Guía de diagnóstico y tratamiento del asma de control difícil en el niño

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La mayoría de los niños con asma se controlan bien con los tratamientos actuales y cuando esto no ocurre se debe sospechar que el diagnóstico no es correcto o que no se está realizando adecuadamente el tratamiento o las medidas de control ambiental.La definición de ACD en niños mayores y adultos está aceptablemente establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a>. Se considera que un niño tiene ACD cuando su enfermedad no está suficientemente controlada, a pesar de realizar correctamente el tratamiento del nivel 4 del Global Initiative for Astma (GINA) o la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA), incluída una dosis de 800μg de budesonida al día o dosis equivalente de otros corticoides (1.000μg de beclometasona o 500μg de fluticasona) junto con broncodilatadores de acción prolongada. Se define como asma no controlada cuando se precisa tomar broncodilatadores de acción corta más de 3 veces por semana, se pierde colegio más de 5 días por trimestre o existe un episodio o más de sibilancias por mes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>.La normativa de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> discrimina 2 subgrupos de ACD: el verdadero y el falso (evidencia D). El falso ACD agrupa a otras causas, habitualmente ajenas a la enfermedad, que conllevan una escasa respuesta terapéutica y, por tanto, un aparente ACD. En consecuencia, para aceptar que un niño tiene ACD debe haberse excluido otras enfermedades, debe asegurarse de que exista un buen cumplimiento del tratamiento y la situación de mal control debe mantenerse, al menos, durante 6 meses. Los criterios diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> vienen definidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>El verdadero ACD se trata de una entidad muy heterogénea, por lo que, una vez llegados a un diagnóstico de certeza, sería de gran utilidad la determinación del fenotipo característico de cada paciente en aras de tomar decisiones terapéuticas más acertadas y con ello reducir la gran morbilidad de estos pacientes y los elevados costos del tratamiento.Características del asma de control difícil en la infancia1. Rasgos clínicosEn general, los niños con ACD presentan síntomas persistentes y empeoramiento con el ejercicio, con obstrucción al flujo aéreo e hiperinsuflación pulmonar entre los ataques de asma. Otro patrón puede ser el de pacientes que presentan períodos asintomáticos intercalados con crisis graves. Se ha relacionado la precocidad en el inicio de la sintomatología o la alteración temprana de la función pulmonar con la persistencia de los síntomas y con la mayor frecuencia de recaídas en la etapa de la adolescencia. Existen diversos fenotipos asmáticos bien catalogados de ACD, cuyas características diferenciales se definirán sobre la base de la presencia de clínica, el funcionalismo respiratorio, las características inflamatorias y la respuesta al tratamiento.2. PatogeniaLa patogenia de la enfermedad no está del todo establecida. Parece constante el remodelado de la vía aérea con engrosamiento de la membrana basal, la hipertrofia del músculo liso y la hiperplasia glandular. También se ha evidenciado la afectación de la vía aérea distal con inflamación del bronquiolo terminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>.Existen estudios que evidencian una elevación de la fracción exhalada de óxido nítrico (FENO) en niños con ACD, que disminuye después del tratamiento con esteroides. Sin embargo, en un pequeño subgrupo, los niveles de FENO se mantienen elevados a pesar del tratamiento, lo que indica la posibilidad de la existencia de una inflamación que no responde a corticoides o de una inflamación de la vía aérea diferente a la que se asocia con el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. En el estudio realizado por Payne se evaluaron los niveles de FENO en 23 niños con ACD, y se encontró que los niveles de ésta eran mayores en estos pacientes con respecto a los controles. Además, la concentración de FENO cayó tras la administración de prednisolona, y se acompañó de un aumento del pico de flujo matinal. Se encontró un subgrupo de pacientes en los que la concentración de FENO permaneció elevada a pesar del tratamiento con prednisolona. Otro subgrupo tenía niveles normales de FENO antes y después del tratamiento. Las conclusiones de este estudio apoyan la evidencia de la existencia de diferentes fenotipos de ACD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>.En biopsias bronquiales en niños con ACD, a pesar del tratamiento con glucocorticoides inhalados (GCI), se encuentran niveles elevados de eosinófilos y neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>. Parece que la inflamación asmática en el niño mayor está mediada por el linfocito Th2 y conducida por el eosinófilo, pero con estudios sobre resultados de lavado broncoalveolar (LBA), esputo inducido y biopsia bronquial se demuestra que esto no es así hasta en un 50% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>.El remodelado de la vía aérea ocurre en adultos con asma y el engrosamiento de la membrana basal reticular es patognomónico. Un estudio de Payne<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a> analizó mediante microscopio electrónico el engrosamiento de la membrana basal para comparar lo que sucedía en niños y adultos con ACD a los que se había tratado con esteroides. Se demostró que este engrosamiento era igual en niños con asma grave que en adultos asmáticos, y mayor que en controles sanos. Además, se vio que este engrosamiento no estaba asociado con la edad, la presencia o duración de la sintomatología, la función pulmonar o la inflamación eosinofílica de la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>.Hay importantes diferencias entre el asma grave de los niños y el asma grave en los adultos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10">10,11</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia>Asma de control difícil. Valoración inicialEn la aproximación diagnóstica al ACD será importante responder inicialmente una serie de preguntas. ¿Se está realmente delante de un asma? ¿La dosis, la vía y el cumplimiento del tratamiento son adecuados? ¿Existen otras enfermedades añadidas que pueden agravar el asma y explicar la mala respuesta al tratamiento? ¿Hay factores medioambientales no controlados? ¿Existen aspectos psicológicos no valorados?<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6">6,12</a>.En un niño con clínica indicativa de asma que no responda adecuadamente al tratamiento se debe, en primer lugar, hacer un diagnóstico diferencial exhaustivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>, que permita descartar las enfermedades referidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>. Los estudios necesarios se indicarán de acuerdo con la clínica del paciente o del diagnóstico de sospecha.<elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia>Una vez confirmado el diagnóstico de asma por exclusión de otras enfermedades será necesario comprobar que las medidas de control ambiental y el tratamiento se están siguiendo adecuadamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia>1. Diagnóstico incorrectoLo primero que se debe pensar ante un niño con sintomatología asmática grave y mala respuesta al tratamiento es si se trata de una verdadera asma. El diagnóstico de asma en el niño se basa en la historia clínica y la evidencia de variabilidad y reversibilidad de la obstrucción bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. Además, se debe hacer un diagnóstico diferencial con otras enfermedades que presentan los mismos síntomas, y es un gran reto distinguirlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14">14–16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>). Ese diagnóstico diferencial debe realizarse según la zona geográfica en la que nos movamos; por ejemplo, en zonas de baja incidencia de tuberculosis, pensar en ésta como causa de sibilancias persistentes de mala evolución no será el primer diagnóstico diferencial para considerar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.Las malformaciones congénitas que provocan una obstrucción de la vía aérea, superior (p. ej., estenosis subglótica) o inferior (p. ej., broncomalacia o anillos vasculares), tienen síntomas similares, como aparición precoz de sibilancias, estridor, dificultad para la deglución y crisis de sofocación con la alimentación. Aunque la incidencia de traqueomalacia y broncomalacia es relativamente baja, la forma más frecuente de presentación es con tos, disnea, infecciones recurrentes de la vía aérea inferior y sibilancias, muy compatibles con el diagnóstico de asma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17">17–20</a>. De hecho, el 40% de los niños de una serie con traqueobroncomalacia estaban diagnosticados de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>.Las sibilancias asociadas con infecciones frecuentes de la vía aérea inferior pueden indicar fibrosis quística o inmunodeficiencia. La discinesia ciliar primaria puede presentarse con un historial de disnea sin causa aparente y obstrucción nasal desde el nacimiento.La disfunción de las cuerdas vocales se define como una aducción paradójica de las cuerdas vocales durante la inspiración, la espiración o ambas, lo que produce una obstrucción de la vía respiratoria. De forma característica, aparece en mujeres entre 20 y 40 años, pero puede aparecer en la infancia, sobre todo en niños mayores y adolescentes. El síntoma predominante es estridor con disnea, opresión torácica, tos y, a veces, sibilancias. Los síntomas pueden confundirse con asma, en concreto con asma inducida por ejercicio, o pueden coexistir con el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21">21</a>. Se han descrito 2 fenotipos de disfunción de cuerdas vocales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>. El primero ocurre espontáneamente con disnea y estridor inspiratorio (a veces descrito como sibilancias) de forma súbita, y suele ser un cuadro aparatoso, que induce acudir a urgencias. El segundo fenotipo ocurre sólo ante el ejercicio (se confunde con un asma de esfuerzo).El diagnóstico de disfunción de las cuerdas vocales debe sospecharse por el cuadro clínico y la falta de respuesta al tratamiento habitual. La espirometría forzada puede ser normal en la fase asintomática, pero en el momento de la crisis tiene una morfología característica: aplanamiento de la curva inspiratoria de flujo volumen, que evidencia la obstrucción al flujo aéreo extratorácico, con limitación adicional al flujo espiratorio. El diagnóstico definitivo se realizará mediante la laringoscopia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.Otras causas que pueden confundirse con el ACD son los casos de aspiración de cuerpos extraños<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23">23,24</a>.2. Enfermedad sobreañadidaSe debe investigar la posible existencia de factores que estén agravando la sintomatología (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>). Hay muy pocos estudios que han relacionado de forma sistemática si determinada enfermedad añadida puede ser causa de un ACD. Sin embargo, hasta en un 32% de los casos de ACD se ha encontrado enfermedad sobreañadida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>. Este es un campo algo controvertido y varios son los problemas para considerar: el reflujo gastroesofágico (RGE), la enfermedad de la vía aérea superior, la rinitis alérgica, el síndrome de apneas-hipopneas obstructivas del sueño (SAHOS), la obesidad y la alergia alimentaria.<elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia>El RGE provoca aspiración de fluidos en la vía aérea, causa tos y sibilancias; puede diagnosticarse falsamente como asma o puede agravar el asma, con episodios de tos y dificultad respiratoria especialmente nocturnos. Las cifras de prevalencia de RGE en niños asmáticos pueden llegar al 60%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>. La investigación de la presencia de esta enfermedad en los niños asmáticos mal controlados debe tenerse en cuenta, y si bien los pacientes con asma y RGE muestran un peor control del asma, no está del todo claro que el tratamiento del reflujo mejore el asma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27">27,28</a>.La relación entre RGE y sibilancias es compleja y puede obedecer a los siguientes factores:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•El RGE puede causar sibilancias, como resultado directo de la aspiración a pulmón o de forma secundaria a la acidificación del esófago inferior que provoca un empeoramiento del reflejo de la hiperrespuesta bronquial.</li><li class="elsevierStyleListItem">•El RGE puede ser transitorio y aparecer sólo en el momento de la exacerbación asmática y agravarla.</li><li class="elsevierStyleListItem">•La propia asma puede condicionar un RGE a consecuencia de los cambios en la presión intratorácica.</li><li class="elsevierStyleListItem">•El RGE puede ser asintomático, sin relación alguna con el asma.</li></ul>Recientemente, se ha puesto de manifiesto que las infecciones del área otorrinolaringológica (ORL) son más frecuentes entre los niños asmáticos que en los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a>, y que la hiperreactividad bronquial mejora ostensiblemente en los niños asmáticos cuya sinusitis es tratada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>. Parece, por tanto, que en los niños asmáticos existe una mucosa nasal más susceptible de infectarse y que —a su vez— esta infección puede empeorar el asma subyacente, con independencia de la existencia o no de un “reflejo nasosinubronquial”.Igualmente, en los pacientes con asma y rinitis, estacional o perenne, su adecuado tratamiento mejora los síntomas de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31">31</a>. La rinitis alérgica es un proceso que coexiste habitualmente con el asma. No está claro si el tratamiento de la rinitis mejora el asma, aunque parece razonable tratar la rinitis alérgica por ella misma, y si se obtiene el beneficio adicional de una disminución de la gravedad del asma, mucho mejor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.La relación entre ACD y SAHOS se conoce mal. Puede que contribuya a la inflamación de la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a> de tipo neutrofílica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32">32</a>, pero el papel del SAHOS en el ACD no está claro en la actualidad.La obesidad y su relación con el asma es cada vez más interesante. Los aumentos en el índice de masa corporal se han asociado con un aumento en la incidencia de asma, aunque los mecanismos no son claros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>. La primera limita las inspiraciones profundas y el niño obeso probablemente experimenta más disnea con el ejercicio, independientemente de la situación basal de su asma. De todas formas, la pérdida de peso siempre es aconsejable en estos casos y puede condicionar una mejoría de los síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>, así como de la función pulmonar, la morbilidad y el estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a>.El papel de la alergia alimentaria es muy debatido. La alergia a alimentos es muy común en niños con asma grave, pero no está claro si esa alergia tiene un papel causal en la gravedad del asma o simplemente es un marcador más de una predisposición genética subyacente de gravedad de su alergia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35">35,36</a>. También conviene constatar que en algunos casos la alergia alimentaria se ha asociado con el ACD, especialmente en edades tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib37">37,38</a>.No debemos olvidar las infecciones por gérmenes atípicos (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, etc.) que pueden agravar un asma y simular un ACD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39">39</a>. El médico debe sospechar estas infecciones y tratarlas.3. Factores ambientales. Entorno adversoLa presencia de agentes alergénicos desconocidos a los que el niño es sensible, polución del aire, tanto del aire libre como doméstico, el humo del tabaco y estrés psicosocial pueden, individualmente o en combinación, hacer al asma difícil de controlar.La exposición repetida a agentes alergénicos en individuos sensibles incrementa la reactividad bronquial, disminuye la afinidad de los receptores de los glucocorticoides y puede, por lo tanto, incrementar la vulnerabilidad a los ataques de asma y reducir la respuesta a los esteroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40">40,41</a>. La peor evolución del asma de los niños alérgicos expuestos a mayores dosis de alérgenos, incluyendo ingresos hospitalarios, visitas a urgencias y días de colegio perdidos es un hallazgo evidente en diversos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42">42</a>. Aunque las medidas de control de ácaros no parecen tener un gran impacto sobre la evolución de los niños con asma, la importancia de los hongos en las viviendas o los alérgenos dependientes de las mascotas se ha puesto de manifiesto en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43">43</a>.La polución del aire puede influir en la gravedad del asma de 2 formas: por efecto irritante directo, que causa inflamación de la vía respiratoria y aumento de la respuesta bronquial, o por alteración de la respuesta inmunitaria a los alérgenos del entorno. Los niños que viven en zonas con mucha polución tienen ataques de asma más asiduamente que aquellos que viven en zonas de baja polución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44">44</a>.Es fundamental considerar el tabaquismo en casos de ACD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,44</a>. Fumar se asocia con una reducción de las probabilidades de control completo del asma, dado que reduce la eficacia clínica de los GCI u orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45">45</a> al condicionar una resistencia secundaria a éstos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46">46–50</a>. En diversos estudios en los que se compararon 2 grupos de niños asmáticos, uno bien controlado y el otro no, y en los que no había diferencias en cuanto al número de alérgicos, el único factor que fue significativamente diferente entre ambos grupos fue el hábito de fumar dentro del hogar de alguno de los miembros de la familia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46">46–49</a>. Otros factores diferentes entre ambos grupos, pero que no llegaron a ser significativos, fueron la presencia de mascotas de pelo o pluma y la existencia de manchas de humedad en las casas de los niños peor controlados. El humo del tabaco es uno de los factores de riesgo de asma mal controlada más importante, y se ha comprobado que los niños cuyos padres fuman tienen síntomas más graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44">44</a>. Este riesgo se ve aun más incrementado en los adolescentes asmáticos que adquieren el hábito de fumar.Los contaminantes tanto extradomiciliarios como intradomiciliarios son también un factor que puede hacer que un asma sea más difícil de controlar. Por ejemplo, el óxido de nitrógeno (NO2), el dióxido de azufre (SO2), el monóxido de carbono (CO) y el ozono se han relacionado tanto con la mortalidad por asma como con los ingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51">51</a>.Las alteraciones psicológicas, tanto a nivel familiar como individual, conllevan un empeoramiento de los síntomas y un incremento en la necesidad de medicación, y suponen también una barrera para la educación sobre asma y la adherencia al tratamiento. Existen factores psicosociales que pueden afectar a la percepción del control del asma e influir negativamente en la actitud hacia el tratamiento y el autotratamiento. Hay que considerar que un asma que mejora los fines de semana y empeora el domingo por la tarde indica la posibilidad de problemas escolares importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.La tos psicógena se trata frecuentemente como un asma. Suele presentarse en niños escolares y adolescentes, generalmente tras un proceso infeccioso, a veces banal. La tos suele desaparecer durante el sueño, dura semanas (a veces meses) y es refractaria a todo tipo de tratamiento y debe siempre incluirse en el diagnóstico diferencial del ACD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16">16,52</a>.También se ha descrito el diagnóstico de asma en niños con hiperventilación y con ansiedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53">53,54</a>.4. Cumplimiento inadecuado del tratamientoLos estudios de seguimiento de cumplimentación tanto objetivos como “a ciegas” revelan unos valores muy bajos de adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55">55</a>. En un estudio se puso de manifiesto que los niños que tenían una exacerbación candidata de una tanda de corticoides orales difirieron ostensiblemente del grupo de niños que no lo requirió, en lo que se refiere a la adherencia al tratamiento seguida por dispositivos electrónicos: la mediana de adherencia a los GCI fue del 13,7% en los que experimentaron una exacerbación, y fue del 68,2% en los que no la experimentaron. En el mismo estudio se puso de manifiesto que la media de uso de GCI recogida en un diario fue del 95%, pero sólo fue del 58% cuando se controló con un inhalador de dosis medida (MDI) con monitorización electrónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>. Estudios posteriores confirman estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57">57,58</a>. La falta de adherencia a los regímenes terapéuticos es muy frecuente en los pacientes asmáticos, aunque su relación con el control del asma es compleja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>, y está relacionada con la duración del tratamiento, la edad del niño, etc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib58">58,59</a>. Sabemos que la cumplimentación del tratamiento se asocia a un mejor control del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>.5. Otros factores intercurrentesEntre los factores intercurrentes que pueden agravar el asma y dificultan su control está el consumo de determinados fármacos desencadenantes, aunque este aspecto es más relevante en el adulto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2</a> que en el niño; debe interrogarse al paciente asmático acerca de los medicamentos que consume, con especial hincapié en: a) betabloqueantes, que tanto por vía oral como tópica (conjuntival) pueden originar broncoespasmo o aumentarlo en pacientes con asma, y b) ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos que están contraindicados en asmáticos que presentaron episodios previos de intolerancia y se recomienda evitarlos en los asmáticos, puesto que son susceptibles de tener exacerbaciones en relación con estos fármacos.Estrategia diagnóstica en el asma de control difícil. Protocolo de actuaciónHablaremos de verdadera ACD cuando una vez confirmado el diagnóstico de asma y descartados otros posibles diagnósticos, ésta haya recibido un