Original breve
Administración de carboxipeptidasa tras altas dosis de metotrexato. Tratamiento e interacciones medicamentosas
Carboxypeptidase-G2 administration after high-dose methotrexate. Treatment and drug interactions
J.A. Cózar Olmo
, C. Martínez Colmenero, I. Peláez Pleguezuelos, I. Leiva Gea, A.B. López García, J. de la Cruz Moreno
Autor para correspondencia
Unidad Gestión Clínica de Pediatría, Unidad Oncohematología, Complejo Hospitalario de Jaén, Jaén, España
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D-G) Resonancia magnética (RM) craneal a los 3 días de ingreso: se aprecia hiperintensidad de la señal en ambos tálamos posteromediales en secuencia ponderada en T1, T2, DP y en secuencia de difusión. No hay dilatación del sistema ventricular ni alteración de la señal en ganglios basales ni mesencéfalo. H) RM craneal realizada 6 semanas después del episodio de encefalopatía, imagen axial en secuencia ponderada en T1 a la altura de los ganglios de la base y los tálamos: resolución de las alteraciones previamente descritas. Estudio sin hallazgos de significado patológico.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "E. López-Laso, M.E. Mateos-González, J.L. Pérez-Navero, R. Camino-León, P. Briones, D.E. Neilson" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "López-Laso" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "M.E." "apellidos" => "Mateos-González" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "J.L." "apellidos" => "Pérez-Navero" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "R." 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También se administra ácido folínico para rescatar a órganos con alta tasa de recambio celular, como médula ósea y tegumentos, de la inhibición de la mitosis que ejerce el metotrexato.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo tratamiento con metotrexato se recomienda una estricta monitorización de las concentraciones, además de valorar la función renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de detectarse toxicidad, actualmente se ha incluido en el tratamiento una enzima bacteriana: carboxipeptidasa G2 (CPDG2), que provoca la hidrólisis del metotrexato en metabolitos no tóxicos, tales como el ácido 4-deoxi-4-amino-N10 metilpteroico (DAMPA) y el glutamato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5,9,10</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte, se propone en pacientes oncológicos el uso del aminoácido glutamina como tratamiento y prevención de efectos secundarios de la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>, dado que es una sustancia esencial en procesos metabólicos como el equilibrio acidobásico, el metabolismo de nutrientes y el control del balance entre catabolismo y anabolismo; es una sustancia importante en la regeneración de las células con alta proliferación, como las del tubo digestivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Observación clínica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adolescente de 14 años diagnosticado de linfoma linfoblástico T mediastínico, estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, en tratamiento quimioterapéutico según protocolo Euro-LB 02 de la European Inter-Group Cooperation in Childhood Non Hodgkin Lymphoma, recomendado como tratamiento de referencia por la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recibió el tercer ciclo de metotrexato en altas dosis (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en infusión durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) con las medidas de soporte habituales: alcalinización urinaria e hiperhidratación.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se le administró tratamiento concomitante con ondansetrón, glutamina (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h por mucositis grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en anterior ciclo de quimioterapia) y fluconazol (en dosis profilácticas por muguet orofaríngeo durante el protocolo de inducción IB).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras finalizar la infusión de metotrexato, presentó edema facial moderado, presiones arteriales en límites normales para la edad y diuresis de 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>/kg/h, si bien insuficiente y con balance positivo en relación con la hiperhidratación administrada. Las concentraciones de metotrexato determinadas en plasma a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h fueron de 244,94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l. La creatinina plasmática se incrementó de 0,50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl antes del metotrexato a 2,30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, y los valores de urea plasmática pasaron de 23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl a 29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La función hepática y los iones no se alteraron.