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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">Los s&#237;ndromes hemofagoc&#237;ticos &#40;SH&#41; se caracterizan por una activaci&#243;n y proliferaci&#243;n no maligna e incontrolada de macr&#243;fagos y linfocitos T&#44; asociada a una hiperproducci&#243;n de citocinas&#44; causante de los principales signos biol&#243;gicos de este s&#237;ndrome<a href="&#35;bib1" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib2" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los SH se han clasificado en 2 grupos&#58; primarios o gen&#233;ticos&#44; y secundarios&#46; En el a&#241;o 1999 se describi&#243; la mutaci&#243;n del gen de la perforina<a href="&#35;bib4" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PRF1</span>&#44; 10q21-22&#41;&#44; que da lugar a una falta de expresi&#243;n de la prote&#237;na causante de la ausencia de actividad citot&#243;xica de los NK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#8216;linfocitos citol&#237;ticos naturales&#8217;&#41;&#46; Se han observado otras mutaciones de los genes <span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span> &#40;17q25&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">STX11</span> &#40;6q24&#41; asociadas a la linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica familiar &#40;LHF&#41;<a href="&#35;bib5" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib6" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Algunas inmunodeficiencias&#44; como el s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X &#40;mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span>&#41;&#44; pueden manifestarse como un SH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios diagn&#243;sticos aceptados por el grupo de estudio de la HLH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#41; de la Histiocyte Society&#44; publicados por primera vez en 1991 y revisados en 2004&#44; incluyen fiebre elevada persistente&#44; hepatoesplenomegalia&#44; citopenias&#44; hipertrigliceridemia&#44; hiperferritinemia e hipofibrinogenemia&#46; La caracter&#237;stica biol&#243;gica m&#225;s frecuente es la disminuci&#243;n o ausencia de actividad citot&#243;xica de los NK&#46; El examen histopatol&#243;gico de la m&#233;dula &#243;sea muestra histiocitosis importante&#44; con signos de actividad hemofagoc&#237;tica &#40;<a href="&#35;fig1" class="elsevierStyleCrossRefs">figura 1</a>&#41;&#46; Estos hallazgos se pueden observar en el bazo&#44; el h&#237;gado&#44; los ganglios linf&#225;ticos y el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo<a href="&#35;bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En muchas ocasiones&#44; especialmente en las formas primarias&#44; y sobre todo en las etapas iniciales&#44; puede no identificarse el fen&#243;meno hemofagoc&#237;tico en la m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><a name="fig1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="37v71n02-13140103fig1.jpg" alt="Imagen de hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Imagen de hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las formas primarias&#44; el tratamiento quimioterap&#233;utico &#40;con etop&#243;sido&#41; e inmunosupresor &#40;con dexametasona y ciclosporina&#41; asociado a trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41; se ha mostrado &#250;til&#44; como muestran los resultados del protocolo HLH-94<a href="&#35;bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sobre la base de &#233;ste&#44; en el a&#241;o 2004 se desarroll&#243; el protocolo HLH-2004 con el objetivo de mejorar los resultados del anterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objetivo de conocer en Espa&#241;a las formas primarias y secundarias de la enfermedad&#44; se revis&#243; la forma de presentaci&#243;n&#44; la etiolog&#237;a&#44; el tratamiento y la evoluci&#243;n en una serie de 22 pacientes con SH diagnosticados en este centro&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p class="elsevierStylePara">Se revis&#243; la historia cl&#237;nica de 22 pacientes menores de 18 a&#241;os de edad&#44; con diagn&#243;stico de SH primario o gen&#233;tico&#44; o secundario sobre la base de los criterios de los protocolos HLH-94 y HLH-2004 &#40;<a