adecuado tratamiento para su grado de gravedad (dosis y vías de administración) y su control no sea el adecuado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60">60,61</a>.Esta enfermedad no supone más de un 5% de la población asmática general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib62">62,63</a>, y la frecuencia de ACD en niños no se conoce con precisión. En un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64">64</a> se estima una incidencia de alrededor del 5% en niños con asma de control deficiente o crisis graves. Esta enfermedad, a pesar de su baja frecuencia, supone un gran impacto sanitario con una elevada utilización de recursos, que precisa el uso de complejos regímenes de tratamiento, gran número de consultas al especialista y frecuentes ingresos hospitalarios.Para el estudio del ACD, una vez descartados otros diagnósticos y factores agravadores se proponen diferentes aproximaciones; una de las más aceptadas es el protocolo de estudio recomendado por el Royal Brompton Hospital para niños mayores de 5 años sobre la base de la respuesta a los corticoides sistémicos durante 2-4 semanas (por vía oral con controles de niveles de cortisol que aseguren el cumplimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5,</a> o más recientemente por vía intramuscular con triamcinolona acetónido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17">17,65</a>). En éste se comprobaría la respuesta clínica del funcionalismo respiratorio y de los biomarcadores de inflamación bronquial (FENO, eosinófilos en esputo inducido, biopsia bronquial, LBA) previamente analizados y tras las 4 semanas de tratamiento.Según este protocolo, se incluiría al paciente tras una extensa revisión del diagnóstico (asma grave) y del grado de cumplimiento del tratamiento (adecuado) y si se comprueba la falta de control de los síntomas, para lo que se programarían, a continuación, 3 visitas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl5"></elsevierMultimedia>Primera visitaEn esta visita se valorarían de nuevo los síntomas y, de ser persistentes (puntuación de control de asma), se podría realizar una visita a la escuela y al domicilio (para valorar cumplimiento de la medicación, factores agravantes ambientales, trastornos psicosociales, grado de absentismo escolar, etc.); se realizaría una espirometría, una prueba broncodilatadora y la determinación de biomarcadores no invasivos de inflamación, como la determinación de la FENO y la celularidad del esputo inducido. Si no se han hecho recientemente, se realizan test radioalergosorbente (RAST) o pruebas cutáneas a aeroalérgenos y alimentos. Se toma muestra de saliva para medir cotinina y se insiste en la necesidad de cumplir el tratamiento ajustándolo a la gravedad y grado de no control de la enfermedad.Segunda visitaA las 2-4 semanas, si no hay mejoría, ya con el paciente ingresado se volvería a revisar el diario de síntomas, la función pulmonar y los biomarcadores de inflamación. En esta fase se realizaría también broncoscopia, biopsia bronquial y LBA. Se toman muestras de sangre para pruebas de función inmunitaria si no se han realizado con anterioridad, y cuantificación de niveles de prednisolona y teofilina si el niño está tomando estos farmacos. A continuación, se administra una sola inyección intramuscular de triamcinolona (40–80mg) y finalmente se realiza pH-metría esofágica. Si es preciso, se completa el estudio aprovechando el ingreso con tomografía computarizada de alta resolución (TCAR).Tercera visitaA las 4 semanas se valora la respuesta a la triamcinolona, y se aplican puntuaciones de control de síntomas, respuesta de la función pulmonar (limitación persistente al flujo aéreo, respuesta a la prueba broncodilatadora) y la respuesta de los biomarcadores de la inflamación (celularidad del esputo inducido y determinación de la FENO). Según la respuesta clínica, funcional e inflamatoria se definen los diferentes fenotipos de ACD.Este protocolo se ha validado éticamente y desde el punto de vista de la seguridad en anteriores estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>.Fenotipos de asma de control difícilHablaremos de fenotipo frente a aquel conjunto de características clínicas o anatomopatológicas que tienden a ir asociadas y que son útiles en algún sentido para entender la fisiopatología o mejorar la respuesta al tratamiento de una enfermedad.Los componentes básicos que pueden caracterizar un fenotipo de asma son la extensión y naturaleza de la inflamación, el grado de hiperreactividad bronquial y la extensión de la obstrucción al flujo aéreo, su irreversibilidad y persistencia.Hay muchos mecanismos de inflamación de la vía aérea, potencialmente diferentes. Asumir que sibilancias es igual a inflamación eosinófila de la vía aérea o incluso necesariamente inflamación de cualquier tipo, puede ser un error. Aunque tradicionalmente, y especialmente en el asma del niño mayor, la inflamación asmática se ha considerado como mediada por el linfocito Th2 y conducida por el eosinófilo, estudios sobre resultados de LBA, biopsia bronquial y esputo inducido demuestran que hasta en un 50% de los casos puede ser asma no predominantemente eosinofílico. Los niños con ACD son un grupo muy heterogéneo de pacientes, con caracterización, tratamiento y seguimiento difíciles, pero puede orientarse de forma aproximada con marcadores no invasivos de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib66">66,67</a>. Si para el tratamiento del ACD sería mejor utilizar valores de referencia o los perfiles personales, aún se está por aclarar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68">68</a>. No siempre en este grupo de pacientes niveles elevados de FENO son buenos predictores de eosinofilia en esputo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9">9,66</a>.La hiperreactividad bronquial (HRB) en el modelo tradicional se considera como otra de las características definitorias de asma secundaria a la inflamación y causante de los síntomas. Pero es conocido que no siempre hay buena correlación individual entre la gravedad y la HRB. Las diferentes pruebas de hiperreactividad (ejercicio, provocación con alérgenos, metacolina, etc.) pueden tener diferentes correlaciones con los síntomas y la inflamación. Se observa poca correlación con la eosinofilia, y más habitualmente es un fenómeno de superposición.La limitación persistente al flujo aéreo puede deberse a la reducción anatómica del calibre de la vía aérea por sucesos ocurridos antenatalmente o posnatalmente. Antenatalmente, parecen tener importancia el hábito de fumar materno, la atopía materna y la hipertensión materna durante el embarazo. En un estudio se indica que las anomalías en la circulación fetoplacentaria que ocurren en embarazadas hipertensas y diabéticas pueden dañar la vía aérea fetal. Otra posible explicación es que la hipertensión en el embarazo puede condicionar una restricción en el crecimiento fetal y, por lo tanto, una disminución de la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69">69</a>. Posnatalmente, la bronquiolitis obliterante secundaria a infecciones virales, RGE o aspiraciones repetidas son las causas más frecuentes de limitación persistente al flujo aéreo.Una vez aplicado el protocolo de estudio del Royal Bronton Hospital y según la respuesta clínica, funcional e inflamatoria, se definen los diferentes fenotipos de ACD que a continuación se detallan (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>).<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Asma de control difícil sensible a los corticoidesProbablemente el fenotipo más frecuente. El paciente tras el tratamiento con corticoides está asintomático, con función pulmonar normal y sin signos de inflamación de la vía aérea ni en los biomarcadores ni en la biopsia bronquial.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Asma de control difícil eosinofílico resistente a corticoidesPacientes sintomáticos después de asegurar el tratamiento corticoideo y que presentan inflamación predominantemente eosinofílica. Es en este grupo donde se encuentran anormalidades en la unión con el receptor de los corticoides y translocaciones del receptor citoplasmático al núcleo.Las posibles causas de resistencia son controvertidas, aunque se cree que la falta de adherencia al tratamiento la puede favorecer. La deficiencia congénita de receptores, con un descenso del número de éstos, es muy rara. La resistencia secundaria es mucho más común. En ésta observamos un número normal o aumentado de receptores, pero con una reducida afinidad por los corticoides. Una de las posibles causas, como se ha comentado con anterioridad, puede ser la persistente y a veces inadvertida exposición a alérgenos en pacientes sensibilizados, lo que causaría a partir de los linfocitos T una liberación de interleucinas 2 (IL-2) e interleucinas 4 (IL-4), que modularían esta resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40">40,41</a>.Otra causa de resistencia secundaria a los esteroides es la exposición pasiva al humo del tabaco. Una serie de estudios en adultos asmáticos fumadores ha demostrado beneficios inferiores del tratamiento con GCI y orales frente a un grupo de asmáticos no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib70">70,71</a>. El mecanismo puede radicar en la inducción de liberación de citoquinas proinflamatorias por activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-k B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a>. Los datos en niños son mucho más escasos, pero parece probable que la exposición pasiva al humo del tabaco induzca resistencia a los esteroides.Otra posible causa de resistencia, y no necesariamente excluyente de las anteriores, es el cambio en el fenotipo de una subunidad del receptor para los corticoides que podría condicionar una disminución en su afinidad por éstos. El papel que pueden desempeñar algunas infecciones latentes aún se está por dilucidar.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Asma de control difícil con inflamación eosinofílica sin síntomasEste fenotipo se ha descrito mejor en adolescentes no cumplidores, que tienen un estilo de vida prácticamente normal y se les podría dar el alta en cualquier consulta externa. Sin embargo, una investigación más detallada demuestra una inflamación eosinofílica persistente en la biopsia bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>. La interpretación de estos hallazgos, en general, es una conjetura y las recomendaciones terapéuticas son difíciles de realizar. Es posible que los eosinófilos provoquen una inflamación subclínica que pueda ser causa de remodelado precoz o de posterior evolución a la limitación persistente del flujo aéreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Asma de control difícil resistente a corticoides con inflamación neutrofílicaEstos pacientes están con síntomas, los biomarcadores de inflamación para el eosinófilo son negativos y se encuentra inflamación en el esputo inducido y la biopsia bronquial por el neutrófilo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib73">73,74</a>. No queda claro aún el papel del neutrófilo en este fenotipo: si realmente tiene un papel central en la fisiopatología o sencillamente es un reflejo del efecto de tratamientos prolongados con corticoides que prolongarían la supervivencia de los neutrofilos y retrasarían su apoptosis. Otras hipótesis abogarían porque su presencia fuera secundaria a un estímulo desconocido, como una posible infección oculta. En la actualidad hay pocos trabajos que han demostrado que la disminución de neutrófilos en la vía aérea condiciona una mejora en la gravedad del asma, aunque la experiencia de diferentes grupos así lo hace pensar.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Asma de control difícil con hiperreactividad persistente no inflamatoriaLos niños con este fenotipo persisten con síntomas, no se les encuentra ningún signo de inflamación y característicamente tienen una función pulmonar con una marcada reversibilidad a la broncodilatación. Los mecanismos fisiopatológicos de este grupo no están claros y tampoco el continuar tratándolos con antiinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib73">73,74</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Asma de control difícil con limitación persistente del flujo aéreoPuede formar parte de otros fenotipos descritos o presentarse como tal de forma individualizada. Se caracterizaría por una obstrucción bronquial no reversible, ausencia de inflamación y ausencia de cambios en la función pulmonar tras el tratamiento con corticoides. Causas frecuentes de este fenotipo son la bronquiolitis obliterante, el RGE o las aspiraciones graves. Menos frecuentemente pueden ser también causa el rechazo a un trasplante, reacciones a fármacos y enfermedades vasculares del colágeno. En general, son pacientes a los que se les ha ido escalando el tratamiento y “lo llevan todo”. Es posible que el tratamiento pueda reducirse hasta que se observe evidencia de inflamación o hiperreactividad bronquial. Frecuentemente nos podremos sorprender de que el tratamiento prácticamente puede discontinuarse por completo.Aunque no está claro con qué frecuencia hay que revisar el tipo de fenotipo del niño con ACD ni qué significado pueden tener esos cambios, lo que sí se sabe es que puede cambiar y que hay que ajustar el tratamiento a la nueva situación. Hasta un 40% de los niños cambia de fenotipo tras un seguimiento de un año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>.</li></ul><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia>Tratamiento del asma de control difícilBásicamente, el tratamiento del asma está dirigido a reducir la inflamación y a mejorar los síntomas del paciente. Por eso, los pilares básicos son los fármacos antiinflamatorios y los broncodilatadores. Numerosos estudios controlados han demostrado que la mayoría de los pacientes asmáticos son capaces de alcanzar un control muy aceptable de la enfermedad y que pueden disfrutar de una vida normal con dosis moderadas de medicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76">76</a>. Pero, por otra parte, sigue existiendo un pequeño número de enfermos asmáticos que presentan síntomas persistentes y exacerbaciones frecuentes, a pesar de recibir tratamiento continuo, intensivo y con altas dosis.Afortunadamente, el número de niños que precisa dosis mayores de 400–500μg/día de fluticasona es pequeño, ya que la mayor parte del efecto terapéutico se alcanza con dosis de 100–250μg/día, y el máximo efecto se alcanza con dosis de alrededor de 500μg/día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77">77</a>. Sin embargo, estos hallazgos están limitados por la ausencia de estudios dosis-respuesta con dosis superiores a 500μg/día de fluticasona. De cualquier manera, estas observaciones muestran que todo niño que precise dosis superiores a 800μg/día de budesonida o equivalente requiere, como ya se ha comentado anteriormente, una cuidadosa evaluación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>.En la última actualización de la guía World Health Organization/Global Initiative for Asthma (WHO/GINA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>, el asma se clasifica en 5 estadios de gravedad. A la mayoría de los pacientes se los puede incluir en alguno de los 4 niveles inferiores. En los pacientes con asma grave, clasificados como nivel 5 de la GINA, se recomienda iniciar tratamiento diario con dosis bajas de glucocorticoides orales. Sin embargo, la elevada frecuencia de efectos adversos graves asociados al tratamiento con glucocorticoides orales ha motivado la realización de numerosas investigaciones, que durante los últimos 30 años han buscado tratamientos alternativos, denominados genéricamente “agentes ahorradores de corticoides”<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78">78,79</a>. Antes del abordaje del tratamiento fenotípico del ACD sería conveniente analizar de qué agentes ahorradores de corticoides disponemos en la actualidad.Fármacos ahorradores de glucocorticoidesEsta forma de tratamiento puede estar indicada en el asma resistente a los glucocorticoides inhalados (GCI) o sensible a éstos, pero que precise dosis inaceptablemente altas para obtener un control adecuado.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1.Glucocorticoides inhalados en altas dosisLos pacientes con ACD deberían recibir dosis máximas de GCI. Hay evidencia suficiente para afirmar que el uso regular de GCI se asocia con disminución del riesgo de muerte por asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80">80</a>. Además, varios estudios aleatorizados han mostrado que el uso de dosis altas de GCI (2.000μg/día de fluticasona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81">81</a>, 400–800μg/día de mometasona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a>, 800–1.600μg/día de budesonida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83">83</a>) permite reducir o suspender la dosis de glucocorticoides orales con una frecuencia significativamente mayor que cuando se utilizan dosis bajas. Sin embargo, uno de los puntos más polémicos del tratamiento del asma es la utilidad de continuar aumentando la dosis de GCI, una vez alcanzadas dosis elevadas, por el riesgo de efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84">84</a>. En la última actualización de la guía británica para el tratamiento del asma, se recomienda que los niños tratados con dosis superiores o iguales a 800μg de beclometasona o equivalente lleven consigo unas recomendaciones escritas que indiquen la reposición con esteroides sistémicos en caso de un proceso intercurrente grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85">85</a>.La utilización de dosis elevadas de GCI, concretamente budesonida y beclometasona, mediante nebulización, se ha evaluado en el tratamiento del ACD. La eficacia de la nebulización parece semejante a la encontrada con dosis similares administradas mediante presurizador y cámara espaciadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86">86</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">2.Broncodilatadores de acción prolongadaLos broncodilatadores de acción prolongada (LABA) (formoterol y salmeterol) se introdujeron en la década de 1980 en el tratamiento del asma, y actualmente su uso regular está recomendado en el tratamiento del asma moderada y grave, en combinación con GCI. Los efectos de los corticoides y los LABA en la obstrucción de la vía aérea pueden ser aditivos o incluso sinérgicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib87">87,88</a>.Numerosos estudios han documentado, en adultos, que la adición de LABA al tratamiento con GCI es más eficaz para alcanzar el control del asma que doblar la dosis de GCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib89">89,90</a>. La revisión de la evidencia actual, incluyendo estudios que comparan la combinación de GCI y LABA, con la combinación de GCI y antileucotrienos y con un incremento de la dosis de GCI, muestra que la combinación GCI-LABA se relaciona con mejor evolución de la función pulmonar, de los síntomas y del uso de broncodilatadores a demanda, que las otras alternativas mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91">91,92</a>. Una reciente revisión Cochrane concluyó que los LABA poseen un efecto ahorrador de glucocorticoides orales y que su uso permite reducciones de hasta el 57% de la dosis de GCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93">93</a>. Muy recientemente se ha comprobado la no inferioridad de la combinación GCI+LABA frente a doblar la dosis de GCI en niños asmáticos de 4 a 11 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94">94</a>.Uno de los problemas encontrados con cierta frecuencia con el uso prolongado de agonistas β2 es la disminución de respuesta clínica, probablemente atribuible al desarrollo de desensibilización del receptor (que parece prevenirse o revertir con el uso concomitante de GCI), o a polimorfismos genéticos del receptor β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib95">95</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">3.AntileucotrienosLos fármacos antileucotrienos están incluidos actualmente en numerosas guías como tratamiento coadyuvante en el asma grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,84,85,96</a>. Son especialmente eficaces en pacientes asmáticos con intolerancia a aspirina, un fenotipo claramente asociado con asma grave, así como en personas obesas, donde los GCI muestran una eficacia reducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97">97</a>.Sin embargo, hasta la fecha, muy pocos estudios han evaluado el uso de los antileucotrienos en el asma grave y generalmente se añaden a otros múltiples fármacos en los pacientes con asma grave, sin que exista una evidencia irrefutable de su beneficio. Muy recientemente, un estudio llevado a cabo por el National Heart, Lung and Blood Institute en 55 niños con asma moderada-grave no ha podido demostrar el supuesto papel ahorrador de corticoides del montelukast<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98">98</a>.El expert panel report 3 (EPR-3) recomienda como primera elección la combinación de GCI+LABA en el asma grave en niños mayores de 5 años. Si existe preocupación por la utilización de un LABA, se puede plantear el tratamiento combinado GCI+antileucotrieno, y suspender este último si no se observa mejoría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99">99</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">4.Antiinmunoglobulina E (omalizumab [Xolair®])El omalizumab es el primer anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se ha evaluado para el tratamiento de las enfermedades alérgicas de las vías aéreas y es, hasta la fecha, el tratamiento antiinflamatorio no basado en esteroides mejor documentado.El tratamiento con antiinmunoglobulina E (anti-IgE) reduce los niveles séricos de IgE entre un 89 y un 99% de una manera dependiente de la dosis, y reduce la cantidad de mediadores que se liberan en respuesta a la exposición a un alérgeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100">100</a>.Se han realizado varios ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en adultos asmáticos y sólo uno en niños. Los resultados muestran que omalizumab es eficaz en mejorar los síntomas y la calidad de vida relacionada con el asma, en reducir la dosis de GCI, la frecuencia de las exacerbaciones y las hospitalizaciones en los pacientes con asma alérgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib101">101–106</a>. Muy recientemente se ha evaluado el efecto del tratamiento con omalizumab en la frecuencia de exacerbaciones asmáticas en 419 pacientes de 12 a 75 años, con asma grave persistente no controlada a pesar de dosis altas de GCI y agonistas β2 de acción prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107">107</a>, con una disminución significativa en el número de exacerbaciones graves y en el número de visitas a urgencias en el grupo tratado con omalizumab. Busse et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a> han mostrado la eficacia de omalizumab en la reducción de las exacerbaciones asmáticas con necesidad de glucocorticoides orales. También se ha comprobado el papel de omalizumab como ahorrador de glucocorticoides orales en pacientes asmáticos con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109">109</a>.Actualmente, omalizumab está aprobado para el tratamiento del asma persistente moderada y grave en adultos y niños >12 años con asma atópica (demostrado por un prick-test o una determinación de IgE específica positiva a algún aeroalérgeno perenne), inadecuadamente controlada con GCI, que tienen un nivel de IgE sérico de entre 30 y 700U/ml y con un peso entre 30 y 150kg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110">110</a>.Aunque la licencia no permite el uso de omalizumab antes de los 12 años, existe actualmente experiencia clínica sustancial en el grupo entre los 6 y 12 años, por lo que su utilización en esta franja de edad no supone una contraindicación absoluta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.Es importante señalar que los datos disponibles en la actualidad indican que los pacientes con asma alérgica grave y con peor función pulmonar tienen mayor probabilidad de responder a omalizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib111">111</a> y, por tanto, podría considerarse como tratamiento coadyuvante en estos casos.Dado su mecanismo de acción sistémico, puede ser de interés en el paciente con comorbilidades por enfermedades alérgicas múltiples. Aún no se conoce si el beneficio del omalizumab podrá extenderse a los pacientes con ACD no alérgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib112">112,113</a>.La dosis de omalizumab se calcula en función del peso corporal y los niveles de IgE, y la dosis mínima es de 0,016mg/kg porU/ml de IgE. La vía de administración es subcutánea cada 2-4 semanas. Este sistema de administración puede ser especialmente beneficioso en los pacientes con mal cumplimiento terapéutico.En general, el tratamiento con omalizumab es bien tolerado y los efectos secundarios más frecuentemente descritos son cefalea y dolor local en la zona de inyección. Uno de los mayores problemas que plantea el tratamiento con omalizumab es el elevado coste.