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se intensificaron medidas de soporte habituales con ácido folínico según protocolo, se aumentó la hiperhidratación a 4.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y se forzó la diuresis para mantenerla en 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/h como mínimo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del inicio del metotrexato y con signos de insuficiencia renal aguda (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>), se administró la enzima carboxipeptidasa (50 U/kg por vía intravenosa durante 5 min) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>), con lo que se produjo un descenso en las concentraciones de metotrexato a 8,58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>). Al ser un sustrato competitivo para la CPDG2, la perfusión de ácido folínico se suspendió 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de su infusión y no se readministró hasta 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después, como se indica en la ficha técnica del producto. Esta medicación es actualmente de «uso compasivo» en España, y se solicita autorización a la familia para su infusión.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, se realizaron determinaciones seriadas de metotrexato, en las que se detectaron concentraciones por encima de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l mantenidas, con aumento progresivo de las cifras de urea y creatinina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por este motivo, se administró una segunda dosis de carboxipeptidasa a las 85 h de iniciar el metotrexato, la que fue menos eficaz que la primera, con un descenso del 96,4% en las concentraciones de metotrexato tras la primera administración de la enzima frente a un descenso del 24% tras la segunda dosis.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se continuó con el tratamiento de rescate con ácido folínico e hiperhidratación hasta concentraciones de metotrexato inferiores a 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante este período, las concentraciones de creatinina plasmática fueron aumentando progresivamente, con el valor más alto a las 78 h de haber iniciado el tratamiento con metotrexato, donde se detectó un aumento de 8,8 veces su valor basal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones de urea y creatinina fueron descendiendo de forma progresiva hasta que a los 26 días tras la dosis de metotrexato se alcanzaron valores dentro de la normalidad, y se continuó con el siguiente ciclo de quimioterapia (metotrexato a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h con hiperhidratación y alcalinización a 3.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día), sin incidencias y con retirada concomitante del aporte de glutamina oral.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente artículo se aporta el caso de un adolescente en el que se desarrolló una intoxicación aguda por metotrexato tras la administración del tercer ciclo de éste, según protocolo Euro-LB 02, con parámetros de insuficiencia renal aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,4,7</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al adolescente se le administraron 2 dosis de carboxipeptidasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>, con descenso en las concentraciones de metotrexato según se valora en gráfica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importante dificultad con la que uno se encuentra fue la imposibilidad de medir los metabolitos inactivos del metotrexato (DAMPA) tras una primera administración de la enzima carboxipeptidasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>, sin poder deslindar de las determinaciones de concentraciones séricas de metotrexato lo que realmente era fármaco activo y lo que era su metabolito inactivo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esto hizo que se utilizase una segunda dosis de carboxipeptidasa ante las concentraciones de metotrexato mantenidas de metotrexato (y DAMPA) tras la primera dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3,6</span></a>. Actualmente se acepta una segunda dosis de carboxipeptidasa en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h si las concentraciones pretratamiento son mayores de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l, como ocurría en el caso presentado.