href="&#35;tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>&#41;&#46; El paciente con s&#237;ndrome de activaci&#243;n macrof&#225;gica &#40;SAM&#41; asociado a artritis idiop&#225;tica juvenil &#40;AIJ&#41; cumpl&#237;a los criterios diagn&#243;sticos propuestos por Ravelli et al&#46; Estos criterios han sido refrendados recientemente por el Grupo Espa&#241;ol de Reumatolog&#237;a Pedi&#225;trica<a href="&#35;bib18" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib19" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib20" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Criterios diagn&#243;sticos de la linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica &#40;protocolo de 2004 para linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#41;</p><a name="tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>    1&#46;     Historia familiar o defecto gen&#233;tico conocido       2&#46;     Criterios cl&#237;nicos y de laboratorio &#40;al menos 5 de 8&#41;&#58;      &#8226;     Fiebre       &#8226;     Esplenomegalia       &#8226;     Citopenias &#40;&#10878;2 l&#237;neas celulares&#41;&#58; Hb&#38;&#35;60&#59;9    g&#47;dl &#40;o&#38;&#35;60&#59;10    g&#47;dl en RN&#41;&#59; plaquetas&#38;&#35;60&#59;100&#215;10   <span class="elsevierStyleSup">9</span>   &#47;l&#59; neutr&#243;filos&#38;&#35;60&#59;1&#215;10   <span class="elsevierStyleSup">9</span>   &#47;l       &#8226;     Hipertrigliceridemia &#40;&#10878;265    mg&#47;dl&#41; o hipofibrinogenemia &#40;&#38;&#35;60&#59;1&#44;5    g&#47;l&#41;       &#8226;     Ferritina &#10878;500    &#956;g&#47;l       &#8226;     CD25 soluble &#10878;2&#46;400    U&#47;ml       &#8226;     Citotoxicidad por c&#233;lulas NK disminuida o ausente       &#8226;     Hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#44; LCR&#44; bazo o ganglios      </td></tr><tr align="left"><td>Apoyan el diagn&#243;stico otros datos como la presencia de sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica con un LCR con moderada pleocitosis o hiperproteinorraquia&#44; elevaci&#243;n de las aminotransferasas e hiperbilirrubinemia&#44; LDH &#62;1&#46;000U&#47;l&#46; El protocolo HLH-94 no inclu&#237;a ferritina&#44; CD25 soluble y citotoxicidad por c&#233;lulas NK como criterios diagn&#243;sticos</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Hb&#58; hemoglobina&#59; HLH&#58; <span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#59; LCR&#58; l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#59; LDH&#58; lactatodeshidrogenasa&#59; NK&#58; <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#8216;linfocitos citol&#237;ticos naturales&#8217;&#59; RN&#58; reci&#233;n nacido&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">En todos los pacientes se practic&#243; hemograma&#44; evaluaci&#243;n del funcionalismo hep&#225;tico y renal e ionograma&#44; coagulaci&#243;n b&#225;sica&#44; determinaci&#243;n de colesterol&#44; triglic&#233;ridos y ferritina&#44; estudio de citotoxicidad de los NK y cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas plasm&#225;ticas&#46; En 3 pacientes se realiz&#243; el estudio del receptor CD25 soluble&#44; incluido actualmente como criterio diagn&#243;stico de SH en el protocolo HLH-2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los casos se practic&#243; aspirado de m&#233;dula &#243;sea para la demostraci&#243;n de im&#225;genes de hemofagocitosis y estudio de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo para evaluar la pleocitosis y la hiperproteinorraquia&#46; En pacientes con alta sospecha cl&#237;nica&#44; en los que no se observaron im&#225;genes de hemofagocitosis en el aspirado de m&#233;dula &#243;sea&#44; se persigui&#243; el fen&#243;meno hemofagoc&#237;tico mediante una biopsia hep&#225;tica o ganglionar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron estudios serol&#243;gicos o t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa para el diagnostico v&#237;rico &#40;citomegalovirus&#44; virus de Epstein-Barr &#91;VEB&#93;&#44; parvovirus B19&#44; virus del herpes tipo 6 y tipo 8&#44; varicela z&#243;ster&#44; adenovirus&#44; virus de la inmunodeficiencia humana y virus del herpes simple&#41;&#46; Para el estudio de bacterias&#44; hongos y par&#225;sitos se emplearon t&#233;cnicas de cultivo de muestras