</li><li class="elsevierStyleListItem">5.MetotrexateDesde la primera publicación en 1988 se han realizado varios ensayos clínicos y metaanálisis en los que se ha evaluado la eficacia de dosis bajas de metotrexate (MTX) oral o intramuscular en la reducción de corticoides orales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib114">114–119</a>, con resultados contradictorios.No se han realizado ensayos clínicos aleatorizados, controlados con MTX en niños, aunque sí se han publicado algunos estudios abiertos con escaso número de pacientes pediátricos, en los que el uso de MTX permitió reducir la dosis de corticoides orales, sin efectos secundarios significativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib120">120,121</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">6.CiclosporinaLa ciclosporina, bien conocida por sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, se ha utilizado ampliamente en el trasplante de órganos.Se han publicado 3 ensayos prospectivos aleatorizados, controlados con placebo que han evaluado el efecto de 5mg/kg de ciclosporina en pacientes con asma grave. Los resultados no fueron demasiado prometedores, aunque es necesario tener en cuenta el escaso número de pacientes incluidos.No se ha llevado a cabo ningún ensayo clínico con ciclosporina en niños asmáticos. El grupo de Bush et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122">122</a> publicó un estudio abierto de 5 niños con asma grave dependiente de corticoides orales, tratados con ciclosporina. En 3 de ellos se pudo reducir o suspender el tratamiento con corticoides, en un caso no se observó ningún beneficio y una adolescente suspendió el tratamiento debido a la aparición de hirsutismo.La mayoría de los efectos adversos asociados con el uso de ciclosporina no han aparecido con las dosis bajas empleadas en los ensayos previamente mencionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib123">123–125,</a> aunque algunos pacientes sí presentaron hipertricosis y empeoramiento de hipertensión preexistente, que obligaron a abandonar el estudio.En resumen, los efectos beneficiosos de la ciclosporina en el asma son pequeños y de dudoso significado clínico, por lo que con la evidencia disponible no se puede recomendar su uso habitual en el tratamiento del asma grave dependiente de corticoides orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib126">126</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">7.Inmunoglobulina intravenosaLa experiencia con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) en el tratamiento del asma es limitada y los mecanismos implicados en su posible efecto ahorrador de glucocorticoides no son totalmente conocidos.En 1991, Mazer y Gelfand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib127">127</a> publicaron un estudio abierto de 6 meses de duración, en el que 8 pacientes pediátricos con asma grave dependiente de los corticoides recibieron tratamiento con dosis altas de IGIV, y se observó una importante disminución de la necesidad de glucocorticoides orales, así como mejoría de los síntomas y de la función pulmonar. Sin embargo, en estudios aleatorizados controlados con placebo en niños y adolescentes, no se pudo demostrar mejoría clínica o funcional en los tratados con IGIV en comparación con el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib128">128–130</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">8.MacrólidosA pesar de que el tratamiento con troleandomicina se introdujo en 1957 en el asma grave, el mecanismo de acción de los macrólidos en el asma sigue siendo controvertido. Los macrólidos pueden interferir con la producción de citoquinas (IL-8, TNF-α) y con el metabolismo de diversas células implicadas en el proceso inflamatorio asmático. Además, disminuyen la quimiotaxis de los neutrófilos y la producción de moco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib131">131</a>.A pesar de que algunos macrólidos como la claritromicina parecen disminuir la hiperreactividad bronquial en pacientes asmáticos no tratados con glucocorticoides, hasta hace muy poco sólo una pequeña serie de 3 casos demostró algún posible beneficio en la disminución o discontinuación de glucocorticoides orales en pacientes con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib132">132</a>. Muy recientemente, un estudio llevado a cabo por el National Heart, Lung, and Blood Institute en 55 niños con asma moderada-grave no ha observado el supuesto papel ahorrador de corticoides de la claritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133">133</a>.En conclusión, los antibióticos macrólidos representan una opción teóricamente prometedora en el tratamiento del asma, fundamentalmente por sus propiedades inmunomoduladoras, aunque no hay claras evidencias que demuestren su eficacia en los niños con asma grave.</li><li class="elsevierStyleListItem">9.Inhibidores de la fosfodiesterasaSe han realizado diversos ensayos clínicos en pacientes asmáticos y se ha evaluado el papel del roflumilast, un inhibidor selectivo de los receptores B de la fosfodiesterasa-4 administrado por vía oral; se observó que atenúa la reacción asmática precoz y la tardía tras exposición a alérgenos, y mejora la función pulmonar de forma dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib134">134</a>. La mejoría en la función pulmonar es ya evidente a las 24h de iniciado el tratamiento, y la dosis de 500μg/día de roflumilast parece equivalente a 400μg/día de beclometasona en la reducción de los síntomas, de la medicación de rescate y en la mejoría de la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib135">135</a>.No se han publicado hasta ahora estudios controlados con placebo ni estudios en pacientes con asma grave. Por tanto, antes de definir con claridad el papel del roflumilast en el ACD se necesitan estudios encaminados a clarificar su utilidad en este grupo de pacientes.</li><li class="elsevierStyleListItem">10.CitoquinasLa IL-5 es una citoquina clave en la diferenciación y maduración de los eosinófilos en la médula ósea, así como en su selección y activación en el lugar de la inflamación alérgica. Aunque los estudios iniciales indicaban que a pesar del espectacular efecto de mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5, en la reducción del número de eosinófilos en sangre periférica, no tenía ninguna acción sobre la hiperrespuesta bronquial o la reacción asmática tardía tras la provocación con alérgeno, 2 estudios recientes ofrecen resultados muy prometedores. En el primero de ellos, el tratamiento mensual durante un año con mepolizumab en pacientes adultos con asma eosinofílica refractaria y exacerbaciones frecuentes se asoció con reducción el número de exacerbaciones y mejoría de la calidad de vida relacionada con el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib136">136</a>. En el siguiente estudio, el tratamiento con mepolizumab redujo el número de eosinófilos en sangre y esputo y se asoció con mejoría del control del asma y del volumen forzado espiratorio en el primer segundo (FEV1) en pacientes con asma eosinofílica, sintomáticos a pesar de tratamiento con prednisona oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib137">137</a>. Estos estudios confirman el papel de los eosinófilos en las exacerbaciones asmáticas en un subgrupo de pacientes y el beneficio que puede ofrecer el anticuerpo monoclonal mepolizumab en su tratamiento, aunque se necesitan nuevos estudios que confirmen su eficacia tanto en adultos como en niños.</li><li class="elsevierStyleListItem">11.Lidocaína nebulizadaDurante décadas se ha observado el efecto antiinflamatorio de la lidocaína nebulizada en la vía aérea de gran y pequeño calibre.El tratamiento con lidocaína nebulizada 4 veces al día se ha asociado en un estudio con una reducción de entre el 80 y el 100% de la dosis de glucocorticoides orales en adultos con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib138">138</a>.Se ha publicado hasta la fecha un estudio abierto realizado en niños con asma grave, en los que el tratamiento con lidocaína se asoció con suspensión de los glucocorticoides orales en 5 de los 6 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib139">139</a>.El excelente perfil de seguridad junto con un posible papel como ahorrador de glucocorticoides hace pensar que el tratamiento con lidocaína nebulizada debería estudiarse en mayor profundad mediante ensayos clínicos adecuadamente diseñados.</li></ul>Tratamiento fenotípico del asma de difícil control en el niñoComo ya se ha comentado previamente, las opciones del tratamiento del asma grave en el niño se basan fundamentalmente en el uso de GCI en dosis altas asociados a LABA y a antileucotrienos. Algunos pacientes necesitarán glucocorticoides orales y fármacos ahorradores de glucocorticoides. El protocolo de tratamiento del Hospital Brompton de Londres propone un enfoque terapéutico de los niños con asma grave, en función del fenotipo asmático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib140">140</a>, monitorizando no sólo los síntomas y la función pulmonar, sino también evaluando indirectamente la inflamación mediante la medición de la FENO y de la celularidad en el esputo inducido o en muestras obtenidas mediante fibrobroncoscopia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib141">141,142</a>. Según los resultados, el paciente se clasifica en uno u otro fenotipo, y en función de ello se elige el tratamiento más adecuado.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1.Asma eosinofílica sensible a corticoidesEs el fenotipo más común. El tratamiento consistirá en utilizar corticoides orales en dosis elevadas, y una vez conseguido el control del paciente (asintomático, función pulmonar normal y sin alteraciones inflamatorias), intentar reducir los corticoides hasta la mínima dosis que controle los síntomas sin efectos secundarios. Si no se puede reducir la dosis a un nivel en que los efectos secundarios sean tolerables, se podría ensayar un tratamiento con fármacos ahorradores de corticoides, aunque con frecuencia suelen ser menos efectivos en este fenotipo.</li><li class="elsevierStyleListItem">2.Asma eosinofílica resistente a corticoidesEste fenotipo incluye los niños con persistencia de síntomas y evidencia de inflamación eosinofílica en la biopsia o el LBA a pesar de tratamiento con triamcinolona intramuscular. En estos pacientes es necesario buscar causas de resistencia secundaria a corticoides, como la exposición persistente a neumoalérgenos y al humo del tabaco (ver apartado de fenotipos y factores ambientales)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.Los autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17">17,140</a> proponen para este grupo, tratamiento con dosis altas y prolongadas de corticoides o fármacos ahorradores de corticoides, habitualmente ciclosporina o MTX, durante al menos 3 meses, y posteriormente intentar reducir al mínimo la dosis de corticoides orales. Probablemente, y aunque los autores aún no lo incluyen en este protocolo, se podría valorar un ensayo terapéutico con omalizumab en pacientes con ACD alérgica encuadrable en este grupo.</li><li class="elsevierStyleListItem">3.Asma con inflamación eosinofílica persistente, sin síntomasEste fenotipo se ha descrito, sobre todo, en adultos jóvenes que clinicamente están asintomáticos, pero que mantienen eosinofilia persistente en la vía aérea. Se especula si en estos pacientes hay un retraso en el cese de la inflamación y riesgo de remodelación continuada, a pesar de la ausencia de síntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9">9,17</a>. Se relaciona con la falta de adherencia al tratamiento, ya que el paciente se encuentra bien. Debería tratarse como un asma sensible a corticoides y observación estrecha con espirometrías repetidas y mediciones no invasivas de la inflamación.</li><li class="elsevierStyleListItem">4.Asma resistente a los esteroides con inflamación no eosinofílicaEstá descrito un fenotipo en el que los neutrófilos son las células predominantes en las muestras obtenidas mediante biopsia o LBA en pacientes con asma grave, que se mantienen sintomáticos a pesar de dosis altas de corticoides orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib143">143</a>. No está claro cuál es el papel del neutrófilo en estos pacientes, aunque se baraja, entre otras posibilidades, que el neutrófilo puede ser la célula efectora en este tipo de asma. No hay estudios que demuestren que la reducción de los neutrófilos de la vía aérea mejore los síntomas asmáticos. Sin embargo, se han utilizado de forma empírica distintos fármacos que pueden reducir la neutrofilia de la vía aérea. Algunos de ellos, como los antibióticos macrólidos, actúan bloqueando la producción de IL-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib144">144</a>; otros, como las teofilinas, aceleran la apoptosis de los neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib145">145</a>. También se pueden considerar en este fenotipo los fármacos inhibidores de la 5 lipooxigenasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">5.Hiperreactividad bronquial persistente no inflamatoriaLos niños con este fenotipo no tienen evidencia de inflamación residual en la vía aérea en la segunda visita. Sin embargo, permanecen sintomáticos y muestran reversibilidad tras la administración de broncodilatador. La base molecular de este fenotipo no está clara, pero no parece lógico tratar a estos pacientes con tratamientos antiinflamatorios más potentes. Se ha ensayado el tratamiento con dosis altas de agonistas β2 inhalados con poco éxito. Los autores refieren cierta respuesta con terbutalina subcutánea en perfusión continua en 5 de 8 niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib146">146</a>. Se necesitan estudios controlados para evaluar este tratamiento.</li><li class="elsevierStyleListItem">6.Asma con limitación persistente al flujo aéreoEste fenotipo se caracteriza por obstrucción continuada del flujo aéreo, sin inflamación ni reversibilidad con los agonistas beta-2-adrenérgicos. En general, son pacientes con tratamiento escalonado múltiple y en los que actualmente se recomienda el uso de tratamiento mínimo que conserve la función pulmonar.En conclusión, y a la luz de las escasas evidencias disponibles en cuanto al tratamiento de los niños con ACD, parece aconsejable, siempre que sea posible, utilizar los fármacos habitualmente recomendados por las guías terapéuticas para el tratamiento del asma. Los posibles beneficios de la mayoría de los tratamientos alternativos descritos en esta revisión necesitan confirmarse con estudios multicéntricos que reúnan número suficiente de pacientes para poder evaluar con claridad su utilidad.</li></ul>Asma de control difícil en el lactante y preescolarLa definición de ACD en niños mayores y adultos está razonablemente establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a>; sin embargo, no existe una definición aceptada de este problema para niños preescolares. Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Respiratorio (ERS Task Force) sobre asma difícil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib147">147</a> excluyen explícitamente a los niños por debajo de los 5 años de edad por considerar que el asma en niños de estas edades está poco caracterizado. Cada vez está más claro que el asma, a cualquier edad, no es una única enfermedad, sino un grupo de enfermedades con un componente variable de inflamación de la vía aérea, hiperreactividad bronquial y limitación persistente al flujo aéreo.El primer problema que se plantea ante un niño con sibilancias recurrentes que no responde a un tratamiento antiasmático es si realmente tiene asma. Las sibilancias recurrentes son muy frecuentes durante la primera infancia. En la gran mayoría de los niños son secundarias a infecciones virales. Un pequeño subgrupo de estos niños tiene una base atópica, con antecedentes familiares de asma o con dermatitis atópica, y estas sibilancias son más similares a las que tienen los niños mayores con asma. Afortunadamente, la mayoría de los niños con sibilancias tienen un pronóstico excelente e irán mejorando durante los primeros años de vida, y muchos se curarán definitivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib148">148,149</a>.Por otro lado, las sibilancias son síntomas muy inespecíficos que aparecen tanto en un niño con una infección viral banal como en un niño con una enfermedad respiratoria grave (fibrosis quística o malformación congénita broncopulmonar o anillo vascular). Existen enfermedades muy diversas que se manifiestan con sibilancias durante los primeros años de vida y cuya presentación clínica puede ser muy similar en unas y otras, y es un gran reto distinguirlas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>). Cuanto menor es el niño con problemas respiratorios, mayor es la probabilidad de que tenga otras enfermedades que simulen el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>.El siguiente problema es que la definición de ACD incluye la falta de respuesta a un tratamiento adecuado. La gran mayoría de los niños con asma, de cualquier edad, responden bien al tratamiento con broncodilatadores y GCI. Sin embargo, no es raro encontrar niños con crisis de broncoespasmo exclusivamente durante las infecciones respiratorias y que tienen mala respuesta a un tratamiento antiasmático adecuado. Estos episodios pueden ser graves y muy frecuentes y no por aumentar mucho el tratamiento se consigue evitar las crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15">15,150</a>. Probablemente, ésta sea la principal razón por la que se clasifique a un lactante o un preescolar como ACD, y la falta de reconocimiento de este proceso hace que se utilicen tratamientos cada vez más intensivos sin eficacia clara en este tipo de paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib151">151</a>. Indudablemente, existen diversos fenotipos de niños sibilantes y no todos responden igualmente al tratamiento. Por lo tanto, es necesario preguntarse si el niño presenta un cuadro con inflamación de las vías aéreas susceptible de tratarse con corticoides o si, por el contrario, no existe inflamación y sólo el tiempo lo curará.No es fácil valorar la falta de control a estas edades. La persistencia de los síntomas respiratorios que refieren los padres es muy inespecífica, y el miedo de los padres a que el proceso se cronifique por falta de un tratamiento adecuado puede hacer que exageren los síntomas para que el médico les haga caso. La existencia de ruidos respiratorios es muy frecuente en los lactantes. Hay muchas razones para que un niño tenga ruidos al respirar, las vías aéreas superiores son pequeñas, el tejido adenoamigdalar es grande y ocupa gran parte de este espacio y los niños tienen con mucha frecuencia infecciones respiratorias virales con gran producción de moco. El ruido del aire al pasar por las vías respiratorias superiores se transmite al tórax y simula la existencia de sibilancias. Existe una gran disparidad a la hora de interpretar los ruidos respiratorios entre los distintos padres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib152">152,153</a> e incluso entre diversos médicos. Otro síntoma muy frecuente, y que la mayoría de las veces no tiene nada que ver con el asma, es la tos. Durante mucho tiempo se ha pensado en la tos como en un equivalente asmático, lo que ha hecho que muchos niños sin asma recibieran tratamientos inadecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib154">154</a>. Además, un niño con asma también puede toser por otros motivos y la existencia de tos no siempre significa mal control del asma.La dificultad para observar la obstrucción bronquial mediante pruebas de función pulmonar hace que generalmente haya que basarse en signos y síntomas muy inespecíficos, lo que lleva a diagnósticos y tratamientos poco precisos. Se debe intentar buscar datos lo más objetivos posibles, como la presencia de dificultad respiratoria o que un médico observe polipnea durante las crisis o, mejor aún, la bajada de la saturación de oxígeno durante estos episodios. Hoy es posible realizar estudios de función pulmonar que permitan observar la existencia de obstrucción bronquial, como la espirometría en niños por encima de los 3 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib155">155</a> o medidas de resistencia mediante oclusión u oscilometría en niños menores o no colaboradores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib156">156</a>.Por tanto, aunque no exista una definición universalmente aceptada sobre el asma de control difícil en el niño pequeño por toda la problemática expuesta, parece razonable, desde un punto de vista práctico, considerar que un niño pequeño presenta ACD cuando tenga ingresos hospitalarios que exijan asistencia en UCIP, o cursos frecuentes de corticoides orales por síntomas graves o síntomas persistentes que afecten de forma importante a su calidad de vida, a pesar de recibir un tratamiento adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib151">151</a>.EnfermedadLos estudios con LBA han mostrado que los niños pequeños con episodios frecuentes de sibilancias tienen un incremento mayor de linfocitos y neutrófilos que de eosinófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib157">157</a>; en