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación de las concentraciones de metotrexato activo en sangre y sus metabolitos inactivos (DAMPA), en laboratorios especializados, se propone como fundamental en esta comunicación para decidir en qué niños se ha de administrar una segunda dosis de la enzima, habida cuenta de los efectos secundarios que se podrían evitar así como el alto coste económico de este producto, pues en la actualidad (enero 2009) no hay laboratorio farmacológico en España que determine esas concentraciones.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, y tras evaluar los antecedentes personales del niño, se valoró la ingesta de glutamina en dosis de 5 g cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h por la mucositis grados <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> que en ciclos previos había presentado el niño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,12,15</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que este aminoácido tiene importantes funciones en el recambio de las células epiteliales del intestino, facilitando su regeneración y disminuyendo el grado de mucositis tras la quimioterapia, se propuso su tratamiento como suplemento dietético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, si bien no se contempla su uso como tratamiento habitual en el protocolo de linfoma no hodgkiniano.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La glutamina tiene una función importante como transportador de amonio en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En el riñón está presente la enzima glutaminasa, que es quien provoca la liberación del amoníaco (NH<span class="elsevierStyleSup">3</span>)<elsevierMultimedia ident="201304301849557191"></elsevierMultimedia></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ese amoníaco en el túbulo proximal renal se protona tomando hidrogeniones (H+) y pasa a amonio.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios realizados en modelos animales a los que se administra suplementos de glutamina se ha constatado que en el túbulo proximal se obtiene un pH más ácido que el habitual, lo que podría facilitar la precipitación del metotrexato a ese nivel, si bien el pH distal urinario es el habitual por mecanismos compensadores renales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se ha descrito una disminución en la tasa de excreción del metotrexato de hasta un 65%, en ratas a las que se había administrado glutamina de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo esto hizo plantearse la suspensión de la administración de glutamina en los siguientes ciclos de metotrexato hasta que sus concentraciones se hallasen por debajo de 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l, sin detectar en ciclos posteriores toxicidad por metotrexato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, si bien con dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, en el presente caso se ha confirmado la eficacia terapéutica de la enzima carboxipeptidasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a> como rescate de la intoxicación aguda por metotrexato. Sería también necesaria la determinación de las concentraciones hematológicas tanto de metotrexato activo como de sus metabolitos inactivos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, hacen falta más estudios en cuanto a la interacción que pueda haber en la zona renal tras la administración de glutamina oral concomitante con altas dosis de metotrexato.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105349" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92734" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105348" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92733" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Observación clínica" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-02-03" "fechaAceptado" => "2009-05-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec92734" "palabras" => array:5 [ 0 => "Linfoma" 1 => "Metotrexato" 2 => "Glutamina" 3 => "Carboxipeptidasa" 4 => "Insuficiencia renal" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec92733" "palabras" => array:5 [ 0 => "Lymphoma" 1 => "Methotrexate" 2 => "Glutamine" 3 => "Carboxypeptidase" 4 => "Kidney failure" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El metotrexato es un antineoplásico muy utilizado y eficaz en neoplasias como las leucemias, los linfomas y los osteosarcomas. La toxicidad renal es un efecto secundario indeseable que se pretende evitar con una alcalinización urinaria e hiperhidratación eficaz.