futuro consejo genético. Debe tenerse en especial consideración que es posible evitar la virilización de un nuevo feto femenino afectado mediante tratamiento prenatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requiere un estudio completo, como el presentado, para poder documentar el posible origen de novo de la mutación detectada. Tanto los marcadores microsatélite del complejo HLA en el autosoma 6 como los marcadores no autosómicos de la región PAR de los cromosomas sexuales X e Y documentaron una adecuada segregación de alelos en esta familia. El estudio de segregación de los alelos parentales en las enfermedades recesivas ha llevado a documentar mutaciones en sólo uno de ellos, y no es infrecuente en la literatura médica la identificación del gen afectado en la madre, pero no así en el padre. La consiguiente sospecha de no paternidad biológica suele resolverse mediante estudios de segregación de marcadores polimórficos informativos. Los estudios en bancos de sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> han mostrado que la duda de la posible paternidad biológica debe tenerse en consideración para documentar mutaciones de novo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra causa de aparentes alelos de novo detectados en la genotipificación de casos afectados de HSC y que en la actualidad no resulta infrecuente es el antecedente de reproducción asistida con donación de esperma u óvulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. La elevada frecuencia de portadores en población general y la posible asociación de la infertilidad en este cuadro clínico han podido contribuir a este hecho.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El posterior embarazo de la madre del caso índice nos ha permitido estudiar genéticamente al feto, aunque dentro del protocolo de valoración de necesidad de tratamiento prenatal con dexametasona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> éste se consideró inadecuado, ya que no se cumplía el supuesto de riesgo 1:4 de feto afectado. El estudio molecular se realizó en cultivo de amniocitos y mostró que el feto era sólo portador de una de las 2 mutaciones graves del caso índice (la de origen paterno [R356W]). El alelo materno (no portador de mutación) presente en la muestra fetal resultó ser el no heredado por el caso índice, por lo que no pudo quedar documentado si otras células germinales tampoco presentaban la mutación descrita.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las mutaciones de novo del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> se han detectado en estudios con amplias cohortes, se ha estimado que son muy infrecuentes (<1:5.000) en la población general. Menos del 1% de las mutaciones CYP21 inactivadoras tienen este origen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19–21</span></a>, por lo que su descripción en la literatura médica es rara. Tajima et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y Collier et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> describieron las primeras mutaciones de novo en 1993, precisamente en 2 pacientes con mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>. Baumgarner-Parzer et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> describieron uno de los casos más recientemente publicados. Todas las mutaciones de novo descritas hasta el momento, incluida la que aquí se documenta, se producen por los mecanismos que dan lugar a las distintas variantes alélicas (recombinación asimétrica y conversión génica) en el proceso de gametogénesis (meiosis) y su posterior fusión en la fecundación, por lo que no se puede descartar un mosaicismo germinal en estos casos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de novo publicado por Collier et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> también se evidenció el origen materno de la mutación mediante el estudio de secuenciación de los genes y la comparación de los diferentes nucleótidos, pero no se realizó un estudio de microsatélites como el presentado. Tajima et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> presentaron un caso de mutación de novo en una paciente afectada de forma clásica detectada en el cribado neonatal con estudio negativo de varios hermanos, pero tampoco se realizó estudio de microsatélites para valoración de la segregación parental. En el caso más reciente de Baumgarner-Parzer et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> se presentó a una paciente que mostraba una heterocigosis compuesta de I172N de novo, como el caso presentado, y la mutación de procesamiento del ARN mensajero 655G del intron 2. Al igual que nuestro caso, no desarrolló pierde sal clínicamente evidente, aunque la ambigüedad genital fue mayor.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, el caso que presentamos ilustra la importancia de realizar el estudio genético no sólo del paciente, sino también de los padres, anteriormente llamados “portadores obligados”. Este hecho podrá tener importantes implicaciones, no sólo medicolegales, sino también de planificación familiar.