niños mayores es más frecuente encontrar inflamación eosinofílica, aunque también en una parte importante tienen inflamación mediada por linfocitos o neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib158">158</a>. Probablemente existan diferentes subgrupos de niños con ACD; algunos tienen un aumento de la FENO que se reduce tras un tratamiento con prednisolona, mientras que en otros persiste elevado a pesar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>.En lactantes sintomáticos con obstrucción reversible al flujo aéreo, incluso con atopía, no se han encontrado los cambios patológicos característicos del niño mayor o del adulto con asma, como el engrosamiento de la membrana basal o la inflamación eosinofílica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib159">159</a>. Un estudio reciente ha valorado el momento de aparición de estos cambios, y comprobó que éstos comienzan entre los 1 y los 3 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib160">160</a>, una edad en la que una intervención adecuada podría quizás modificar la historia natural del asma.Tratamiento del niño pequeño con asma de control difícilEn un niño pequeño con clínica indicativa de asma, que no responda adecuadamente al tratamiento, se debe, en primer lugar, confirmar el diagnóstico de asma. Es imprescindible hacer un diagnóstico diferencial exhaustivo que permita descartar otras enfermedades diferentes del asma que se presentan con clínica similar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>).Historia clínica: existen algunos síntomas o signos que deben hacer sospechar que se está ante un paciente de este tipo, como la edad muy precoz de inicio de los síntomas o los antecedentes de prematuridad, la persistencia de los síntomas sin remisión entre los episodios, la existencia de otras enfermedades asociadas, como malnutrición o diarrea crónica o la asociación con enfermedades infecciosas supuradas o diarrea crónica que debe hacer pensar en una inmunodeficiencia, la presencia de vómitos o aspiraciones que deben hacer descartar una enfermedad por RGE. La existencia de una historia familiar de enfermedades respiratorias debe hacer pensar en una enfermedad hereditaria. Se debe investigar la relación de los síntomas respiratorios con factores ambientales como tabaquismo o contacto con alérgenos.Examen físico: generalmente es de poca ayuda, pues entre los episodios suele ser normal, pero puede ayudar a identificar algunos pacientes con causas atípicas de episodios de sibilancias. Un niño malnutrido probablemente tendrá alguna causa más grave de enfermedad pulmonar, como fibrosis quística, inmunodeficiencia, etc.; un niño con retraso psicomotor puede tener fácilmente aspiraciones, y la presencia de acropaquias debe hacer descartar fibrosis quística u otros procesos respiratorios graves.Pruebas complementarias: los estudios necesarios se indicarán de acuerdo a la clínica del paciente y están, sobre todo, enfocados a descartar otros diagnósticos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl6">tabla 6</a>). Una vez descartada la existencia de otras enfermedades diferentes del asma, los estudios intentarán evaluar qué factores pueden incidir en la mala evolución del paciente para intentar modificarlos. Los estudios dirigidos a la evaluación del asma en el niño pequeño son función pulmonar, grado y tipo de inflamación de la vía aérea y cambios estructurales en la vía aérea. Desgraciadamente, existen pocas evidencias sobre su utilidad real para tratar el asma en el niño pequeño.<elsevierMultimedia ident="tbl6"></elsevierMultimedia>Función pulmonarPocos centros tienen la tecnología adecuada para estudiar la función pulmonar en el lactante y sólo algunos en el niño preescolar. Es posible medir la resistencia de las vías aéreas por oscilometría o por interrupción en niños por encima de los 3 años de edad, y cada vez se utiliza más la espirometría en niños tan pequeños como 3 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib155">155</a>.Además de los medios técnicos adecuados, es imprescindible contar con personal bien adiestrado en la realización de estas técnicas.Marcadores de la inflamaciónUnos niveles plasmáticos de proteína catiónica del eosinófilo mayores de 20ng/ml en un lactante con sibilancias recurrentes indican inflamación eosinofílica y ayudan a predecir persistencia de la sintomatología 2 años después<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib161">161</a>.La presencia de un porcentaje de eosinófilos en sangre periférica superior o igual al 4% es un criterio menor en el índice de predicción de asma, que intenta ayudar a preveer qué lactante con sibilancias recurrentes tendrá asma atópica en el futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib162">162</a>.La medición del FENO parece ser útil en la evaluación del componente inflamatorio del asma en el adulto y niño mayor pero está mucho peor estudiada en el niño pequeño. En el niño poco colaborador no puede realizarse la técnica de la espiración única, por lo que se realizan mediciones a volumen corriente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib163">163</a>. Esta técnica está peor estandarizada y no está exenta de problemas técnicos, y su utilidad en el tratamiento del asma en el niño pequeño no está aclarada. El estudio del esputo inducido también es complejo en el niño pequeño.Lavado broncoalveolar y biopsia bronquialLa fibrobroncoscopia es una técnica segura en el niño pequeño cuando la realizan personas con experiencia suficiente y su técnica está bien estandarizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib164">164</a>. La biopsia bronquial permite valorar de forma directa el tipo y grado de inflamación de la vía aérea. El conocimiento de las características del fenotipo inflamatorio del niño o la comprobación de la ausencia de inflamación pueden ayudar al diagnóstico y a seleccionar mejor el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib165">165</a>. La fibrobroncoscopia puede ayudar también a evaluar la presencia de RGE o aspiraciones mediante la valoración del aspecto macroscópico de la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib166">166</a> o la presencia de macrófagos cargados de lípidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib167">167</a>. En un estudio en el que se evaluó la utilidad de la fibrobroncoscopia en la valoración de preescolares con sibilancias recurrentes graves encontraron alteraciones estructurales macroscópicas en el 28% de los niños y alguna alteración (macroscópica, LBA o biopsia bronquial) en el 79% de los niños, por lo que se considera esta técnica muy útil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib168">168</a>.Aspectos específicos del tratamiento en el asma de control difícil del lactante y preescolarEl tratamiento del lactante y preescolar con ACD presenta algunas dificultades suplementarias. En primer lugar, existe una falta importante de estudios de calidad realizados en niños de esta edad, lo que hace que muchas de las recomendaciones estén basadas en opiniones de expertos y extrapolen resultados de niños mayores o adultos. Un número importante de estos pacientes tienen un tipo de asma, exclusivamente inducido por virus y con escaso componente inflamatorio o con inflamación principalmente neutrofílica, que tiene poca respuesta al tratamiento con corticoides y no hay otros fármacos que hayan demostrado su eficacia clara en estos casos. Muchas veces no hay más remedio que suspender el tratamiento ineficaz y esperar a que el tiempo haga su labor: “primum non nocere”. Otro problema importante a esta edad es la dificultad para lograr que los fármacos alcancen adecuadamente la vía respiratoria. Es imprescindible emplear un tiempo suficiente para explicar a los padres el uso de las cámaras de inhalación apropiadas para cada edad.Existe un fenotipo de asma especialmente difícil de controlar que consiste en niños completamente asintomáticos entre crisis pero que tienen episodios muy agudos y graves de broncoespasmo durante las infecciones virales. En estos pacientes, el uso de GCI en altas dosis al primer signo de infección respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib169">169</a>, posiblemente combinados con antagonistas de los leucotrienos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib170">170</a> y quizás macrólidos, puede ser una alternativa pragmática pero insuficientemente estudiada. La administración de corticoides orales durante las crisis de asma en niños con sibilancias inducidas por virus era, hasta ahora, el pilar principal del tratamiento, pero recientemente se ha cuestionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib171">171</a>. No existen estudios que apoyen la prescripción de broncodilatadores de acción prolongada en niños menores de 4 años, y además, su uso está fuera de ficha técnica, por lo que no puede recomendarse habitualmente. Parece razonable, de todos modos, realizar un intento terapéutico en niños mal controlados con GCI en dosis medias más antagonistas de los leucotrienos." 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Su frecuencia es escasa, y abarca no más del 5% de la población asmática. El ACD requiere un diagnóstico de certeza, por lo que se tendrán que descartar causas de falso ACD, y es necesario hacer un diagnóstico diferencial con factores de enfermedad sobreañadida, medioambientales, psicológicos, y analizar causas que determinen una baja adherencia al tratamiento. Ante un verdadero ACD, el estudio de la inflamación (óxido nítrico exhalado, esputo inducido, lavado broncoalveolar y biopsia bronquial), la función pulmonar y la clínica nos pueden permitir clasificar el ACD en diversos fenotipos que nos facilitarán la toma de decisiones terapéuticas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Children suffering from difficult-to-control asthma (DCA) require frequent appointments with their physician, complex treatment regimes and often admissions to hospital. Less than 5% of the asthmatic population suffer this condition. 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Causas de asma de control difícil." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1694 "Ancho" => 2501 "Tamanyo" => 259542 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estrategia diagnóstica del asma de control difícil." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Normativa SEPAR: normativa para el asma de control difícil,2005. Se establece cuando, tras haber descartado la falsa asma de control difícil, se constatan 2 criterios mayores o uno de éstos junto con 2 menores.FEM: flujo espiratorio máximo; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Criterios mayores:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Empleo de esteroides orales continuos o durante más de 6 meses en el último año</li><li class="elsevierStyleListItem">○Empleo continuo de esteroides inhalados en dosis elevadas, budesonida (o equivalente) >1.200μg/día, o fluticasona >880μg/día, junto con otro fármaco antiasmático, habitualmente un betaadrenérgico de acción prolongada</li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem">•Criterios menores:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Necesidad diaria de un betaadrenérgico (de acción corta) de rescate</li><li class="elsevierStyleListItem">○FEV1<80% del teórico o variabilidad del FEM >20%</li><li class="elsevierStyleListItem">○Una o más visitas a urgencias en el año previo</li><li class="elsevierStyleListItem">○Tres o más ciclos de esteroides orales en el año previo</li><li class="elsevierStyleListItem">○Episodio de asma de riesgo vital previo</li><li class="elsevierStyleListItem">○Rápido deterioro de la función pulmonar</li></ul></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190279.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios diagnósticos de asma de control difícil" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Niños \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Adultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relación varón/mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Atopía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anormalidad de la función pulmonar relacionada con la duración de los síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Obstrucción vía aérea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación por eosinófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación por neutrófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación linfocitos/mastocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta a esteroides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190274.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación de asma grave en niños y adultos" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones de la vías aéreas superiores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Anomalías congénitas de la región laríngea: laringomalacia, parálisis de cuerdas vocales, angiomatosis laríngea</li><li class="elsevierStyleListItem">•Disfunción de cuerdas vocales</li><li class="elsevierStyleListItem">•Membranas laríngeas</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Obstrucción de las grandes vías aéreas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Anomalías congénitas de la tráquea y bronquios principales: traqueomalacia, broncomalacia, estenosis traqueal o bronquial</li><li class="elsevierStyleListItem">•Anillos vasculares</li><li class="elsevierStyleListItem">•Cuerpo extraño en tráquea o bronquios</li><li class="elsevierStyleListItem">•Adenopatías o tumores</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Obstrucción de las pequeñas vías aéreas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Bronquiolitis viral</li><li class="elsevierStyleListItem">•Fibrosis quística</li><li class="elsevierStyleListItem">•Displasia broncopulmonar</li><li class="elsevierStyleListItem">•Discinesia ciliar primaria</li><li class="elsevierStyleListItem">•Cardiopatías</li><li class="elsevierStyleListItem">•Malformaciones pulmonares congénitas</li><li class="elsevierStyleListItem">•Bronquiectasias</li><li class="elsevierStyleListItem">•Bronquiolitis obliterante</li><li class="elsevierStyleListItem">•Tumores endobronquiales</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Reflujo gastroesofágico</li><li class="elsevierStyleListItem">•Síndromes aspirativos</li><li class="elsevierStyleListItem">•Incoordinación de la deglución</li><li class="elsevierStyleListItem">•Inmunodeficiencia</li><li class="elsevierStyleListItem">•Tos psicógena</li><li class="elsevierStyleListItem">•Úvula que contacta con la epiglotis</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190278.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Enfermedades que pueden cursar con sibilancias o diagnosticarse como asma en el niño" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AAS: ácido acetilsalicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; CO: monóxido de carbono; NO2: óxido de nitrógeno; RGE: reflujo gastroesofágico SAHOS: síndrome de apnea obstructiva del sueño; SO2: dióxido de azufre." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad sobreañadida: factores asociados al asma que lo agravan (comorbilidad) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•RGE</li><li class="elsevierStyleListItem">•Enfermedades de la vía aérea superior<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Sinusitis</li><li class="elsevierStyleListItem">○Rinitis</li><li class="elsevierStyleListItem">○SAHOS</li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem">•Enfermedades sistémicas<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Tirotoxicosis</li><li class="elsevierStyleListItem">○Síndrome carcinoide</li><li class="elsevierStyleListItem">○Vasculitis</li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem">•Infecciones respiratorias<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Virales</li><li class="elsevierStyleListItem">○Mycoplasma</li></ul></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factores ambientales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Alérgenos desconocidos</li><li class="elsevierStyleListItem">•Polución ambiental<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Tabaquismo</li><li class="elsevierStyleListItem">○Mascotas</li><li class="elsevierStyleListItem">○NO2, SO2, CO</li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem">•Exposición ocupacional</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cumplimiento inadecuado del tratamiento (más frecuente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Adherencia al tratamiento</li><li class="elsevierStyleListItem">•Conocimientos sobre sistemas de inhalación</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resistencia a corticoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Factores psicológicos</li><li class="elsevierStyleListItem">•Consumo de fármacos<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Betabloqueantes</li><li class="elsevierStyleListItem">○AAS</li><li class="elsevierStyleListItem">○AINE</li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem">•Factores genéticos</li><li class="elsevierStyleListItem">•Mal percibidores</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190277.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores y enfermedades que pueden contribuir a un control insuficiente del asma (falsa asma de controldifícil)" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Tomado y modificado de Bush A. Asma grave en niños. En: Cobos N, Pérez-Yarza E.G., editores. Tratado de Neumología Infantil. Majadahonda (Madrid): Ergon; 2009. p. 715–30. (Autorizada su reproducción).FENO: fracción exhalada de óxido nítrico; RAST; radioallergosorbent." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Visita 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Visita 2 (si no hay mejoría) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Visita 3 (4 semanas más tarde) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evaluaciones clínicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Prueba de control del asma</li><li class="elsevierStyleListItem">•Visita domiciliaria de enfermera</li><li class="elsevierStyleListItem">•Visita escolar</li><li class="elsevierStyleListItem">•Acceso a registros de médico general</li><li class="elsevierStyleListItem">•Evaluación psicológica</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Prueba de control del asma</li><li class="elsevierStyleListItem">•Evaluar síntomas, flujo máximo diario</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Prueba de control del asma</li><li class="elsevierStyleListItem">•Evaluar síntomas, flujo máximo diario</li><li class="elsevierStyleListItem">•Clasificar según respuesta a los esteroides en parcial o sin respuesta</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediciones fisiológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Espirometría con respuesta a agonistas β2</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Espirometría con respuesta a agonistas β2</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Espirometría con respuesta a agonistas β2</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pruebas no invasivas de inflamación y otros marcadores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Esputo inducido</li><li class="elsevierStyleListItem">•FENO (flujo variable)</li><li class="elsevierStyleListItem">•RAST o prick-test a neumoalérgenos y alimentos</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Esputo inducido</li><li class="elsevierStyleListItem">•FENO (flujo variable)</li><li class="elsevierStyleListItem">•Niveles de prednisona y teofilinas si estuviese indicado</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Esputo inducido</li><li class="elsevierStyleListItem">•FENO (flujo variable)</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudios invasivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Cotinina en orina</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Broncoscopia, lavado broncoalveolar y biopsia bronquial</li><li class="elsevierStyleListItem">•Triamcinolona intramuscular</li><li class="elsevierStyleListItem">•Estudio de pH esofágico</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190276.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Protocolo de estudio del asma de control difícil" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl6" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CAP: Pharmacia CAO system R; Rx: radiografía; TC: tomografía 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Útil para descartar bronquiolitis obliterante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">pH-metría o impedanciometría esofágica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuando se sospeche reflujo gastroesofágico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ionotest \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Descartar fibrosis quística \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunoglobulinas y respuesta a antígenos vacunales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Descartar inmunodeficiencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibrobroncoscopia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exclusión de anomalías de la vía aérea superior, permite evaluar la presencia de inflamación de la vía aérea macroscópica y permite realizar lavado broncoalveolar o biopsia bronquial para determinar el patrón inflamatorio. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190275.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Pruebas necesarias en el diagnóstico diferencial del asma de control difícil" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:171 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1183/09031936.00138707" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) 2009. Madrid: Ed. Luzán; 2009 [citado 11 Sep 2009]. Disponible en: URL: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.gemasma.com">http://www.gemasma.com</a>" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Consenso sobre tratamiento del asma en pediatría" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Definition of difficult asthma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Difficult asthma in children" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Normativa para el asma de control difícil" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Evidence for different subgroups of difficult asthma in children" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Difficult asthma in children: an analysis of airway inflammation" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jaci.2003.10.045" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.200205-414OC" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "European network for understanding mechanisms of severe asthma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A comparison of the clinical characteristics of children and adults with severe asthma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "L’asthme difficile de l’enfant" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Causas de asma de control difícil (ACD). 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Estadísticas