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En caso de intoxicación aguda se establece el uso de carboxipeptidasa G2, una enzima que provoca la hidrólisis del metotrexato en sus metabolitos inactivos.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Por su parte, el uso de glutamina durante el tratamiento oncológico previene parte de los efectos indeseables secundarios a éste.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se presenta el caso clínico de un adolescente afectado de linfoma no hodgkiniano en tratamiento con glutamina, que tras la administración de un tercer ciclo de metotrexato (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) presentó un cuadro de insuficiencia renal que precisó la administración de carboxipeptidasa, con descenso no satisfactorio de las concentraciones de metotrexato en sangre, si bien no se pudo diferenciar la fracción activa del metabolito inactivo por carecer de esta técnica en España.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se revisó la bibliografía sobre la interacción de glutamina y metotrexato y se discutió su fisiopatología sobre un posible papel de la glutamina como favorecedora de la toxicidad por metotrexato.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Methotrexate (MTX) is widely used as anticancer agent in various malignancies, including acute lymphoblastic leukaemia, lymphoma and osteosarcoma.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">High doses of MTX may cause acute renal dysfunction. Nephrotoxicity is prevented by the use of alkalinization and hydration. More recently Carboxypeptidase-G2, a recombinant bacterial enzyme that rapidly hydrolyzes MTX to inactive metabolites, has become available for the treatment of acute nephrotoxicity.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">On the other hand, glutamine is usually administered in oncology treatments to avoid other side effects.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report a case of an adolescent who was diagnosed with T lymphoblastic lymphoma. He was receiving treatment with glutamine when the third course of methotrexate was administered (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m2) and he suffered a deterioration in his renal function.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Carboxypeptidase was used but the methotrexate serum concentration reduction was not satisfactory. The technique to assess the amount of enzyme-inactivated methotrexate by quantification of MTX metabolites is not available in our country, therefore, the concentrations of MTX may be overestimated.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The literature was reviewed to study the influence of glutamine on delayed methotrexate elimination which may lead to acute toxicity.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 4040 "Ancho" => 1618 "Tamanyo" => 249226 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Concentraciones de metotrexato, urea y creatinina antes y tras la administración de carboxipeptidasa.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">92 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">103 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">116 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">140 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">164 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">188 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">212 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190493.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valores de urea y creatinina tras la infusión de metotrexato</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">244,94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 11 | 15 | 26 |
| 2024 Octubre | 100 | 44 | 144 |
| 2024 Septiembre | 83 | 46 | 129 |
| 2024 Agosto | 87 | 56 | 143 |
| 2024 Julio | 83 | 46 | 129 |
| 2024 Junio | 97 | 57 | 154 |
| 2024 Mayo | 107 | 49 | 156 |
| 2024 Abril | 86 | 50 | 136 |
| 2024 Marzo | 105 | 31 | 136 |
| 2024 Febrero | 121 | 46 | 167 |
| 2024 Enero | 128 | 35 | 163 |