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105241" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92628" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105240" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92627" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Estudio genético" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-05-21" "fechaAceptado" => "2009-08-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec92628" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hiperplasia suprarrenal" 1 => "<span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>" 2 => "Mutación de novo I172N" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec92627" "palabras" => array:3 [ 0 => "Congenital adrenal hyperplasia" 1 => "<span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>" 2 => "Novo mutations" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La forma clásica de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa (21-OHD) se debe a mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>. La gran mayoría de los alelos deficientes muestran mutaciones que preexisten en un seudogen homólogo y localizado en tandem: <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A1</span>. Los alelos se heredan de los padres portadores, y las mutaciones de novo en el transcurso de la gametogénesis o en el desarrollo fetal son excepcionales. Este artículo describe a una paciente afectada de 21-OHD clásico que presentó en su alelo materno la mutación de novo I172N en heterocigosis compuesta con la mutación grave R356W heredada del padre. La madre de la paciente resultó negativa en el estudio de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>. El estudio complementario de marcadores indirectos tipo microsatélite confirmó una segregación correcta de los alelos parentales. La mutación I172N (en heterocigosis compuesta con mutación nula) da lugar a un fenotipo muy característico neonatal virilizante que no asocia crisis de pérdida salina.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The classical form of congenital adrenal hyperplasia is the result of mutations in the 21-hydroxylase gene (<span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>). Most deficient alleles carry pre-existing mutations in the <span class="elsevierStyleItalic">CYP21PA</span> homologue pseudogene, located in tandem. Mutant alleles are inherited from carrier parents, and <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> mutations during gametogenesis or foetal development are exceptional. The present paper describes a <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> mutation occurring at the maternal allele (I172N) of a patient with a classical form of 21-hydroxylase deficiency, whose father was heterozygous for R356W. The mother did not carry the mutation. Microsatellite analyses confirmed a correct allelic segregation. The I172N mutation (in compound heterozygosity with a null mutation) gives rise to a virilizing phenotype not associated with salt-wasting.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 924 "Ancho" => 1390 "Tamanyo" => 154813 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aspecto de los genitales del caso índice al diagnóstico. 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B) También se recoge la segregación informativa de los cromosomas sexuales mediante la utilización de los marcadores de la región PAR, DXY233, DXY234 y microsatélite intragénico del gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span>. 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class="elsevierStyleBold">Veinte días</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Seis meses</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Doce meses</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Dos años</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sodio, mEq/l \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">123 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">139 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">135 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">135 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17-OH-P, ng/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">475 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Testosterona, ng/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARP, ng/ml/h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Androstendiona, ng/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ACTH, pg/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">166 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosis hidrocortisona, mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosis 9-alfa-flurocortisona, mg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190323.png" ] ] ] ] 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Este caso ha sido presentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> en su vertiente clínica por estos autores.</p>" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16954033/0000007200000001/v1_201304301843/S1695403309004809/v1_201304301843/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14283" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Originales breves" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/0000007200000001/v1_201304301843/S1695403309004809/v1_201304301843/es/main.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1695403309004809?idApp=UINPBA00005H" ]