biol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron en todos los pacientes estudios de radiolog&#237;a tor&#225;cica convencional&#44; ecograf&#237;a abdominal&#44; tomograf&#237;a axial computarizada y resonancia magn&#233;tica craneal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todo paciente menor de un a&#241;o se sospech&#243; una forma familiar&#46; En el protocolo HLH-94&#44; el diagn&#243;stico de las formas familiares se justificaba por la presencia de un antecedente familiar positivo &#40;de primer o segundo grado&#41; y por el cumplimiento de todos los criterios diagn&#243;sticos&#46; La existencia de consanguinidad familiar se consider&#243; indicativa de una forma familar de SH&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el estudio de mutaciones gen&#233;ticas se ha incluido como un criterio diagn&#243;stico en la forma familiar de SH&#44; lo que ha permitido identificar pacientes sin historia familiar previa y en edades m&#225;s avanzadas&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con SH primario o familiar recibieron tratamiento seg&#250;n los protocolos de la Histiocyte Society &#40;utilizados por la Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;trica&#41;&#44; que incluyen tratamiento citost&#225;sico&#44; inmunosupresor&#44; quimioterapia intratecal en los casos de afectaci&#243;n del sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; y TPH &#40;<a href="&#35;tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Esquema general de tratamiento&#46; Protocolos de 1994 y de 2004 para linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica</p><a name="tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>Tratamiento inicial citost&#225;sico e inmunosupresor&#44; durante 8 semanas</td></tr><tr align="left"><td>    &#8226;     Forma familiar o gen&#233;ticamente demostrada&#58; seguir tratamiento citost&#225;sico e inmunosupresor&#44; y realizar posterior TPH       &#8226;     Forma no familiar persistente&#44; no demostrada gen&#233;ticamente&#58; continuar tratamiento citost&#225;tico e inmunosupresor&#44; y realizar posterior TPH       &#8226;     Forma no familiar resuelta&#44; no demostrada gen&#233;ticamente&#58; finalizar el tratamiento transcurridas 8 semanas&#46; En caso de reactivaci&#243;n&#44; continuar tratamiento citost&#225;tico e inmunosupresor&#44; y realizar posterior TPH   </td></tr></table><p class="elsevierStylePara">TPH&#58; trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con SH secundario recibieron tratamiento etiol&#243;gico&#46; En los casos de refractariedad a &#233;ste&#44; se siguieron pautas de tratamiento similares a las propuestas por la Histiocyte Society para las formas familiares de SH&#46; La valoraci&#243;n cl&#237;nica&#44; anal&#237;tica e histol&#243;gica en la semana 8 del tratamiento permite suspender el tratamiento en los pacientes que han alcanzado la remisi&#243;n completa y&#44; en el resto de los pacientes&#44; mantener el tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor y el posterior TPH&#44; de la misma manera que en las formas familiares de SH&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara">Se diagnostic&#243; a 22 pacientes de SH&#44; con una raz&#243;n 1&#58;1 &#40;11 ni&#241;os&#44; 11 ni&#241;as&#41;&#46; La mediana de edad al diagn&#243;stico fue de 4 a&#241;os&#44; con un rango de edad entre 2 meses y 16 a&#241;os&#46; Cuatro de ellos &#40;19&#37;&#41; presentaban enfermedad previa&#58; enfermedad granulomatosa cr&#243;nica en 2 casos&#44; enfermedad de Crohn &#40;EC&#41; en uno y AIJ en otro&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Distribuci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">Seis pacientes presentaron formas primarias de la enfermedad &#40;27&#44;2&#37;&#41;&#46; La edad al diagn&#243;stico fue inferior al a&#241;o de vida en el 83&#44;3&#37; &#40;5 de 6 casos&#41;&#59; se hallaron antecedentes familiares en un caso&#46; En un paciente adolescente&#44; con aplasia medular por parvovirus B19&#44; se demostr&#243; una LHF tipo 3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;MUNC13-4&#41;</span>&#46; En 3 pacientes con forma familiar de SH se detect&#243; infecci&#243;n v&#237;rica asociada a VEB&#44; parvovirus B19 y virus del herpes tipo 