ArtÍculo especial

Guía de diagnóstico y tratamiento del asma de control difícil en el niño

Diagnosis and treatment guidelines for difficult-to-control asthma in children

M. Navarro Merinoa,

Autor para correspondencia

mnavarro1@us.es

Autor para correspondencia.

, A. Andrés Martínb, O. Asensio de la Cruzc, M.L. García Garcíad, S. Liñán Cortese, J.R. Villa Asensif, en representación del Grupo de Trabajo Asma Infantil de la Sociedad Española de Neumología Pediátrica

a Sección de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España

b Unidad de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla, España

c Unidad de Neumología y Alergia Pediátrica, Hospital de Sabadell, Barcelona, España

d Unidad de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganés, Madrid, España

e Servicio de Neumología Pediátrica, Hospital de Nens de Barcelona, Barcelona, España

f Sección de Neumología Pediátrica, Hospital Infantil del Niño Jesús, Madrid, España

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realizando adecuadamente el tratamiento o las medidas de control ambiental&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definici&#243;n de ACD en ni&#241;os mayores y adultos est&#225; aceptablemente establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se considera que un ni&#241;o tiene ACD cuando su enfermedad no est&#225; suficientemente controlada&#44; a pesar de realizar correctamente el tratamiento del nivel 4 del Global Initiative for Astma &#40;GINA&#41; o la Gu&#237;a Espa&#241;ola para el Manejo del Asma &#40;GEMA&#41;&#44; inclu&#237;da una dosis de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de budesonida al d&#237;a o dosis equivalente de otros corticoides &#40;1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de beclometasona o 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de fluticasona&#41; junto con broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#46; Se define como asma no controlada cuando se precisa tomar broncodilatadores de acci&#243;n corta m&#225;s de 3 veces por semana&#44; se pierde colegio m&#225;s de 5 d&#237;as por trimestre o existe un episodio o m&#225;s de sibilancias por mes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La normativa de la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> discrimina 2 subgrupos de ACD&#58; el verdadero y el falso &#40;evidencia D&#41;&#46; El falso ACD agrupa a otras causas&#44; habitualmente ajenas a la enfermedad&#44; que conllevan una escasa respuesta terap&#233;utica y&#44; por tanto&#44; un aparente ACD&#46; En consecuencia&#44; para aceptar que un ni&#241;o tiene ACD debe haberse excluido otras enfermedades&#44; debe asegurarse de que exista un buen cumplimiento del tratamiento y la situaci&#243;n de mal control debe mantenerse&#44; al menos&#44; durante 6 meses&#46; Los criterios diagn&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> vienen definidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El verdadero ACD se trata de una entidad muy heterog&#233;nea&#44; por lo que&#44; una vez llegados a un diagn&#243;stico de certeza&#44; ser&#237;a de gran utilidad la determinaci&#243;n del fenotipo caracter&#237;stico de cada paciente en aras de tomar decisiones terap&#233;uticas m&#225;s acertadas y con ello reducir la gran morbilidad de estos pacientes y los elevados costos del tratamiento&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas del asma de control dif&#237;cil en la infancia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#46; Rasgos cl&#237;nicos</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; los ni&#241;os con ACD presentan s&#237;ntomas persistentes y empeoramiento con el ejercicio&#44; con obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo e hiperinsuflaci&#243;n pulmonar entre los ataques de asma&#46; Otro patr&#243;n puede ser el de pacientes que presentan per&#237;odos asintom&#225;ticos intercalados con crisis graves&#46; Se ha relacionado la precocidad en el inicio de la sintomatolog&#237;a o la alteraci&#243;n temprana de la funci&#243;n pulmonar con la persistencia de los s&#237;ntomas y con la mayor frecuencia de reca&#237;das en la etapa de la adolescencia&#46; Existen diversos fenotipos asm&#225;ticos bien catalogados de ACD&#44; cuyas caracter&#237;sticas diferenciales se definir&#225;n sobre la base de la presencia de cl&#237;nica&#44; el funcionalismo respiratorio&#44; las caracter&#237;sticas inflamatorias y la respuesta al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">2&#46; Patogenia</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenia de la enfermedad no est&#225; del todo establecida&#46; Parece constante el remodelado de la v&#237;a a&#233;rea con engrosamiento de la membrana basal&#44; la hipertrofia del m&#250;sculo liso y la hiperplasia glandular&#46; Tambi&#233;n se ha evidenciado la afectaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea distal con inflamaci&#243;n del bronquiolo terminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen estudios que evidencian una elevaci&#243;n de la fracci&#243;n exhalada de &#243;xido n&#237;trico &#40;FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#41; en ni&#241;os con ACD&#44; que disminuye despu&#233;s del tratamiento con esteroides&#46; Sin embargo&#44; en un peque&#241;o subgrupo&#44; los niveles de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> se mantienen elevados a pesar del tratamiento&#44; lo que indica la posibilidad de la existencia de una inflamaci&#243;n que no responde a corticoides o de una inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea diferente a la que se asocia con el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En el estudio realizado por Payne se evaluaron los niveles de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> en 23 ni&#241;os con ACD&#44; y se encontr&#243; que los niveles de &#233;sta eran mayores en estos pacientes con respecto a los controles&#46; Adem&#225;s&#44; la concentraci&#243;n de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> cay&#243; tras la administraci&#243;n de prednisolona&#44; y se acompa&#241;&#243; de un aumento del pico de flujo matinal&#46; Se encontr&#243; un subgrupo de pacientes en los que la concentraci&#243;n de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> permaneci&#243; elevada a pesar del tratamiento con prednisolona&#46; Otro subgrupo ten&#237;a niveles normales de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> antes y despu&#233;s del tratamiento&#46; Las conclusiones de este estudio apoyan la evidencia de la existencia de diferentes fenotipos de ACD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En biopsias bronquiales en ni&#241;os con ACD&#44; a pesar del tratamiento con glucocorticoides inhalados &#40;GCI&#41;&#44; se encuentran niveles elevados de eosin&#243;filos y neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Parece que la inflamaci&#243;n asm&#225;tica en el ni&#241;o mayor est&#225; mediada por el linfocito Th2 y conducida por el eosin&#243;filo&#44; pero con estudios sobre resultados de lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41;&#44; esputo inducido y biopsia bronquial se demuestra que esto no es as&#237; hasta en un 50&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El remodelado de la v&#237;a a&#233;rea ocurre en adultos con asma y el engrosamiento de la membrana basal reticular es patognom&#243;nico&#46; Un estudio de Payne<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> analiz&#243; mediante microscopio electr&#243;nico el engrosamiento de la membrana basal para comparar lo que suced&#237;a en ni&#241;os y adultos con ACD a los que se hab&#237;a tratado con esteroides&#46; Se demostr&#243; que este engrosamiento era igual en ni&#241;os con asma grave que en adultos asm&#225;ticos&#44; y mayor que en controles sanos&#46; Adem&#225;s&#44; se vio que este engrosamiento no estaba asociado con la edad&#44; la presencia o duraci&#243;n de la sintomatolog&#237;a&#44; la funci&#243;n pulmonar o la inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay importantes diferencias entre el asma grave de los ni&#241;os y el asma grave en los adultos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asma de control dif&#237;cil&#46; Valoraci&#243;n inicial</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la aproximaci&#243;n diagn&#243;stica al ACD ser&#225; importante responder inicialmente una serie de preguntas&#46; &#191;Se est&#225; realmente delante de un asma&#63; &#191;La dosis&#44; la v&#237;a y el cumplimiento del tratamiento son adecuados&#63; &#191;Existen otras enfermedades a&#241;adidas que pueden agravar el asma y explicar la mala respuesta al tratamiento&#63; &#191;Hay factores medioambientales no controlados&#63; &#191;Existen aspectos psicol&#243;gicos no valorados&#63;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ni&#241;o con cl&#237;nica indicativa de asma que no responda adecuadamente al tratamiento se debe&#44; en primer lugar&#44; hacer un diagn&#243;stico diferencial exhaustivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; que permita descartar las enfermedades referidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>&#46; Los estudios necesarios se indicar&#225;n de acuerdo con la cl&#237;nica del paciente o del diagn&#243;stico de sospecha&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez confirmado el diagn&#243;stico de asma por exclusi&#243;n de otras enfermedades ser&#225; necesario comprobar que las medidas de control ambiental y el tratamiento se est&#225;n siguiendo adecuadamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#46; Diagn&#243;stico incorrecto</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo primero que se debe pensar ante un ni&#241;o con sintomatolog&#237;a asm&#225;tica grave y mala respuesta al tratamiento es si se trata de una verdadera asma&#46; El diagn&#243;stico de asma en el ni&#241;o se basa en la historia cl&#237;nica y la evidencia de variabilidad y reversibilidad de la obstrucci&#243;n bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se debe hacer un diagn&#243;stico diferencial con otras enfermedades que presentan los mismos s&#237;ntomas&#44; y es un gran reto distinguirlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>&#41;&#46; Ese diagn&#243;stico diferencial debe realizarse seg&#250;n la zona geogr&#225;fica en la que nos movamos&#59; por ejemplo&#44; en zonas de baja incidencia de tuberculosis&#44; pensar en &#233;sta como causa de sibilancias persistentes de mala evoluci&#243;n no ser&#225; el primer diagn&#243;stico diferencial para considerar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las malformaciones cong&#233;nitas que provocan una obstrucci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea&#44; superior &#40;p&#46; ej&#46;&#44; estenosis subgl&#243;tica&#41; o inferior &#40;p&#46; ej&#46;&#44; broncomalacia o anillos vasculares&#41;&#44; tienen s&#237;ntomas similares&#44; como aparici&#243;n precoz de sibilancias&#44; estridor&#44; dificultad para la degluci&#243;n y crisis de sofocaci&#243;n con la alimentaci&#243;n&#46; Aunque la incidencia de traqueomalacia y broncomalacia es relativamente baja&#44; la forma m&#225;s frecuente de presentaci&#243;n es con tos&#44; disnea&#44; infecciones recurrentes de la v&#237;a a&#233;rea inferior y sibilancias&#44; muy compatibles con el diagn&#243;stico de asma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;20</span></a>&#46; De hecho&#44; el 40&#37; de los ni&#241;os de una serie con traqueobroncomalacia estaban diagnosticados de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las sibilancias asociadas con infecciones frecuentes de la v&#237;a a&#233;rea inferior pueden indicar fibrosis qu&#237;stica o inmunodeficiencia&#46; La discinesia ciliar primaria puede presentarse con un historial de disnea sin causa aparente y obstrucci&#243;n nasal desde el nacimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n de las cuerdas vocales se define como una aducci&#243;n parad&#243;jica de las cuerdas vocales durante la inspiraci&#243;n&#44; la espiraci&#243;n o ambas&#44; lo que produce una obstrucci&#243;n de la v&#237;a respiratoria&#46; De forma caracter&#237;stica&#44; aparece en mujeres entre 20 y 40 a&#241;os&#44; pero puede aparecer en la infancia&#44; sobre todo en ni&#241;os mayores y adolescentes&#46; El s&#237;ntoma predominante es estridor con disnea&#44; opresi&#243;n tor&#225;cica&#44; tos y&#44; a veces&#44; sibilancias&#46; Los s&#237;ntomas pueden confundirse con asma&#44; en concreto con asma inducida por ejercicio&#44; o pueden coexistir con el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se han descrito 2 fenotipos de disfunci&#243;n de cuerdas vocales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El primero ocurre espont&#225;neamente con disnea y estridor inspiratorio &#40;a veces descrito como sibilancias&#41; de forma s&#250;bita&#44; y suele ser un cuadro aparatoso&#44; que induce acudir a urgencias&#46; El segundo fenotipo ocurre s&#243;lo ante el ejercicio &#40;se confunde con un asma de esfuerzo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de disfunci&#243;n de las cuerdas vocales debe sospecharse por el cuadro cl&#237;nico y la falta de respuesta al tratamiento habitual&#46; La espirometr&#237;a forzada puede ser normal en la fase asintom&#225;tica&#44; pero en el momento de la crisis tiene una morfolog&#237;a caracter&#237;stica&#58; aplanamiento de la curva inspiratoria de flujo volumen&#44; que evidencia la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo extrator&#225;cico&#44; con limitaci&#243;n adicional al flujo espiratorio&#46; El diagn&#243;stico definitivo se realizar&#225; mediante la laringoscopia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras causas que pueden confundirse con el ACD son los casos de aspiraci&#243;n de cuerpos extra&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">2&#46; Enfermedad sobrea&#241;adida</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe investigar la posible existencia de factores que est&#233;n agravando la sintomatolog&#237;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>&#41;&#46; Hay muy pocos estudios que han relacionado de forma sistem&#225;tica si determinada enfermedad a&#241;adida puede ser causa de un ACD&#46; Sin embargo&#44; hasta en un 32&#37; de los casos de ACD se ha encontrado enfermedad sobrea&#241;adida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Este es un campo algo controvertido y varios son los problemas para considerar&#58; el reflujo gastroesof&#225;gico &#40;RGE&#41;&#44; la enfermedad de la v&#237;a a&#233;rea superior&#44; la rinitis al&#233;rgica&#44; el s&#237;ndrome de apneas-hipopneas obstructivas del sue&#241;o &#40;SAHOS&#41;&#44; la obesidad y la alergia alimentaria&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RGE provoca aspiraci&#243;n de fluidos en la v&#237;a a&#233;rea&#44; causa tos y sibilancias&#59; puede diagnosticarse falsamente como asma o puede agravar el asma&#44; con episodios de tos y dificultad respiratoria especialmente nocturnos&#46; Las cifras de prevalencia de RGE en ni&#241;os asm&#225;ticos pueden llegar al 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; La investigaci&#243;n de la presencia de esta enfermedad en los ni&#241;os asm&#225;ticos mal controlados debe tenerse en cuenta&#44; y si bien los pacientes con asma y RGE muestran un peor control del asma&#44; no est&#225; del todo claro que el tratamiento del reflujo mejore el asma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre RGE y sibilancias es compleja y puede obedecer a los siguientes factores&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RGE puede causar sibilancias&#44; como resultado directo de la aspiraci&#243;n a pulm&#243;n o de forma secundaria a la acidificaci&#243;n del es&#243;fago inferior que provoca un empeoramiento del reflejo de la hiperrespuesta bronquial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RGE puede ser transitorio y aparecer s&#243;lo en el momento de la exacerbaci&#243;n asm&#225;tica y agravarla&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La propia asma puede condicionar un RGE a consecuencia de los cambios en la presi&#243;n intrator&#225;cica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RGE puede ser asintom&#225;tico&#44; sin relaci&#243;n alguna con el asma&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se ha puesto de manifiesto que las infecciones del &#225;rea otorrinolaringol&#243;gica &#40;ORL&#41; son m&#225;s frecuentes entre los ni&#241;os asm&#225;ticos que en los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; y que la hiperreactividad bronquial mejora ostensiblemente en los ni&#241;os asm&#225;ticos cuya sinusitis es tratada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Parece&#44; por tanto&#44; que en los ni&#241;os asm&#225;ticos existe una mucosa nasal m&#225;s susceptible de infectarse y que &#8212;a su vez&#8212; esta infecci&#243;n puede empeorar el asma subyacente&#44; con independencia de la existencia o no de un &#8220;reflejo nasosinubronquial&#8221;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; en los pacientes con asma y rinitis&#44; estacional o perenne&#44; su adecuado tratamiento mejora los s&#237;ntomas de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La rinitis al&#233;rgica es un proceso que coexiste habitualmente con el asma&#46; No est&#225; claro si el tratamiento de la rinitis mejora el asma&#44; aunque parece razonable tratar la rinitis al&#233;rgica por ella misma&#44; y si se obtiene el beneficio adicional de una disminuci&#243;n de la gravedad del asma&#44; mucho mejor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre ACD y SAHOS se conoce mal&#46; Puede que contribuya a la inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> de tipo neutrof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; pero el papel del SAHOS en el ACD no est&#225; claro en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La obesidad y su relaci&#243;n con el asma es cada vez m&#225;s interesante&#46; Los aumentos en el &#237;ndice de masa corporal se han asociado con un aumento en la incidencia de asma&#44; aunque los mecanismos no son claros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La primera limita las inspiraciones profundas y el ni&#241;o obeso probablemente experimenta m&#225;s disnea con el ejercicio&#44; independientemente de la situaci&#243;n basal de su asma&#46; De todas formas&#44; la p&#233;rdida de peso siempre es aconsejable en estos casos y puede condicionar una mejor&#237;a de los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; as&#237; como de la funci&#243;n pulmonar&#44; la morbilidad y el estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de la alergia alimentaria es muy debatido&#46; La alergia a alimentos es muy com&#250;n en ni&#241;os con asma grave&#44; pero no est&#225; claro si esa alergia tiene un papel causal en la gravedad del asma o simplemente es un marcador m&#225;s de una predisposici&#243;n gen&#233;tica subyacente de gravedad de su alergia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Tambi&#233;n conviene constatar que en algunos casos la alergia alimentaria se ha asociado con el ACD&#44; especialmente en edades tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debemos olvidar las infecciones por g&#233;rmenes at&#237;picos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia pneumoniae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia trachomatis</span>&#44; etc&#46;&#41; que pueden agravar un asma y simular un ACD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; El m&#233;dico debe sospechar estas infecciones y tratarlas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">3&#46; Factores ambientales&#46; Entorno adverso</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de agentes alerg&#233;nicos desconocidos a los que el ni&#241;o es sensible&#44; poluci&#243;n del aire&#44; tanto del aire libre como dom&#233;stico&#44; el humo del tabaco y estr&#233;s psicosocial pueden&#44; individualmente o en combinaci&#243;n&#44; hacer al asma dif&#237;cil de controlar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposici&#243;n repetida a agentes alerg&#233;nicos en individuos sensibles incrementa la reactividad bronquial&#44; disminuye la afinidad de los receptores de los glucocorticoides y puede&#44; por lo tanto&#44; incrementar la vulnerabilidad a los ataques de asma y reducir la respuesta a los esteroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; La peor evoluci&#243;n del asma de los ni&#241;os al&#233;rgicos expuestos a mayores dosis de al&#233;rgenos&#44; incluyendo ingresos hospitalarios&#44; visitas a urgencias y d&#237;as de colegio perdidos es un hallazgo evidente en diversos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Aunque las medidas de control de &#225;caros no parecen tener un gran impacto sobre la evoluci&#243;n de los ni&#241;os con asma&#44; la importancia de los hongos en las viviendas o los al&#233;rgenos dependientes de las mascotas se ha puesto de manifiesto en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poluci&#243;n del aire puede influir en la gravedad del asma de 2 formas&#58; por efecto irritante directo&#44; que causa inflamaci&#243;n de la v&#237;a respiratoria y aumento de la respuesta bronquial&#44; o por alteraci&#243;n de la respuesta inmunitaria a los al&#233;rgenos del entorno&#46; Los ni&#241;os que viven en zonas con mucha poluci&#243;n tienen ataques de asma m&#225;s asiduamente que aquellos que viven en zonas de baja poluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es fundamental considerar el tabaquismo en casos de ACD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;44</span></a>&#46; Fumar se asocia con una reducci&#243;n de las probabilidades de control completo del asma&#44; dado que reduce la eficacia cl&#237;nica de los GCI u orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> al condicionar una resistencia secundaria a &#233;stos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;50</span></a>&#46; En diversos estudios en los que se compararon 2 grupos de ni&#241;os asm&#225;ticos&#44; uno bien controlado y el otro no&#44; y en los que no hab&#237;a diferencias en cuanto al n&#250;mero de al&#233;rgicos&#44; el &#250;nico factor que fue significativamente diferente entre ambos grupos fue el h&#225;bito de fumar dentro del hogar de alguno de los miembros de la familia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;49</span></a>&#46; Otros factores diferentes entre ambos grupos&#44; pero que no llegaron a ser significativos&#44; fueron la presencia de mascotas de pelo o pluma y la existencia de manchas de humedad en las casas de los ni&#241;os peor controlados&#46; El humo del tabaco es uno de los factores de riesgo de asma mal controlada m&#225;s importante&#44; y se ha comprobado que los ni&#241;os cuyos padres fuman tienen s&#237;ntomas m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Este riesgo se ve aun m&#225;s incrementado en los adolescentes asm&#225;ticos que adquieren el h&#225;bito de fumar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los contaminantes tanto extradomiciliarios como intradomiciliarios son tambi&#233;n un factor que puede hacer que un asma sea m&#225;s dif&#237;cil de controlar&#46; Por ejemplo&#44; el &#243;xido de nitr&#243;geno &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; el di&#243;xido de azufre &#40;SO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; el mon&#243;xido de carbono &#40;CO&#41; y el ozono se han relacionado tanto con la mortalidad por asma como con los ingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones psicol&#243;gicas&#44; tanto a nivel familiar como individual&#44; conllevan un empeoramiento de los s&#237;ntomas y un incremento en la necesidad de medicaci&#243;n&#44; y suponen tambi&#233;n una barrera para la educaci&#243;n sobre asma y la adherencia al tratamiento&#46; Existen factores psicosociales que pueden afectar a la percepci&#243;n del control del asma e influir negativamente en la actitud hacia el tratamiento y el autotratamiento&#46; Hay que considerar que un asma que mejora los fines de semana y empeora el domingo por la tarde indica la posibilidad de problemas escolares importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tos psic&#243;gena se trata frecuentemente como un asma&#46; Suele presentarse en ni&#241;os escolares y adolescentes&#44; generalmente tras un proceso infeccioso&#44; a veces banal&#46; La tos suele desaparecer durante el sue&#241;o&#44; dura semanas &#40;a veces meses&#41; y es refractaria a todo tipo de tratamiento y debe siempre incluirse en el diagn&#243;stico diferencial del ACD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;52</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito el diagn&#243;stico de asma en ni&#241;os con hiperventilaci&#243;n y con ansiedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">4&#46; Cumplimiento inadecuado del tratamiento</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de seguimiento de cumplimentaci&#243;n tanto objetivos como &#8220;a ciegas&#8221; revelan unos valores muy bajos de adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; En un estudio se puso de manifiesto que los ni&#241;os que ten&#237;an una exacerbaci&#243;n candidata de una tanda de corticoides orales difirieron ostensiblemente del grupo de ni&#241;os que no lo requiri&#243;&#44; en lo que se refiere a la adherencia al tratamiento seguida por dispositivos electr&#243;nicos&#58; la mediana de adherencia a los GCI fue del 13&#44;7&#37; en los que experimentaron una exacerbaci&#243;n&#44; y fue del 68&#44;2&#37; en los que no la experimentaron&#46; En el mismo estudio se puso de manifiesto que la media de uso de GCI recogida en un diario fue del 95&#37;&#44; pero s&#243;lo fue del 58&#37; cuando se control&#243; con un inhalador de dosis medida &#40;MDI&#41; con monitorizaci&#243;n electr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Estudios