| 2023 Diciembre | 177 | 24 | 201 |
| 2023 Noviembre | 173 | 32 | 205 |
| 2023 Octubre | 180 | 24 | 204 |
| 2023 Septiembre | 139 | 38 | 177 |
| 2023 Agosto | 108 | 21 | 129 |
| 2023 Julio | 166 | 52 | 218 |
| 2023 Junio | 138 | 41 | 179 |
| 2023 Mayo | 146 | 27 | 173 |
| 2023 Abril | 118 | 32 | 150 |
| 2023 Marzo | 151 | 27 | 178 |
| 2023 Febrero | 123 | 25 | 148 |
| 2023 Enero | 105 | 55 | 160 |
| 2022 Diciembre | 117 | 48 | 165 |
| 2022 Noviembre | 122 | 55 | 177 |
| 2022 Octubre | 164 | 51 | 215 |
| 2022 Septiembre | 125 | 34 | 159 |
| 2022 Agosto | 130 | 55 | 185 |
| 2022 Julio | 117 | 34 | 151 |
| 2022 Junio | 118 | 40 | 158 |
| 2022 Mayo | 111 | 42 | 153 |
| 2022 Abril | 155 | 41 | 196 |
| 2022 Marzo | 117 | 59 | 176 |
| 2022 Febrero | 115 | 29 | 144 |
| 2022 Enero | 151 | 39 | 190 |
| 2021 Diciembre | 114 | 34 | 148 |
| 2021 Noviembre | 125 | 49 | 174 |
| 2021 Octubre | 118 | 61 | 179 |
| 2021 Septiembre | 86 | 50 | 136 |
| 2021 Agosto | 115 | 65 | 180 |
| 2021 Julio | 114 | 51 | 165 |
| 2021 Junio | 105 | 75 | 180 |
| 2021 Mayo | 135 | 48 | 183 |
| 2021 Abril | 243 | 98 | 341 |
| 2021 Marzo | 174 | 59 | 233 |
| 2021 Febrero | 146 | 29 | 175 |
| 2021 Enero | 92 | 31 | 123 |
| 2020 Diciembre | 128 | 35 | 163 |
| 2020 Noviembre | 159 | 31 | 190 |
| 2020 Octubre | 156 | 27 | 183 |
| 2020 Septiembre | 122 | 25 | 147 |
| 2020 Agosto | 120 | 21 | 141 |
| 2020 Julio | 133 | 16 | 149 |
| 2020 Junio | 161 | 20 | 181 |
| 2020 Mayo | 107 | 18 | 125 |
| 2020 Abril | 121 | 15 | 136 |
| 2020 Marzo | 82 | 13 | 95 |
| 2020 Febrero | 92 | 18 | 110 |
| 2020 Enero | 83 | 19 | 102 |
| 2019 Diciembre | 97 | 37 | 134 |
| 2019 Noviembre | 99 | 18 | 117 |
| 2019 Octubre | 142 | 22 | 164 |
| 2019 Septiembre | 102 | 17 | 119 |
| 2019 Agosto | 116 | 20 | 136 |
| 2019 Julio | 160 | 23 | 183 |
| 2019 Junio | 101 | 29 | 130 |
| 2019 Mayo | 236 | 27 | 263 |
| 2019 Abril | 211 | 62 | 273 |
| 2019 Marzo | 125 | 28 | 153 |
| 2019 Febrero | 136 | 38 | 174 |
| 2019 Enero | 87 | 16 | 103 |
| 2018 Diciembre | 83 | 30 | 113 |
| 2018 Noviembre | 119 | 45 | 164 |
| 2018 Octubre | 123 | 14 | 137 |
| 2018 Septiembre | 61 | 13 | 74 |
| 2018 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Julio | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Junio | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Mayo | 12 | 0 | 12 |
| 2018 Abril | 45 | 0 | 45 |
| 2018 Marzo | 40 | 0 | 40 |
| 2018 Febrero | 29 | 0 | 29 |
| 2018 Enero | 48 | 0 | 48 |
| 2017 Diciembre | 34 | 0 | 34 |
| 2017 Noviembre | 37 | 0 | 37 |
| 2017 Octubre | 46 | 0 | 46 |
| 2017 Septiembre | 45 | 0 | 45 |
| 2017 Agosto | 33 | 0 | 33 |
| 2017 Julio | 43 | 1 | 44 |
| 2017 Junio | 44 | 30 | 74 |
| 2017 Mayo | 48 | 13 | 61 |
| 2017 Abril | 45 | 8 | 53 |
| 2017 Marzo | 41 | 18 | 59 |
| 2017 Febrero | 176 | 23 | 199 |
| 2017 Enero | 60 | 10 | 70 |
| 2016 Diciembre | 58 | 13 | 71 |
| 2016 Noviembre | 88 | 10 | 98 |
| 2016 Octubre | 85 | 17 | 102 |
| 2016 Septiembre | 99 | 18 | 117 |
| 2016 Agosto | 65 | 16 | 81 |
| 2016 Julio | 36 | 16 | 52 |
| 2016 Junio | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Marzo | 6 | 0 | 6 |
| 2016 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Octubre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Septiembre | 6 | 0 | 6 |
| 2015 Agosto | 6 | 22 | 28 |
| 2015 Julio | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Junio | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Mayo | 16 | 12 | 28 |
| 2015 Abril | 23 | 0 | 23 |
| 2015 Marzo | 14 | 20 | 34 |
| 2015 Febrero | 13 | 7 | 20 |
| 2015 Enero | 13 | 3 | 16 |
| 2014 Diciembre | 18 | 3 | 21 |
| 2014 Noviembre | 20 | 0 | 20 |
| 2014 Octubre | 21 | 1 | 22 |
| 2014 Septiembre | 23 | 2 | 25 |
| 2014 Agosto | 30 | 2 | 32 |
| 2014 Julio | 39 | 2 | 41 |
| 2014 Junio | 53 | 3 | 56 |
| 2014 Mayo | 59 | 5 | 64 |
| 2014 Abril | 55 | 2 | 57 |
| 2014 Marzo | 77 | 22 | 99 |
| 2014 Febrero | 48 | 10 | 58 |
| 2014 Enero | 58 | 9 | 67 |
| 2013 Diciembre | 56 | 9 | 65 |
| 2013 Noviembre | 57 | 13 | 70 |
| 2013 Octubre | 64 | 19 | 83 |
| 2013 Septiembre | 45 | 25 | 70 |
| 2013 Agosto | 50 | 38 | 88 |
| 2013 Julio | 47 | 10 | 57 |
| 2013 Junio | 4 | 2 | 6 |
| 2013 Mayo | 4 | 3 | 7 |
| 2013 Abril | 4 | 1 | 5 |
| 2013 Marzo | 8 | 2 | 10 |
| 2013 Febrero | 22 | 1 | 23 |
| 2013 Enero | 7 | 0 | 7 |
| 2012 Diciembre | 8 | 2 | 10 |
| 2012 Noviembre | 6 | 3 | 9 |
| 2012 Octubre | 2 | 1 | 3 |
| 2012 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2009 Septiembre | 1907 | 0 | 1907 |
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