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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 8 | 4 | 12 |
| 2024 Octubre | 98 | 48 | 146 |
| 2024 Septiembre | 95 | 42 | 137 |
| 2024 Agosto | 101 | 73 | 174 |
| 2024 Julio | 70 | 35 | 105 |
| 2024 Junio | 98 | 34 | 132 |
| 2024 Mayo | 118 | 41 | 159 |
| 2024 Abril | 164 | 47 | 211 |
| 2024 Marzo | 93 | 48 | 141 |
| 2024 Febrero | 109 | 51 | 160 |
| 2024 Enero | 163 | 45 | 208 |
| 2023 Diciembre | 157 | 51 | 208 |
| 2023 Noviembre | 189 | 37 | 226 |
| 2023 Octubre | 172 | 43 | 215 |
| 2023 Septiembre | 116 | 29 | 145 |
| 2023 Agosto | 123 | 27 | 150 |
| 2023 Julio | 94 | 59 | 153 |
| 2023 Junio | 129 | 40 | 169 |
| 2023 Mayo | 128 | 46 | 174 |
| 2023 Abril | 170 | 31 | 201 |
| 2023 Marzo | 226 | 48 | 274 |
| 2023 Febrero | 133 | 43 | 176 |
| 2023 Enero | 153 | 53 | 206 |
| 2022 Diciembre | 131 | 60 | 191 |
| 2022 Noviembre | 164 | 60 | 224 |
| 2022 Octubre | 105 | 79 | 184 |
| 2022 Septiembre | 95 | 54 | 149 |
| 2022 Agosto | 143 | 74 | 217 |
| 2022 Julio | 99 | 50 | 149 |
| 2022 Junio | 143 | 46 | 189 |
| 2022 Mayo | 119 | 60 | 179 |
| 2022 Abril | 123 | 72 | 195 |
| 2022 Marzo | 114 | 77 | 191 |
| 2022 Febrero | 162 | 68 | 230 |
| 2022 Enero | 180 | 83 | 263 |
| 2021 Diciembre | 149 | 82 | 231 |
| 2021 Noviembre | 142 | 91 | 233 |
| 2021 Octubre | 160 | 94 | 254 |
| 2021 Septiembre | 219 | 144 | 363 |
| 2021 Agosto | 87 | 78 | 165 |
| 2021 Julio | 119 | 60 | 179 |
| 2021 Junio | 125 | 63 | 188 |
| 2021 Mayo | 137 | 68 | 205 |
| 2021 Abril | 316 | 156 | 472 |
| 2021 Marzo | 304 | 142 | 446 |
| 2021 Febrero | 159 | 64 | 223 |
| 2021 Enero | 96 | 57 | 153 |
| 2020 Diciembre | 129 | 59 | 188 |
| 2020 Noviembre | 100 | 58 | 158 |
| 2020 Octubre | 162 | 58 | 220 |
| 2020 Septiembre | 98 | 50 | 148 |
| 2020 Agosto | 102 | 73 | 175 |
| 2020 Julio | 109 | 65 | 174 |
| 2020 Junio | 111 | 77 | 188 |
| 2020 Mayo | 124 | 84 | 208 |
| 2020 Abril | 171 | 86 | 257 |
| 2020 Marzo | 110 | 46 | 156 |
| 2020 Febrero | 72 | 26 | 98 |
| 2020 Enero | 70 | 25 | 95 |
| 2019 Diciembre | 93 | 31 | 124 |
| 2019 Noviembre | 91 | 47 | 138 |
| 2019 Octubre | 71 | 33 | 104 |
| 2019 Septiembre | 116 | 47 | 163 |
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| 2019 Junio | 125 | 45 | 170 |
| 2019 Mayo | 303 | 75 | 378 |
| 2019 Abril | 211 | 90 | 301 |
| 2019 Marzo | 86 | 24 | 110 |
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| 2019 Enero | 63 | 34 | 97 |
| 2018 Diciembre | 116 | 42 | 158 |
| 2018 Noviembre | 285 | 70 | 355 |
| 2018 Octubre | 212 | 27 | 239 |
| 2018 Septiembre | 96 | 20 | 116 |
| 2018 Agosto | 5 | 0 | 5 |
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| 2018 Enero | 50 | 0 | 50 |
| 2017 Diciembre | 61 | 0 | 61 |
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| 2017 Julio | 75 | 0 | 75 |
| 2017 Junio | 81 | 13 | 94 |
| 2017 Mayo | 137 | 5 | 142 |
| 2017 Abril | 103 | 5 | 108 |
| 2017 Marzo | 146 | 11 | 157 |
| 2017 Febrero | 313 | 5 | 318 |
| 2017 Enero | 75 | 2 | 77 |
| 2016 Diciembre | 143 | 8 | 151 |
| 2016 Noviembre | 155 | 7 | 162 |
| 2016 Octubre | 156 | 13 | 169 |
| 2016 Septiembre | 193 | 8 | 201 |
| 2016 Agosto | 165 | 6 | 171 |
| 2016 Julio | 38 | 12 | 50 |
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| 2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
| 2015 Octubre | 9 | 0 | 9 |
| 2015 Septiembre | 6 | 0 | 6 |
| 2015 Agosto | 5 | 7 | 12 |
| 2015 Julio | 26 | 5 | 31 |
| 2015 Junio | 26 | 0 | 26 |
| 2015 Mayo | 20 | 0 | 20 |
| 2015 Abril | 19 | 3 | 22 |
| 2015 Marzo | 19 | 0 | 19 |
| 2015 Febrero | 8 | 3 | 11 |
| 2015 Enero | 34 | 0 | 34 |
| 2014 Diciembre | 20 | 3 | 23 |
| 2014 Noviembre | 24 | 2 | 26 |
| 2014 Octubre | 34 | 3 | 37 |
| 2014 Septiembre | 25 | 5 | 30 |
| 2014 Agosto | 34 | 1 | 35 |
| 2014 Julio | 46 | 3 | 49 |
| 2014 Junio | 83 | 3 | 86 |
| 2014 Mayo | 178 | 4 | 182 |
| 2014 Abril | 154 | 4 | 158 |
| 2014 Marzo | 139 | 14 | 153 |
| 2014 Febrero | 158 | 8 | 166 |
| 2014 Enero | 173 | 11 | 184 |
| 2013 Diciembre | 163 | 13 | 176 |
| 2013 Noviembre | 184 | 13 | 197 |
| 2013 Octubre | 172 | 16 | 188 |
| 2013 Septiembre | 82 | 27 | 109 |
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| 2010 Enero | 2980 | 0 | 2980 |
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