posteriores confirman estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46; La falta de adherencia a los reg&#237;menes terap&#233;uticos es muy frecuente en los pacientes asm&#225;ticos&#44; aunque su relaci&#243;n con el control del asma es compleja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; y est&#225; relacionada con la duraci&#243;n del tratamiento&#44; la edad del ni&#241;o&#44; etc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46; Sabemos que la cumplimentaci&#243;n del tratamiento se asocia a un mejor control del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">5&#46; Otros factores intercurrentes</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores intercurrentes que pueden agravar el asma y dificultan su control est&#225; el consumo de determinados f&#225;rmacos desencadenantes&#44; aunque este aspecto es m&#225;s relevante en el adulto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> que en el ni&#241;o&#59; debe interrogarse al paciente asm&#225;tico acerca de los medicamentos que consume&#44; con especial hincapi&#233; en&#58; a&#41; betabloqueantes&#44; que tanto por v&#237;a oral como t&#243;pica &#40;conjuntival&#41; pueden originar broncoespasmo o aumentarlo en pacientes con asma&#44; y b&#41; &#225;cido acetilsalic&#237;lico y otros antiinflamatorios no esteroideos que est&#225;n contraindicados en asm&#225;ticos que presentaron episodios previos de intolerancia y se recomienda evitarlos en los asm&#225;ticos&#44; puesto que son susceptibles de tener exacerbaciones en relaci&#243;n con estos f&#225;rmacos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estrategia diagn&#243;stica en el asma de control dif&#237;cil&#46; Protocolo de actuaci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hablaremos de verdadera ACD cuando una vez confirmado el diagn&#243;stico de asma y descartados otros posibles diagn&#243;sticos&#44; &#233;sta haya recibido un adecuado tratamiento para su grado de gravedad &#40;dosis y v&#237;as de administraci&#243;n&#41; y su control no sea el adecuado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta enfermedad no supone m&#225;s de un 5&#37; de la poblaci&#243;n asm&#225;tica general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#44; y la frecuencia de ACD en ni&#241;os no se conoce con precisi&#243;n&#46; En un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> se estima una incidencia de alrededor del 5&#37; en ni&#241;os con asma de control deficiente o crisis graves&#46; Esta enfermedad&#44; a pesar de su baja frecuencia&#44; supone un gran impacto sanitario con una elevada utilizaci&#243;n de recursos&#44; que precisa el uso de complejos reg&#237;menes de tratamiento&#44; gran n&#250;mero de consultas al especialista y frecuentes ingresos hospitalarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el estudio del ACD&#44; una vez descartados otros diagn&#243;sticos y factores agravadores se proponen diferentes aproximaciones&#59; una de las m&#225;s aceptadas es el protocolo de estudio recomendado por el Royal Brompton Hospital para ni&#241;os mayores de 5 a&#241;os sobre la base de la respuesta a los corticoides sist&#233;micos durante 2-4 semanas &#40;por v&#237;a oral con controles de niveles de cortisol que aseguren el cumplimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44;</a> o m&#225;s recientemente por v&#237;a intramuscular con triamcinolona acet&#243;nido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;65</span></a>&#41;&#46; En &#233;ste se comprobar&#237;a la respuesta cl&#237;nica del funcionalismo respiratorio y de los biomarcadores de inflamaci&#243;n bronquial &#40;FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#44; eosin&#243;filos en esputo inducido&#44; biopsia bronquial&#44; LBA&#41; previamente analizados y tras las 4 semanas de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n este protocolo&#44; se incluir&#237;a al paciente tras una extensa revisi&#243;n del diagn&#243;stico &#40;asma grave&#41; y del grado de cumplimiento del tratamiento &#40;adecuado&#41; y si se comprueba la falta de control de los s&#237;ntomas&#44; para lo que se programar&#237;an&#44; a continuaci&#243;n&#44; 3 visitas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl5"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Primera visita</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta visita se valorar&#237;an de nuevo los s&#237;ntomas y&#44; de ser persistentes &#40;puntuaci&#243;n de control de asma&#41;&#44; se podr&#237;a realizar una visita a la escuela y al domicilio &#40;para valorar cumplimiento de la medicaci&#243;n&#44; factores agravantes ambientales&#44; trastornos psicosociales&#44; grado de absentismo escolar&#44; etc&#46;&#41;&#59; se realizar&#237;a una espirometr&#237;a&#44; una prueba broncodilatadora y la determinaci&#243;n de biomarcadores no invasivos de inflamaci&#243;n&#44; como la determinaci&#243;n de la FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> y la celularidad del esputo inducido&#46; Si no se han hecho recientemente&#44; se realizan test radioalergosorbente &#40;RAST&#41; o pruebas cut&#225;neas a aeroal&#233;rgenos y alimentos&#46; Se toma muestra de saliva para medir cotinina y se insiste en la necesidad de cumplir el tratamiento ajust&#225;ndolo a la gravedad y grado de no control de la enfermedad&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Segunda visita</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 2-4 semanas&#44; si no hay mejor&#237;a&#44; ya con el paciente ingresado se volver&#237;a a revisar el diario de s&#237;ntomas&#44; la funci&#243;n pulmonar y los biomarcadores de inflamaci&#243;n&#46; En esta fase se realizar&#237;a tambi&#233;n broncoscopia&#44; biopsia bronquial y LBA&#46; Se toman muestras de sangre para pruebas de funci&#243;n inmunitaria si no se han realizado con anterioridad&#44; y cuantificaci&#243;n de niveles de prednisolona y teofilina si el ni&#241;o est&#225; tomando estos farmacos&#46; A continuaci&#243;n&#44; se administra una sola inyecci&#243;n intramuscular de triamcinolona &#40;40&#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y finalmente se realiza pH-metr&#237;a esof&#225;gica&#46; Si es preciso&#44; se completa el estudio aprovechando el ingreso con tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n &#40;TCAR&#41;&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tercera visita</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 4 semanas se valora la respuesta a la triamcinolona&#44; y se aplican puntuaciones de control de s&#237;ntomas&#44; respuesta de la funci&#243;n pulmonar &#40;limitaci&#243;n persistente al flujo a&#233;reo&#44; respuesta a la prueba broncodilatadora&#41; y la respuesta de los biomarcadores de la inflamaci&#243;n &#40;celularidad del esputo inducido y determinaci&#243;n de la FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#41;&#46; Seg&#250;n la respuesta cl&#237;nica&#44; funcional e inflamatoria se definen los diferentes fenotipos de ACD&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este protocolo se ha validado &#233;ticamente y desde el punto de vista de la seguridad en anteriores estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fenotipos de asma de control dif&#237;cil</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hablaremos de fenotipo frente a aquel conjunto de caracter&#237;sticas cl&#237;nicas o anatomopatol&#243;gicas que tienden a ir asociadas y que son &#250;tiles en alg&#250;n sentido para entender la fisiopatolog&#237;a o mejorar la respuesta al tratamiento de una enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los componentes b&#225;sicos que pueden caracterizar un fenotipo de asma son la extensi&#243;n y naturaleza de la inflamaci&#243;n&#44; el grado de hiperreactividad bronquial y la extensi&#243;n de la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; su irreversibilidad y persistencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay muchos mecanismos de <span class="elsevierStyleItalic">inflamaci&#243;n</span> de la v&#237;a a&#233;rea&#44; potencialmente diferentes&#46; Asumir que sibilancias es igual a inflamaci&#243;n eosin&#243;fila de la v&#237;a a&#233;rea o incluso necesariamente inflamaci&#243;n de cualquier tipo&#44; puede ser un error&#46; Aunque tradicionalmente&#44; y especialmente en el asma del ni&#241;o mayor&#44; la inflamaci&#243;n asm&#225;tica se ha considerado como mediada por el linfocito Th2 y conducida por el eosin&#243;filo&#44; estudios sobre resultados de LBA&#44; biopsia bronquial y esputo inducido demuestran que hasta en un 50&#37; de los casos puede ser asma no predominantemente eosinof&#237;lico&#46; Los ni&#241;os con ACD son un grupo muy heterog&#233;neo de pacientes&#44; con caracterizaci&#243;n&#44; tratamiento y seguimiento dif&#237;ciles&#44; pero puede orientarse de forma aproximada con marcadores no invasivos de la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib66"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; Si para el tratamiento del ACD ser&#237;a mejor utilizar valores de referencia o los perfiles personales&#44; a&#250;n se est&#225; por aclarar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; No siempre en este grupo de pacientes niveles elevados de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> son buenos predictores de eosinofilia en esputo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;66</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">hiperreactividad bronquial</span> &#40;HRB&#41; en el modelo tradicional se considera como otra de las caracter&#237;sticas definitorias de asma secundaria a la inflamaci&#243;n y causante de los s&#237;ntomas&#46; Pero es conocido que no siempre hay buena correlaci&#243;n individual entre la gravedad y la HRB&#46; Las diferentes pruebas de hiperreactividad &#40;ejercicio&#44; provocaci&#243;n con al&#233;rgenos&#44; metacolina&#44; etc&#46;&#41; pueden tener diferentes correlaciones con los s&#237;ntomas y la inflamaci&#243;n&#46; Se observa poca correlaci&#243;n con la eosinofilia&#44; y m&#225;s habitualmente es un fen&#243;meno de superposici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">limitaci&#243;n persistente al flujo a&#233;reo</span> puede deberse a la reducci&#243;n anat&#243;mica del calibre de la v&#237;a a&#233;rea por sucesos ocurridos antenatalmente o posnatalmente&#46; Antenatalmente&#44; parecen tener importancia el h&#225;bito de fumar materno&#44; la atop&#237;a materna y la hipertensi&#243;n materna durante el embarazo&#46; En un estudio se indica que las anomal&#237;as en la circulaci&#243;n fetoplacentaria que ocurren en embarazadas hipertensas y diab&#233;ticas pueden da&#241;ar la v&#237;a a&#233;rea fetal&#46; Otra posible explicaci&#243;n es que la hipertensi&#243;n en el embarazo puede condicionar una restricci&#243;n en el crecimiento fetal y&#44; por lo tanto&#44; una disminuci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Posnatalmente&#44; la bronquiolitis obliterante secundaria a infecciones virales&#44; RGE o aspiraciones repetidas son las causas m&#225;s frecuentes de limitaci&#243;n persistente al flujo a&#233;reo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez aplicado el protocolo de estudio del Royal Bronton Hospital y seg&#250;n la respuesta cl&#237;nica&#44; funcional e inflamatoria&#44; se definen los diferentes fenotipos de ACD que a continuaci&#243;n se detallan &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Asma de control dif&#237;cil sensible a los corticoides</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente el fenotipo m&#225;s frecuente&#46; El paciente tras el tratamiento con corticoides est&#225; asintom&#225;tico&#44; con funci&#243;n pulmonar normal y sin signos de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea ni en los biomarcadores ni en la biopsia bronquial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Asma de control dif&#237;cil eosinof&#237;lico resistente a corticoides</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes sintom&#225;ticos despu&#233;s de asegurar el tratamiento corticoideo y que presentan inflamaci&#243;n predominantemente eosinof&#237;lica&#46; Es en este grupo donde se encuentran anormalidades en la uni&#243;n con el receptor de los corticoides y translocaciones del receptor citoplasm&#225;tico al n&#250;cleo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las posibles causas de resistencia son controvertidas&#44; aunque se cree que la falta de adherencia al tratamiento la puede favorecer&#46; La deficiencia cong&#233;nita de receptores&#44; con un descenso del n&#250;mero de &#233;stos&#44; es muy rara&#46; La resistencia secundaria es mucho m&#225;s com&#250;n&#46; En &#233;sta observamos un n&#250;mero normal o aumentado de receptores&#44; pero con una reducida afinidad por los corticoides&#46; Una de las posibles causas&#44; como se ha comentado con anterioridad&#44; puede ser la persistente y a veces inadvertida exposici&#243;n a al&#233;rgenos en pacientes sensibilizados&#44; lo que causar&#237;a a partir de los linfocitos T una liberaci&#243;n de interleucinas 2 &#40;IL-2&#41; e interleucinas 4 &#40;IL-4&#41;&#44; que modular&#237;an esta resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra causa de resistencia secundaria a los esteroides es la exposici&#243;n pasiva al humo del tabaco&#46; Una serie de estudios en adultos asm&#225;ticos fumadores ha demostrado beneficios inferiores del tratamiento con GCI y orales frente a un grupo de asm&#225;ticos no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46; El mecanismo puede radicar en la inducci&#243;n de liberaci&#243;n de citoquinas proinflamatorias por activaci&#243;n del factor de transcripci&#243;n nuclear kappa B &#40;NF-<span class="elsevierStyleInf">k</span> B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Los datos en ni&#241;os son mucho m&#225;s escasos&#44; pero parece probable que la exposici&#243;n pasiva al humo del tabaco induzca resistencia a los esteroides&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra posible causa de resistencia&#44; y no necesariamente excluyente de las anteriores&#44; es el cambio en el fenotipo de una subunidad del receptor para los corticoides que podr&#237;a condicionar una disminuci&#243;n en su afinidad por &#233;stos&#46; El papel que pueden desempe&#241;ar algunas infecciones latentes a&#250;n se est&#225; por dilucidar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Asma de control dif&#237;cil con inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica sin s&#237;ntomas</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fenotipo se ha descrito mejor en adolescentes no cumplidores&#44; que tienen un estilo de vida pr&#225;cticamente normal y se les podr&#237;a dar el alta en cualquier consulta externa&#46; Sin embargo&#44; una investigaci&#243;n m&#225;s detallada demuestra una inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica persistente en la biopsia bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La interpretaci&#243;n de estos hallazgos&#44; en general&#44; es una conjetura y las recomendaciones terap&#233;uticas son dif&#237;ciles de realizar&#46; Es posible que los eosin&#243;filos provoquen una inflamaci&#243;n subcl&#237;nica que pueda ser causa de remodelado precoz o de posterior evoluci&#243;n a la limitaci&#243;n persistente del flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Asma de control dif&#237;cil resistente a corticoides con inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos pacientes est&#225;n con s&#237;ntomas&#44; los biomarcadores de inflamaci&#243;n para el eosin&#243;filo son negativos y se encuentra inflamaci&#243;n en el esputo inducido y la biopsia bronquial por el neutr&#243;filo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span></a>&#46; No queda claro a&#250;n el papel del neutr&#243;filo en este fenotipo&#58; si realmente tiene un papel central en la fisiopatolog&#237;a o sencillamente es un reflejo del efecto de tratamientos prolongados con corticoides que prolongar&#237;an la supervivencia de los neutrofilos y retrasar&#237;an su apoptosis&#46; Otras hip&#243;tesis abogar&#237;an porque su presencia fuera secundaria a un est&#237;mulo desconocido&#44; como una posible infecci&#243;n oculta&#46; En la actualidad hay pocos trabajos que han demostrado que la disminuci&#243;n de neutr&#243;filos en la v&#237;a a&#233;rea condiciona una mejora en la gravedad del asma&#44; aunque la experiencia de diferentes grupos as&#237; lo hace pensar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Asma de control dif&#237;cil con hiperreactividad persistente no inflamatoria</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con este fenotipo persisten con s&#237;ntomas&#44; no se les encuentra ning&#250;n signo de inflamaci&#243;n y caracter&#237;sticamente tienen una funci&#243;n pulmonar con una marcada reversibilidad a la broncodilataci&#243;n&#46; Los mecanismos fisiopatol&#243;gicos de este grupo no est&#225;n claros y tampoco el continuar trat&#225;ndolos con antiinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Asma de control dif&#237;cil con limitaci&#243;n persistente del flujo a&#233;reo</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede formar parte de otros fenotipos descritos o presentarse como tal de forma individualizada&#46; Se caracterizar&#237;a por una obstrucci&#243;n bronquial no reversible&#44; ausencia de inflamaci&#243;n y ausencia de cambios en la funci&#243;n pulmonar tras el tratamiento con corticoides&#46; Causas frecuentes de este fenotipo son la bronquiolitis obliterante&#44; el RGE o las aspiraciones graves&#46; Menos frecuentemente pueden ser tambi&#233;n causa el rechazo a un trasplante&#44; reacciones a f&#225;rmacos y enfermedades vasculares del col&#225;geno&#46; En general&#44; son pacientes a los que se les ha ido escalando el tratamiento y &#8220;lo llevan todo&#8221;&#46; Es posible que el tratamiento pueda reducirse hasta que se observe evidencia de inflamaci&#243;n o hiperreactividad bronquial&#46; Frecuentemente nos podremos sorprender de que el tratamiento pr&#225;cticamente puede discontinuarse por completo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no est&#225; claro con qu&#233; frecuencia hay que revisar el tipo de fenotipo del ni&#241;o con ACD ni qu&#233; significado pueden tener esos cambios&#44; lo que s&#237; se sabe es que puede cambiar y que hay que ajustar el tratamiento a la nueva situaci&#243;n&#46; Hasta un 40&#37; de los ni&#241;os cambia de fenotipo tras un seguimiento de un a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento del asma de control dif&#237;cil</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">B&#225;sicamente&#44; el tratamiento del asma est&#225; dirigido a reducir la inflamaci&#243;n y a mejorar los s&#237;ntomas del paciente&#46; Por eso&#44; los pilares b&#225;sicos son los f&#225;rmacos antiinflamatorios y los broncodilatadores&#46; Numerosos estudios controlados han demostrado que la mayor&#237;a de los pacientes asm&#225;ticos son capaces de alcanzar un control muy aceptable de la enfermedad y que pueden disfrutar de una vida normal con dosis moderadas de medicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Pero&#44; por otra parte&#44; sigue existiendo un peque&#241;o n&#250;mero de enfermos asm&#225;ticos que presentan s&#237;ntomas persistentes y exacerbaciones frecuentes&#44; a pesar de recibir tratamiento continuo&#44; intensivo y con altas dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afortunadamente&#44; el n&#250;mero de ni&#241;os que precisa dosis mayores de 400&#8211;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de fluticasona es peque&#241;o&#44; ya que la mayor parte del efecto terap&#233;utico se alcanza con dosis de 100&#8211;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; y el m&#225;ximo efecto se alcanza con dosis de alrededor de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos hallazgos est&#225;n limitados por la ausencia de estudios dosis-respuesta con dosis superiores a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de fluticasona&#46; De cualquier manera&#44; estas observaciones muestran que todo ni&#241;o que precise dosis superiores a 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de budesonida o equivalente requiere&#44; como ya se ha comentado anteriormente&#44; una cuidadosa evaluaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima actualizaci&#243;n de la gu&#237;a World Health Organization&#47;Global Initiative for Asthma &#40;WHO&#47;GINA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; el asma se clasifica en 5 estadios de gravedad&#46; A la mayor&#237;a de los pacientes se los puede incluir en alguno de los 4 niveles inferiores&#46; En los pacientes con asma grave&#44; clasificados como nivel 5 de la GINA&#44; se recomienda iniciar tratamiento diario con dosis bajas de glucocorticoides orales&#46; Sin embargo&#44; la elevada frecuencia de efectos adversos graves asociados al tratamiento con glucocorticoides orales ha motivado la realizaci&#243;n de numerosas investigaciones&#44; que durante los &#250;ltimos 30 a&#241;os han buscado tratamientos alternativos&#44; denominados gen&#233;ricamente &#8220;agentes ahorradores de corticoides&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46; Antes del abordaje del tratamiento fenot&#237;pico del ACD ser&#237;a conveniente analizar de qu&#233; agentes ahorradores de corticoides disponemos en la actualidad&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos ahorradores de glucocorticoides</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta forma de tratamiento puede estar indicada en el asma resistente a los glucocorticoides inhalados &#40;GCI&#41; o sensible a &#233;stos&#44; pero que precise dosis inaceptablemente altas para obtener un control adecuado&#46;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Glucocorticoides inhalados en altas dosis</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con ACD deber&#237;an recibir dosis m&#225;ximas de GCI&#46; Hay evidencia suficiente para afirmar que el uso regular de GCI se asocia con disminuci&#243;n del riesgo de muerte por asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; varios estudios aleatorizados han mostrado que el uso de dosis altas de GCI &#40;2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de fluticasona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; 400&#8211;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de mometasona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#44; 800&#8211;1&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de budesonida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#41; permite reducir o suspender la dosis de glucocorticoides orales con una frecuencia significativamente mayor que cuando se utilizan dosis bajas&#46; Sin embargo&#44; uno de los puntos m&#225;s pol&#233;micos del tratamiento del asma es la utilidad de continuar aumentando la dosis de GCI&#44; una vez alcanzadas dosis elevadas&#44; por el riesgo de efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; En la &#250;ltima actualizaci&#243;n de la gu&#237;a brit&#225;nica para el tratamiento del asma&#44; se recomienda que los ni&#241;os tratados con dosis superiores o iguales a 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de beclometasona o equivalente lleven consigo unas recomendaciones escritas que indiquen la reposici&#243;n con esteroides sist&#233;micos en caso de un proceso intercurrente grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de dosis elevadas de GCI&#44; concretamente budesonida y beclometasona&#44; mediante nebulizaci&#243;n&#44; se ha evaluado en el tratamiento del ACD&#46; La eficacia de la nebulizaci&#243;n parece semejante a la encontrada con dosis similares administradas mediante presurizador y c&#225;mara espaciadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Broncodilatadores de acci&#243;n prolongada</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada &#40;LABA&#41; &#40;formoterol y salmeterol&#41; se introdujeron en la d&#233;cada de 1980 en el tratamiento del asma&#44; y actualmente su uso regular est&#225; recomendado en el tratamiento del asma moderada y grave&#44; en combinaci&#243;n con GCI&#46; Los efectos de los corticoides y los LABA en la obstrucci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea pueden ser aditivos o incluso sin&#233;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han documentado&#44; en adultos&#44; que la adici&#243;n de LABA al tratamiento con GCI es m&#225;s eficaz para alcanzar el control del asma que doblar la dosis de GCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span></a>&#46; La revisi&#243;n de la evidencia actual&#44; incluyendo estudios que comparan la combinaci&#243;n de GCI y LABA&#44; con la combinaci&#243;n de GCI y antileucotrienos y con un incremento de la dosis de GCI&#44; muestra que la combinaci&#243;n GCI-LABA se relaciona con mejor evoluci&#243;n de la funci&#243;n pulmonar&#44; de los s&#237;ntomas y del uso de broncodilatadores a demanda&#44; que las otras alternativas mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span></a>&#46; Una reciente revisi&#243;n Cochrane concluy&#243; que los LABA poseen un efecto ahorrador de glucocorticoides orales y que su uso permite reducciones de hasta el 57&#37; de la dosis de GCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Muy recientemente se ha comprobado la no inferioridad de la combinaci&#243;n GCI&#43;LABA frente a doblar la dosis de GCI en ni&#241;os asm&#225;ticos de 4 a 11 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los problemas encontrados con cierta frecuencia con el uso prolongado de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> es la disminuci&#243;n de respuesta cl&#237;nica&#44; probablemente atribuible al desarrollo de desensibilizaci&#243;n del receptor &#40;que parece prevenirse o revertir con el uso concomitante de GCI&#41;&#44; o a polimorfismos gen&#233;ticos del receptor &#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antileucotrienos</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antileucotrienos est&#225;n incluidos actualmente en numerosas gu&#237;as como tratamiento coadyuvante en el asma grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;84&#44;85&#44;96</span></a>&#46; Son especialmente eficaces en pacientes asm&#225;ticos con intolerancia a aspirina&#44; un fenotipo claramente asociado con asma grave&#44; as&#237; como en personas obesas&#44; donde los GCI muestran una eficacia reducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; hasta la fecha&#44; muy pocos estudios han evaluado el uso de los antileucotrienos en el asma grave y generalmente se a&#241;aden a otros m&#250;ltiples f&#225;rmacos en los pacientes con asma grave&#44; sin que exista una evidencia irrefutable de su beneficio&#46; Muy recientemente&#44; un estudio llevado a cabo por el National Heart&#44; Lung and Blood Institute en 55 ni&#241;os con asma moderada-grave no ha podido demostrar el supuesto papel ahorrador de corticoides del montelukast<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El expert panel report 3 &#40;EPR-3&#41; recomienda como primera elecci&#243;n la combinaci&#243;n de GCI&#43;LABA en el asma grave en ni&#241;os mayores de 5 a&#241;os&#46; Si existe preocupaci&#243;n por la utilizaci&#243;n de un LABA&#44; se puede plantear el tratamiento combinado GCI&#43;antileucotrieno&#44; y suspender este &#250;ltimo si no se observa mejor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antiinmunoglobulina E &#40;omalizumab &#91;Xolair<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#93;&#41;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El omalizumab es el primer anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se ha evaluado para el tratamiento de las enfermedades al&#233;rgicas de las v&#237;as a&#233;reas y es&#44; hasta la fecha&#44; el tratamiento antiinflamatorio no basado en esteroides mejor documentado&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con antiinmunoglobulina E &#40;anti-IgE&#41; reduce los niveles s&#233;ricos de IgE entre un 89 y un 99&#37; de una manera dependiente de la dosis&#44; y reduce la cantidad de mediadores que se liberan en respuesta a la exposici&#243;n a un al&#233;rgeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado varios ensayos cl&#237;nicos aleatorizados controlados con placebo en adultos asm&#225;ticos y s&#243;lo uno en ni&#241;os&#46; Los resultados muestran que omalizumab es eficaz en mejorar los s&#237;ntomas y la calidad de vida relacionada con el asma&#44; en reducir la dosis de GCI&#44; la frecuencia de las exacerbaciones y las hospitalizaciones en los pacientes con asma al&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101&#8211;106</span></a>&#46; Muy recientemente se ha evaluado el efecto del tratamiento con omalizumab en la frecuencia de exacerbaciones asm&#225;ticas en 419 pacientes de 12 a 75 a&#241;os&#44; con asma grave persistente no controlada a pesar de dosis altas de GCI y agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#44; con una disminuci&#243;n significativa en el n&#250;mero de exacerbaciones graves y en el n&#250;mero de visitas a urgencias en el grupo tratado con omalizumab&#46; Busse et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a> han mostrado la eficacia de omalizumab en la reducci&#243;n de las exacerbaciones asm&#225;ticas con necesidad de glucocorticoides orales&#46; Tambi&#233;n se ha comprobado el papel de omalizumab como ahorrador de glucocorticoides orales en pacientes asm&#225;ticos con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; omalizumab est&#225; aprobado para el tratamiento del asma persistente moderada y grave en adultos y ni&#241;os &#62;12 a&#241;os con asma at&#243;pica &#40;demostrado por un <span class="elsevierStyleItalic">prick-test</span> o una determinaci&#243;n de IgE espec&#237;fica positiva a alg&#250;n aeroal&#233;rgeno perenne&#41;&#44; inadecuadamente controlada con GCI&#44; que tienen un nivel de IgE s&#233;rico de entre 30 y 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;ml y con un peso entre 30 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la licencia no permite el uso de omalizumab antes de los 12 a&#241;os&#44; existe actualmente experiencia cl&#237;nica sustancial en el grupo entre los 6 y 12 a&#241;os&#44; por lo que su utilizaci&#243;n en esta franja de edad no supone una contraindicaci&#243;n absoluta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante se&#241;alar que los datos disponibles en la actualidad indican que los pacientes con asma al&#233;rgica grave y con peor funci&#243;n pulmonar tienen mayor probabilidad de responder a omalizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib111"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a> y&#44; por tanto&#44; podr&#237;a considerarse como tratamiento coadyuvante en estos casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado su mecanismo de acci&#243;n sist&#233;mico&#44; puede ser de inter&#233;s en el paciente con comorbilidades por enfermedades al&#233;rgicas m&#250;ltiples&#46; A&#250;n no se conoce si el beneficio del omalizumab podr&#225; extenderse a los pacientes con ACD no al&#233;rgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;113</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de omalizumab se calcula en funci&#243;n del peso corporal y los niveles de IgE&#44; y la dosis m&#237;nima es de 0&#44;016<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg por<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;ml de IgE&#46; La v&#237;a de administraci&#243;n es subcut&#225;nea cada 2-4 semanas&#46; Este sistema de administraci&#243;n puede ser especialmente beneficioso en los pacientes con mal cumplimiento terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el tratamiento con omalizumab es bien tolerado y los efectos secundarios m&#225;s frecuentemente descritos son cefalea y dolor local en la zona de inyecci&#243;n&#46; Uno de los mayores problemas que plantea el tratamiento con omalizumab es el elevado coste&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metotrexate</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la primera publicaci&#243;n en 1988 se han realizado varios ensayos cl&#237;nicos y metaan&#225;lisis en los que se ha evaluado la eficacia de dosis bajas de metotrexate &#40;MTX&#41; oral o intramuscular en la reducci&#243;n de corticoides orales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114&#8211;119</span></a>&#44; con resultados contradictorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han realizado ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; controlados con MTX en ni&#241;os&#44; aunque s&#237; se han publicado algunos estudios abiertos con escaso n&#250;mero de pacientes pedi&#225;tricos&#44; en los que el uso de MTX permiti&#243; reducir la dosis de corticoides orales&#44; sin efectos secundarios significativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib120"><span class="elsevierStyleSup">120&#44;121</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciclosporina</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ciclosporina&#44; bien conocida por sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores&#44; se ha utilizado ampliamente en el trasplante de &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado 3 ensayos prospectivos aleatorizados&#44; controlados con placebo que han evaluado el efecto de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de ciclosporina en pacientes con asma grave&#46; Los resultados no fueron demasiado prometedores&#44; aunque es necesario tener en cuenta el escaso n&#250;mero de pacientes incluidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha llevado a cabo ning&#250;n ensayo cl&#237;nico con ciclosporina en ni&#241;os asm&#225;ticos&#46; El grupo de Bush et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a> public&#243; un estudio abierto de 5 ni&#241;os con asma grave dependiente de corticoides orales&#44; tratados con ciclosporina&#46; En 3 de ellos se pudo reducir o suspender el tratamiento con corticoides&#44; en un caso no se observ&#243; ning&#250;n beneficio y una adolescente suspendi&#243; el tratamiento debido a la aparici&#243;n de hirsutismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los efectos adversos asociados con el uso de ciclosporina no han aparecido con las dosis bajas empleadas en los ensayos previamente mencionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib123"><span class="elsevierStyleSup">123&#8211;125</span>&#44;</a> aunque algunos pacientes s&#237; presentaron hipertricosis y empeoramiento de hipertensi&#243;n preexistente&#44; que obligaron a abandonar el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los efectos beneficiosos de la ciclosporina en el asma son peque&#241;os y de dudoso significado cl&#237;nico&#44; por lo que con la evidencia disponible no se puede recomendar su uso habitual en el tratamiento del asma grave dependiente de corticoides orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib126"><span class="elsevierStyleSup">126</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoglobulina intravenosa</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia con inmunoglobulina intravenosa &#40;IGIV&#41; en el tratamiento del asma es limitada y los mecanismos implicados en su posible efecto ahorrador de glucocorticoides no son totalmente conocidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1991&#44; Mazer y Gelfand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib127"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a> publicaron un estudio abierto de 6 meses de duraci&#243;n&#44; en el que 8 pacientes pedi&#225;tricos con asma grave dependiente de los corticoides recibieron tratamiento con dosis altas de IGIV&#44; y se observ&#243; una importante disminuci&#243;n de la necesidad de glucocorticoides orales&#44; as&#237; como mejor&#237;a de los s&#237;ntomas y de la funci&#243;n pulmonar&#46; Sin embargo&#44; en estudios aleatorizados controlados con placebo en ni&#241;os y adolescentes&#44; no se pudo demostrar mejor&#237;a cl&#237;nica o funcional en los tratados con IGIV en comparaci&#243;n con el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib128"><span class="elsevierStyleSup">128&#8211;130</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Macr&#243;lidos</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el tratamiento con troleandomicina se introdujo en 1957 en el asma grave&#44; el mecanismo de acci&#243;n de los macr&#243;lidos en el asma sigue siendo controvertido&#46; Los macr&#243;lidos pueden interferir con la producci&#243;n de citoquinas &#40;IL-8&#44; TNF-&#945;&#41; y con el metabolismo de diversas c&#233;lulas implicadas en el proceso inflamatorio asm&#225;tico&#46; Adem&#225;s&#44; disminuyen la quimiotaxis de los neutr&#243;filos y la producci&#243;n de moco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib131"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que algunos macr&#243;lidos como la claritromicina parecen disminuir la hiperreactividad bronquial en pacientes asm&#225;ticos no tratados con glucocorticoides&#44; hasta hace muy poco s&#243;lo una peque&#241;a serie de 3 casos demostr&#243; alg&#250;n posible beneficio en la disminuci&#243;n o discontinuaci&#243;n de glucocorticoides orales en pacientes con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib132"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>&#46; Muy recientemente&#44; un estudio llevado a cabo por el National Heart&#44; Lung&#44; and Blood Institute en 55 ni&#241;os con asma moderada-grave no ha observado el supuesto papel ahorrador de corticoides de la claritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los antibi&#243;ticos macr&#243;lidos representan una opci&#243;n te&#243;ricamente prometedora en el tratamiento del asma&#44; fundamentalmente por sus propiedades inmunomoduladoras&#44; aunque no hay claras evidencias que demuestren su eficacia en los ni&#241;os con asma grave&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la fosfodiesterasa</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado diversos ensayos cl&#237;nicos en pacientes asm&#225;ticos y se ha evaluado el papel del roflumilast&#44; un inhibidor selectivo de los receptores B de la fosfodiesterasa-4 administrado por v&#237;a oral&#59; se observ&#243; que aten&#250;a la reacci&#243;n asm&#225;tica precoz y la tard&#237;a tras exposici&#243;n a al&#233;rgenos&#44; y mejora la funci&#243;n pulmonar de forma dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib134"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&#46; La mejor&#237;a en la funci&#243;n pulmonar es ya evidente a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de iniciado el tratamiento&#44; y la dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de roflumilast parece equivalente a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de beclometasona en la reducci&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; de la medicaci&#243;n de rescate y en la mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib135"><span class="elsevierStyleSup">135</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han publicado hasta ahora estudios controlados con placebo ni estudios en pacientes con asma grave&#46; Por tanto&#44; antes de definir con claridad el papel del roflumilast en el ACD se necesitan estudios encaminados a clarificar su utilidad en este grupo de pacientes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">10&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Citoquinas</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-5 es una citoquina clave en la diferenciaci&#243;n y maduraci&#243;n de los eosin&#243;filos en la m&#233;dula &#243;sea&#44; as&#237; como en su selecci&#243;n y activaci&#243;n en el lugar de la inflamaci&#243;n al&#233;rgica&#46; Aunque los estudios iniciales indicaban que a pesar del espectacular efecto de mepolizumab&#44; un anticuerpo monoclonal anti-IL-5&#44; en la reducci&#243;n del n&#250;mero de eosin&#243;filos en sangre perif&#233;rica&#44; no ten&#237;a ninguna acci&#243;n sobre la hiperrespuesta bronquial o la reacci&#243;n asm&#225;tica tard&#237;a tras la provocaci&#243;n con al&#233;rgeno&#44; 2 estudios recientes ofrecen resultados muy prometedores&#46; En el primero de ellos&#44; el tratamiento mensual durante un a&#241;o con mepolizumab en pacientes adultos con asma eosinof&#237;lica refractaria y exacerbaciones frecuentes se asoci&#243; con reducci&#243;n el n&#250;mero de exacerbaciones y mejor&#237;a de la calidad de vida relacionada con el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib136"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>&#46; En el siguiente estudio&#44; el tratamiento con mepolizumab redujo el n&#250;mero de eosin&#243;filos en sangre y esputo y se asoci&#243; con mejor&#237;a del control del asma y del volumen forzado espiratorio en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; en pacientes con asma eosinof&#237;lica&#44; sintom&#225;ticos a pesar de tratamiento con prednisona oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib137"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a>&#46; Estos estudios confirman el papel de los eosin&#243;filos en las exacerbaciones asm&#225;ticas en un subgrupo de pacientes y el beneficio que puede ofrecer el anticuerpo monoclonal mepolizumab en su tratamiento&#44; aunque se necesitan nuevos estudios que confirmen su eficacia tanto en adultos como en ni&#241;os&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">11&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lidoca&#237;na nebulizada</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante d&#233;cadas se ha observado el efecto antiinflamatorio de la lidoca&#237;na nebulizada en la v&#237;a a&#233;rea de gran y peque&#241;o calibre&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con lidoca&#237;na nebulizada 4 veces al d&#237;a se ha asociado en un estudio con una reducci&#243;n de entre el 80 y el 100&#37; de la dosis de glucocorticoides orales en adultos con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib138"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha publicado hasta la fecha un estudio abierto realizado en ni&#241;os con asma grave&#44; en los que el tratamiento con lidoca&#237;na se asoci&#243; con suspensi&#243;n de los glucocorticoides orales en 5 de los 6 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib139"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El excelente perfil de seguridad junto con un posible papel como ahorrador de glucocorticoides hace pensar que el tratamiento con lidoca&#237;na nebulizada deber&#237;a estudiarse en mayor profundad mediante ensayos cl&#237;nicos adecuadamente dise&#241;ados&#46;</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento fenot&#237;pico del asma de dif&#237;cil control en el ni&#241;o</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado previamente&#44; las opciones del tratamiento del asma grave en el ni&#241;o se basan fundamentalmente en el uso de GCI en dosis altas asociados a LABA y a antileucotrienos&#46; Algunos pacientes necesitar&#225;n glucocorticoides orales y f&#225;rmacos ahorradores de glucocorticoides&#46; El protocolo de tratamiento del Hospital Brompton de Londres propone un enfoque terap&#233;utico de los ni&#241;os con asma grave&#44; en funci&#243;n del fenotipo asm&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib140"><span class="elsevierStyleSup">140</span></a>&#44; monitorizando no s&#243;lo los s&#237;ntomas y la funci&#243;n pulmonar&#44; sino tambi&#233;n evaluando indirectamente la inflamaci&#243;n mediante la medici&#243;n de la FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> y de la celularidad en el esputo inducido o en muestras obtenidas mediante fibrobroncoscopia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib141"><span class="elsevierStyleSup">141&#44;142</span></a>&#46; Seg&#250;n los resultados&#44; el paciente se clasifica en uno u otro fenotipo&#44; y en funci&#243;n de ello se elige el tratamiento m&#225;s adecuado&#46;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asma eosinof&#237;lica sensible a corticoides</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el fenotipo m&#225;s com&#250;n&#46; El tratamiento consistir&#225; en utilizar corticoides orales en dosis elevadas&#44; y una vez conseguido el control del paciente &#40;asintom&#225;tico&#44; funci&#243;n pulmonar normal y sin alteraciones inflamatorias&#41;&#44; intentar reducir los corticoides hasta la m&#237;nima dosis que controle los s&#237;ntomas sin efectos secundarios&#46; Si no se puede reducir la dosis a un nivel en que los efectos secundarios sean tolerables&#44; se podr&#237;a ensayar un tratamiento con f&#225;rmacos ahorradores de corticoides&#44; aunque con frecuencia suelen ser menos efectivos en este fenotipo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asma eosinof&#237;lica resistente a corticoides</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fenotipo incluye los ni&#241;os con persistencia de s&#237;ntomas y evidencia de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica en la biopsia o el LBA a pesar de tratamiento con triamcinolona intramuscular&#46; En estos pacientes es necesario buscar causas de resistencia secundaria a corticoides&#44; como la exposici&#243;n persistente a neumoal&#233;rgenos y al humo del tabaco &#40;ver apartado de fenotipos y factores ambientales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;140</span></a> proponen para este grupo&#44; tratamiento con dosis altas y prolongadas de corticoides o f&#225;rmacos ahorradores de corticoides&#44; habitualmente ciclosporina o MTX&#44; durante al menos 3 meses&#44; y posteriormente intentar reducir al m&#237;nimo la dosis de corticoides orales&#46; Probablemente&#44; y aunque los autores a&#250;n no lo incluyen en este protocolo&#44; se podr&#237;a valorar un ensayo terap&#233;utico con omalizumab en pacientes con ACD al&#233;rgica encuadrable en este grupo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asma con inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica persistente&#44; sin s&#237;ntomas</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fenotipo se ha descrito&#44; sobre todo&#44; en adultos j&#243;venes que clinicamente est&#225;n asintom&#225;ticos&#44; pero que mantienen eosinofilia persistente en la v&#237;a a&#233;rea&#46; Se especula si en estos pacientes hay un retraso en el cese de la inflamaci&#243;n y riesgo de remodelaci&#243;n continuada&#44; a pesar de la ausencia de s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;17</span></a>&#46; Se relaciona con la falta de adherencia al tratamiento&#44; ya que el paciente se encuentra bien&#46; Deber&#237;a tratarse como un asma sensible a corticoides y observaci&#243;n estrecha con espirometr&#237;as repetidas y mediciones no invasivas de la inflamaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asma resistente a los esteroides con inflamaci&#243;n no eosinof&#237;lica</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; descrito un fenotipo en el que los neutr&#243;filos son las c&#233;lulas predominantes en las muestras obtenidas mediante biopsia o LBA en pacientes con asma grave&#44; que se mantienen sintom&#225;ticos a pesar de dosis altas de corticoides orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib143"><span class="elsevierStyleSup">143</span></a>&#46; No est&#225; claro cu&#225;l es el papel del neutr&#243;filo en estos pacientes&#44; aunque se baraja&#44; entre otras posibilidades&#44; que el neutr&#243;filo puede ser la c&#233;lula efectora en este tipo de asma&#46; No hay estudios que demuestren que la reducci&#243;n de los neutr&#243;filos de la v&#237;a a&#233;rea mejore los s&#237;ntomas asm&#225;ticos&#46; Sin embargo&#44; se han utilizado de forma emp&#237;rica distintos f&#225;rmacos que pueden reducir la neutrofilia de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Algunos de ellos&#44; como los antibi&#243;ticos macr&#243;lidos&#44; act&#250;an bloqueando la producci&#243;n de IL-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib144"><span class="elsevierStyleSup">144</span></a>&#59; otros&#44; como las teofilinas&#44; aceleran la apoptosis de los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib145"><span class="elsevierStyleSup">145</span></a>&#46; Tambi&#233;n se pueden considerar en este fenotipo los f&#225;rmacos inhibidores de la 5 lipooxigenasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hiperreactividad bronquial persistente no inflamatoria</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con este fenotipo no tienen evidencia de inflamaci&#243;n residual en la v&#237;a a&#233;rea en la segunda visita&#46; Sin embargo&#44; permanecen sintom&#225;ticos y muestran reversibilidad tras la administraci&#243;n de broncodilatador&#46; La base molecular de este fenotipo no est&#225; clara&#44; pero no parece l&#243;gico tratar a estos pacientes con tratamientos antiinflamatorios m&#225;s potentes&#46; Se ha ensayado el tratamiento con dosis altas de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> inhalados con poco &#233;xito&#46; Los autores refieren cierta respuesta con terbutalina subcut&#225;nea en perfusi&#243;n continua en 5 de 8 ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib146"><span class="elsevierStyleSup">146</span></a>&#46; Se necesitan estudios controlados para evaluar este tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asma con limitaci&#243;n persistente al flujo a&#233;reo</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fenotipo se caracteriza por obstrucci&#243;n continuada del flujo a&#233;reo&#44; sin inflamaci&#243;n ni reversibilidad con los agonistas beta-2-adren&#233;rgicos&#46; En general&#44; son pacientes con tratamiento escalonado m&#250;ltiple y en los que actualmente se recomienda el uso de tratamiento m&#237;nimo que conserve la funci&#243;n pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; y a la luz de las escasas evidencias disponibles en cuanto al tratamiento de los ni&#241;os con ACD&#44; parece aconsejable&#44; siempre que sea posible&#44; utilizar los f&#225;rmacos habitualmente recomendados por las gu&#237;as terap&#233;uticas para el tratamiento del asma&#46; Los posibles beneficios de la mayor&#237;a de los tratamientos alternativos descritos en esta revisi&#243;n necesitan confirmarse con estudios multic&#233;ntricos que re&#250;nan n&#250;mero suficiente de pacientes para poder evaluar con claridad su utilidad&#46;</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asma de control dif&#237;cil en el lactante y preescolar</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definici&#243;n de ACD en ni&#241;os mayores y adultos est&#225; razonablemente establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#59; sin embargo&#44; no existe una definici&#243;n aceptada de este problema para ni&#241;os preescolares&#46; Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Respiratorio &#40;ERS Task Force&#41; sobre asma dif&#237;cil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib147"><span class="elsevierStyleSup">147</span></a> excluyen expl&#237;citamente a los ni&#241;os por debajo de los 5 a&#241;os de edad por considerar que el asma en ni&#241;os de estas edades est&#225; poco caracterizado&#46; Cada vez est&#225; m&#225;s claro que el asma&#44; a cualquier edad&#44; no es una &#250;nica enfermedad&#44; sino un grupo de enfermedades con un componente variable de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea&#44; hiperreactividad bronquial y limitaci&#243;n persistente al flujo a&#233;reo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer problema que se plantea ante un ni&#241;o con sibilancias recurrentes que no responde a un tratamiento antiasm&#225;tico es si realmente tiene asma&#46; Las sibilancias recurrentes son muy frecuentes durante la primera infancia&#46; En la gran mayor&#237;a de los ni&#241;os son secundarias a infecciones virales&#46; Un peque&#241;o subgrupo de estos ni&#241;os tiene una base at&#243;pica&#44; con antecedentes familiares de asma o con dermatitis at&#243;pica&#44; y estas sibilancias son m&#225;s similares a las que tienen los ni&#241;os mayores con asma&#46; Afortunadamente&#44; la mayor&#237;a de los ni&#241;os con sibilancias tienen un pron&#243;stico excelente e ir&#225;n mejorando durante los primeros a&#241;os de vida&#44; y muchos se curar&#225;n definitivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib148"><span class="elsevierStyleSup">148&#44;149</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; las sibilancias son s&#237;ntomas muy inespec&#237;ficos que aparecen tanto en un ni&#241;o con una infecci&#243;n viral banal como en un ni&#241;o con una enfermedad respiratoria grave &#40;fibrosis qu&#237;stica o malformaci&#243;n cong&#233;nita broncopulmonar o anillo vascular&#41;&#46; Existen enfermedades muy diversas que se manifiestan con sibilancias durante los primeros a&#241;os de vida y cuya presentaci&#243;n cl&#237;nica puede ser muy similar en unas y otras&#44; y es un gran reto distinguirlas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>&#41;&#46; Cuanto menor es el ni&#241;o con problemas respiratorios&#44; mayor es la probabilidad de que tenga otras enfermedades que simulen el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente problema es que la definici&#243;n de ACD incluye la falta de respuesta a un tratamiento adecuado&#46; La gran mayor&#237;a de los ni&#241;os con asma&#44; de cualquier edad&#44; responden bien al tratamiento con broncodilatadores y GCI&#46; Sin embargo&#44; no es raro encontrar ni&#241;os con crisis de broncoespasmo exclusivamente durante las infecciones respiratorias y que tienen mala respuesta a un tratamiento antiasm&#225;tico adecuado&#46; Estos episodios pueden ser graves y muy frecuentes y no por aumentar mucho el tratamiento se consigue evitar las crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;150</span></a>&#46; Probablemente&#44; &#233;sta sea la principal raz&#243;n por la que se clasifique a un lactante o un preescolar como ACD&#44; y la falta de reconocimiento de este proceso hace que se utilicen tratamientos cada vez m&#225;s intensivos sin eficacia clara en este tipo de paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib151"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a>&#46; Indudablemente&#44; existen diversos fenotipos de ni&#241;os sibilantes y no todos responden igualmente al tratamiento&#46; Por lo tanto&#44; es necesario preguntarse si el ni&#241;o presenta un cuadro con inflamaci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas susceptible de tratarse con corticoides o si&#44; por el contrario&#44; no existe inflamaci&#243;n y s&#243;lo el tiempo lo curar&#225;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es f&#225;cil valorar la falta de control a estas edades&#46; La persistencia de los s&#237;ntomas respiratorios que refieren los padres es muy inespec&#237;fica&#44; y el miedo de los padres a que el proceso se cronifique por falta de un tratamiento adecuado puede hacer que exageren los s&#237;ntomas para que el m&#233;dico les haga caso&#46; La existencia de ruidos respiratorios es muy frecuente en los lactantes&#46; Hay muchas razones para que un ni&#241;o tenga ruidos al respirar&#44; las v&#237;as a&#233;reas superiores son peque&#241;as&#44; el tejido adenoamigdalar es grande y ocupa gran parte de este espacio y los ni&#241;os tienen con mucha frecuencia infecciones respiratorias virales con gran producci&#243;n de moco&#46; El ruido del aire al pasar por las v&#237;as respiratorias superiores se transmite al t&#243;rax y simula la existencia de sibilancias&#46; Existe una gran disparidad a la hora de interpretar los ruidos respiratorios entre los distintos padres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib152"><span class="elsevierStyleSup">152&#44;153</span></a> e incluso entre diversos m&#233;dicos&#46; Otro s&#237;ntoma muy frecuente&#44; y que la mayor&#237;a de las veces no tiene nada que ver con el asma&#44; es la tos&#46; Durante mucho tiempo se ha pensado en la tos como en un equivalente asm&#225;tico&#44; lo que ha hecho que muchos ni&#241;os sin asma recibieran tratamientos inadecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib154"><span class="elsevierStyleSup">154</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; un ni&#241;o con asma tambi&#233;n puede toser por otros motivos y la existencia de tos no siempre significa mal control del asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dificultad para observar la obstrucci&#243;n bronquial mediante pruebas de funci&#243;n pulmonar hace que generalmente haya que basarse en signos y s&#237;ntomas muy inespec&#237;ficos&#44; lo que lleva a diagn&#243;sticos y tratamientos poco precisos&#46; Se debe intentar buscar datos lo m&#225;s objetivos posibles&#44; como la presencia de dificultad respiratoria o que un m&#233;dico observe polipnea durante las crisis o&#44; mejor a&#250;n&#44; la bajada de la saturaci&#243;n de ox&#237;geno durante estos episodios&#46; Hoy es posible realizar estudios de funci&#243;n pulmonar que permitan observar la existencia de obstrucci&#243;n bronquial&#44; como la espirometr&#237;a en ni&#241;os por encima de los 3 a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib155"><span class="elsevierStyleSup">155</span></a> o medidas de resistencia mediante oclusi&#243;n u oscilometr&#237;a en ni&#241;os menores o no colaboradores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib156"><span class="elsevierStyleSup">156</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; aunque no exista una definici&#243;n universalmente aceptada sobre el asma de control dif&#237;cil en el ni&#241;o peque&#241;o por toda la problem&#225;tica expuesta&#44; parece razonable&#44; desde un punto de vista pr&#225;ctico&#44; considerar que un ni&#241;o peque&#241;o presenta ACD cuando tenga ingresos hospitalarios que exijan asistencia en UCIP&#44; o cursos frecuentes de corticoides orales por s&#237;ntomas graves o s&#237;ntomas persistentes que afecten de forma importante a su calidad de vida&#44; a pesar de recibir un tratamiento adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib151"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios con LBA han mostrado que los ni&#241;os peque&#241;os con episodios frecuentes de sibilancias tienen un incremento mayor de linfocitos y neutr&#243;filos que de eosin&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib157"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>&#59; en ni&#241;os mayores es m&#225;s frecuente encontrar inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica&#44; aunque tambi&#233;n en una parte importante tienen inflamaci&#243;n mediada por linfocitos o neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib158"><span class="elsevierStyleSup">158</span></a>&#46; Probablemente existan diferentes subgrupos de ni&#241;os con ACD&#59; algunos tienen un aumento de la FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> que se reduce tras un tratamiento con prednisolona&#44; mientras que en otros persiste elevado a pesar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lactantes sintom&#225;ticos con obstrucci&#243;n reversible al flujo a&#233;reo&#44; incluso con atop&#237;a&#44; no se han encontrado los cambios patol&#243;gicos caracter&#237;sticos del ni&#241;o mayor o del adulto con asma&#44; como el engrosamiento de la membrana basal o la inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib159"><span class="elsevierStyleSup">159</span></a>&#46; Un estudio reciente ha valorado el momento de aparici&#243;n de estos cambios&#44; y comprob&#243; que &#233;stos comienzan entre los 1 y los 3 a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib160"><span class="elsevierStyleSup">160</span></a>&#44; una edad en la que una intervenci&#243;n adecuada podr&#237;a quiz&#225;s modificar la historia natural del asma&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento del ni&#241;o peque&#241;o con asma de control dif&#237;cil</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ni&#241;o peque&#241;o con cl&#237;nica indicativa de asma&#44; que no responda adecuadamente al tratamiento&#44; se debe&#44; en primer lugar&#44; confirmar el diagn&#243;stico de asma&#46; Es imprescindible hacer un diagn&#243;stico diferencial exhaustivo que permita descartar otras enfermedades diferentes del asma que se presentan con cl&#237;nica similar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Historia cl&#237;nica</span>&#58; existen algunos s&#237;ntomas o signos que deben hacer sospechar que se est&#225; ante un paciente de este tipo&#44; como la edad muy precoz de inicio de los s&#237;ntomas o los antecedentes de prematuridad&#44; la persistencia de los s&#237;ntomas sin remisi&#243;n entre los episodios&#44; la existencia de otras enfermedades asociadas&#44; como malnutrici&#243;n o diarrea cr&#243;nica o la asociaci&#243;n con enfermedades infecciosas supuradas o diarrea cr&#243;nica que debe hacer pensar en una inmunodeficiencia&#44; la presencia de v&#243;mitos o aspiraciones que deben hacer descartar una enfermedad por RGE&#46; La existencia de una historia familiar de enfermedades respiratorias debe hacer pensar en una enfermedad hereditaria&#46; Se debe investigar la relaci&#243;n de los s&#237;ntomas respiratorios con factores ambientales como tabaquismo o contacto con al&#233;rgenos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Examen f&#237;sico</span>&#58; generalmente es de poca ayuda&#44; pues entre los episodios suele ser normal&#44; pero puede ayudar a identificar algunos pacientes con causas at&#237;picas de episodios de sibilancias&#46; Un ni&#241;o malnutrido probablemente tendr&#225; alguna causa m&#225;s grave de enfermedad pulmonar&#44; como fibrosis qu&#237;stica&#44; inmunodeficiencia&#44; etc&#46;&#59; un ni&#241;o con retraso psicomotor puede tener f&#225;cilmente aspiraciones&#44; y la presencia de acropaquias debe hacer descartar fibrosis qu&#237;stica u otros procesos respiratorios graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas complementarias</span>&#58; los estudios necesarios se indicar&#225;n de acuerdo a la cl&#237;nica del paciente y est&#225;n&#44; sobre todo&#44; enfocados a descartar otros diagn&#243;sticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl6">tabla 6</a>&#41;&#46; Una vez descartada la existencia de otras enfermedades diferentes del asma&#44; los estudios intentar&#225;n evaluar qu&#233; factores pueden incidir en la mala evoluci&#243;n del paciente para intentar modificarlos&#46; Los estudios dirigidos a la evaluaci&#243;n del asma en el ni&#241;o peque&#241;o son funci&#243;n pulmonar&#44; grado y tipo de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea y cambios estructurales en la v&#237;a a&#233;rea&#46; Desgraciadamente&#44; existen pocas evidencias sobre su utilidad real para tratar el asma en el ni&#241;o peque&#241;o&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl6"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Funci&#243;n pulmonar</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pocos centros tienen la tecnolog&#237;a adecuada para estudiar la funci&#243;n pulmonar en el lactante y s&#243;lo algunos en el ni&#241;o preescolar&#46; Es posible medir la resistencia de las v&#237;as a&#233;reas por oscilometr&#237;a o por interrupci&#243;n en ni&#241;os por encima de los 3 a&#241;os de edad&#44; y cada vez se utiliza m&#225;s la espirometr&#237;a en ni&#241;os tan peque&#241;os como 3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib155"><span class="elsevierStyleSup">155</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los medios t&#233;cnicos adecuados&#44; es imprescindible contar con personal bien adiestrado en la realizaci&#243;n de estas t&#233;cnicas&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Marcadores de la inflamaci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Unos niveles plasm&#225;ticos de prote&#237;na cati&#243;nica del eosin&#243;filo mayores de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en un lactante con sibilancias recurrentes indican inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica y ayudan a predecir persistencia de la sintomatolog&#237;a 2 a&#241;os despu&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib161"><span class="elsevierStyleSup">161</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de un porcentaje de eosin&#243;filos en sangre perif&#233;rica superior o igual al 4&#37; es un criterio menor en el &#237;ndice de predicci&#243;n de asma&#44; que intenta ayudar a preveer qu&#233; lactante con sibilancias recurrentes tendr&#225; asma at&#243;pica en el futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib162"><span class="elsevierStyleSup">162</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medici&#243;n del FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> parece ser &#250;til en la evaluaci&#243;n del componente inflamatorio del asma en el adulto y ni&#241;o mayor pero est&#225; mucho peor estudiada en el ni&#241;o peque&#241;o&#46; En el ni&#241;o poco colaborador no puede realizarse la t&#233;cnica de la espiraci&#243;n &#250;nica&#44; por lo que se realizan mediciones a volumen corriente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib163"><span class="elsevierStyleSup">163</span></a>&#46; Esta t&#233;cnica est&#225; peor estandarizada y no est&#225; exenta de problemas t&#233;cnicos&#44; y su utilidad en el tratamiento del asma en el ni&#241;o peque&#241;o no est&#225; aclarada&#46; El estudio del esputo inducido tambi&#233;n es complejo en el ni&#241;o peque&#241;o&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lavado broncoalveolar y biopsia bronquial</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrobroncoscopia es una t&#233;cnica segura en el ni&#241;o peque&#241;o cuando la realizan personas con experiencia suficiente y su t&#233;cnica est&#225; bien estandarizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib164"><span class="elsevierStyleSup">164</span></a>&#46; La biopsia bronquial permite valorar de forma directa el tipo y grado de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea&#46; El conocimiento de las caracter&#237;sticas del fenotipo inflamatorio del ni&#241;o o la comprobaci&#243;n de la ausencia de inflamaci&#243;n pueden ayudar al diagn&#243;stico y a seleccionar mejor el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib165"><span class="elsevierStyleSup">165</span></a>&#46; La fibrobroncoscopia puede ayudar tambi&#233;n a evaluar la presencia de RGE o aspiraciones mediante la valoraci&#243;n del aspecto macrosc&#243;pico de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib166"><span class="elsevierStyleSup">166</span></a> o la presencia de macr&#243;fagos cargados de l&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib167"><span class="elsevierStyleSup">167</span></a>&#46; En un estudio en el que se evalu&#243; la utilidad de la fibrobroncoscopia en la valoraci&#243;n de preescolares con sibilancias recurrentes graves encontraron alteraciones estructurales macrosc&#243;picas en el 28&#37; de los ni&#241;os y alguna alteraci&#243;n &#40;macrosc&#243;pica&#44; LBA o biopsia bronquial&#41; en el 79&#37; de los ni&#241;os&#44; por lo que se considera esta t&#233;cnica muy &#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib168"><span class="elsevierStyleSup">168</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos espec&#237;ficos del tratamiento en el asma de control dif&#237;cil del lactante y preescolar</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del lactante y preescolar con ACD presenta algunas dificultades suplementarias&#46; En primer lugar&#44; existe una falta importante de estudios de calidad realizados en ni&#241;os de esta edad&#44; lo que hace que muchas de las recomendaciones est&#233;n basadas en opiniones de expertos y extrapolen resultados de ni&#241;os mayores o adultos&#46; Un n&#250;mero importante de estos pacientes tienen un tipo de asma&#44; exclusivamente inducido por virus y con escaso componente inflamatorio o con inflamaci&#243;n principalmente neutrof&#237;lica&#44; que tiene poca respuesta al tratamiento con corticoides y no hay otros f&#225;rmacos que hayan demostrado su eficacia clara en estos casos&#46; Muchas veces no hay m&#225;s remedio que suspender el tratamiento ineficaz y esperar a que el tiempo haga su labor&#58; &#8220;primum non nocere&#8221;&#46; Otro problema importante a esta edad es la dificultad para lograr que los f&#225;rmacos alcancen adecuadamente la v&#237;a respiratoria&#46; Es imprescindible emplear un tiempo suficiente para explicar a los padres el uso de las c&#225;maras de inhalaci&#243;n apropiadas para cada edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un fenotipo de asma especialmente dif&#237;cil de controlar que consiste en ni&#241;os completamente asintom&#225;ticos entre crisis pero que tienen episodios muy agudos y graves de broncoespasmo durante las infecciones virales&#46; En estos pacientes&#44; el uso de GCI en altas dosis al primer signo de infecci&#243;n respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib169"><span class="elsevierStyleSup">169</span></a>&#44; posiblemente combinados con antagonistas de los leucotrienos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib170"><span class="elsevierStyleSup">170</span></a> y quiz&#225;s macr&#243;lidos&#44; puede ser una alternativa pragm&#225;tica pero insuficientemente estudiada&#46; La administraci&#243;n de corticoides orales durante las crisis de asma en ni&#241;os con sibilancias inducidas por virus era&#44; hasta ahora&#44; el pilar principal del tratamiento&#44; pero recientemente se ha cuestionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib171"><span class="elsevierStyleSup">171</span></a>&#46; No existen estudios que apoyen la prescripci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada en ni&#241;os menores de 4 a&#241;os&#44; y adem&#225;s&#44; su uso est&#225; fuera de ficha t&#233;cnica&#44; por lo que no puede recomendarse habitualmente&#46; Parece razonable&#44; de todos modos&#44; realizar un intento terap&#233;utico en ni&#241;os mal controlados con GCI en dosis medias m&#225;s antagonistas de los leucotrienos&#46;</p></span></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Adultos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relaci&#243;n var&#243;n&#47;mujer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#58;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Atop&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anormalidad de la funci&#243;n pulmonar relacionada con la duraci&#243;n de los s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Obstrucci&#243;n v&#237;a a&#233;rea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n por eosin&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n por neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n linfocitos&#47;mastocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta a esteroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Alteraciones de la v&#237;as a&#233;reas superiores</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anomal&#237;as cong&#233;nitas de la regi&#243;n lar&#237;ngea&#58; laringomalacia&#44; par&#225;lisis de cuerdas vocales&#44; angiomatosis lar&#237;ngea</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disfunci&#243;n de cuerdas vocales</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Membranas lar&#237;ngeas</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Obstrucci&#243;n de las grandes v&#237;as a&#233;reas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anomal&#237;as cong&#233;nitas de la tr&#225;quea y bronquios principales&#58; traqueomalacia&#44; broncomalacia&#44; estenosis traqueal o bronquial</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anillos vasculares</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuerpo extra&#241;o en tr&#225;quea o bronquios</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adenopat&#237;as o tumores</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Obstrucci&#243;n de las peque&#241;as v&#237;as a&#233;reas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bronquiolitis viral</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibrosis qu&#237;stica</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Displasia broncopulmonar</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Discinesia ciliar primaria</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cardiopat&#237;as</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Malformaciones pulmonares cong&#233;nitas</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bronquiectasias</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bronquiolitis obliterante</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumores endobronquiales</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Otras</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reflujo gastroesof&#225;gico</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237;ndromes aspirativos</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incoordinaci&#243;n de la degluci&#243;n</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunodeficiencia</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tos psic&#243;gena</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#218;vula que contacta con la epiglotis</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad sobrea&#241;adida&#58; factores asociados al asma que lo agravan &#40;comorbilidad&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Factores ambientales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Al&#233;rgenos desconocidos</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Poluci&#243;n ambiental</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#9675;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tabaquismo</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#9675;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mascotas</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#9675;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; SO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; CO</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Exposici&#243;n ocupacional</span></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Cumplimiento inadecuado del tratamiento &#40;m&#225;s frecuente&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Adherencia al tratamiento</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Conocimientos sobre sistemas de inhalaci&#243;n</span></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a corticoides</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Otros</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Visita 1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Visita 2 &#40;si no hay mejor&#237;a&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Visita 3 &#40;4 semanas m&#225;s tarde&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Evaluaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prueba de control del asma</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Visita domiciliaria de enfermera</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Visita escolar</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acceso a registros de m&#233;dico general</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluaci&#243;n psicol&#243;gica</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prueba de control del asma</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluar s&#237;ntomas&#44; flujo m&#225;ximo diario</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prueba de control del asma</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluar s&#237;ntomas&#44; flujo m&#225;ximo diario</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clasificar seg&#250;n respuesta a los esteroides en parcial o sin respuesta</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediciones fisiol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pruebas no invasivas de inflamaci&#243;n y otros marcadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudios invasivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Prueba</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Raz&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudio al&#233;rgico&#58; <span class="elsevierStyleItalic">prick</span> o CAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Confirmaci&#243;n de la situaci&#243;n al&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rx de t&#243;rax&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excluir anomal&#237;as cong&#233;nitas&#44; bronquiectasias o enfermedad pulmonar cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TC tor&#225;cica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Similar a Rx de t&#243;rax pero mayor informaci&#243;n&#46; &#218;til para descartar bronquiolitis obliterante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">pH-metr&#237;a o impedanciometr&#237;a esof&#225;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cuando se sospeche reflujo gastroesof&#225;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Descartar fibrosis qu&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunoglobulinas y respuesta a ant&#237;genos vacunales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Descartar inmunodeficiencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Exclusi&#243;n de anomal&#237;as de la v&#237;a a&#233;rea superior&#44; permite evaluar la presencia de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea macrosc&#243;pica y permite realizar lavado broncoalveolar o biopsia bronquial para determinar el patr&#243;n inflamatorio&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2009.08.004

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