6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diecis&#233;is pacientes &#40;72&#44;7&#37;&#41; presentaron SH secundarios&#58; SH asociados a infecci&#243;n &#40;SHAI&#41; en 11 casos &#40;68&#44;7&#37;&#41;&#44; a neoplasia en 3 casos &#40;18&#44;7&#37;&#41; y a enfermedad autoinmunitaria en 2 casos &#40;12&#44;6&#37;&#41;&#46; De los 11 casos de SHAI&#44; 5 fueron secundarios a infecci&#243;n por VEB y 4 a infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span> &#40;<a href="&#35;tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Distribuci&#243;n etiol&#243;gica de los s&#237;ndromes hemofagoc&#237;ticos secundarios</p><a name="tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>SH asociado a infecci&#243;n &#40;11 de 16&#59; 68&#44;7&#37;&#41;</td><td>Virus de Ebstein-Barr&#58; 5</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Virus del herpes tipo 6&#58; 1</td></tr><tr align="left"><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#58; 4</td></tr><tr align="left"><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span>&#58; 1</td></tr><tr align="left"><td></td><td></td></tr><tr align="left"><td>SH asociado a neoplasia &#40;3 de 16&#59; 18&#44;7&#37;&#41;</td><td>Leucemia aguda linfobl&#225;stica</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Leucemia o linfoma T</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Rabdomiosarcoma</td></tr><tr align="left"><td></td><td></td></tr><tr align="left"><td>SAM &#40;2 de 16&#59; 12&#44;6&#37;&#41;</td><td>Artritis cr&#243;nica juvenil</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Enfermedad de Crohn</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">SAM&#58; s&#237;ndrome de activaci&#243;n macrof&#225;gica&#59; SH&#58; s&#237;ndrome hemofagoc&#237;tico&#46;<br></br></p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio de mutaciones gen&#233;ticas</span><p class="elsevierStylePara">Se detectaron mutaciones en el 50&#37; de las formas primarias&#58; del gen <span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span> en 2 pacientes&#44; correspondiente a la forma familiar tipo 3&#59; y del gen <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span> en el cromosoma X&#44; en 1 paciente con s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Presentaci&#243;n cl&#237;nica</span><p class="elsevierStylePara">La fiebre prolongada fue el motivo de consulta m&#225;s frecuente&#44; presente en 14 pacientes &#40;63&#44;6&#37;&#41;&#46; Se observ&#243; fiebre en 22 casos &#40;100&#37;&#41;&#44; hepatoesplenomegalia en 18 casos &#40;81&#44;8&#37;&#41;&#44; linfadenopat&#237;as en 7 casos &#40;31&#44;8&#37;&#41;&#44; exantema cut&#225;neo en 3 casos &#40;13&#44;6&#37;&#41; y alteraciones neurol&#243;gicas en 3 casos &#40;13&#44;6&#37;&#41;&#46; Los hallazgos de laboratorio m&#225;s comunes fueron citopenias &#40;2 o 3 l&#237;neas celulares&#41; en todos ellos&#44; hipertrigliceridemia en 20 pacientes &#40;90&#44;9&#37;&#41;&#44; hiperferritinemia en 19 pacientes &#40;86&#44;3&#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de las aminotransferasas en 17 pacientes &#40;77&#44;2&#37;&#41;&#44; hipofibrinogenemia en 9 pacientes &#40;40&#44;9&#37;&#41; y ausencia o disminuci&#243;n de la actividad citot&#243;xica de NK en 22 pacientes &#40;100&#37;&#41;&#46; En 20 pacientes &#40;90&#44;9&#37;&#41; se observaron im&#225;genes de hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#44; y se demostraron mediante biopsia ganglionar o hep&#225;tica en otros 2 pacientes&#46; En los 4 casos de hemofagocitosis asociada a infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#44; el estudio de m&#233;dula &#243;sea aport&#243; el diagn&#243;stico etiol&#243;gico&#46; Cinco pacientes &#40;22&#44;7&#37;&#41; presentaron pleocitosis e hiperproteinorraquia en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#58; 3 con formas primarias y 2 con secundarias &#40;VEB y EC&#41;&#59; se observaron en la resonancia magn&#233;tica craneal de todos ellos lesiones multifocales en el cerebelo y en el par&#233;nquima cerebral&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento y curso evolutivo</span><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Formas familiares</span></span><p class="elsevierStylePara">Seis pacientes recibieron tratamiento seg&#250;n los protocolos HLH-94 y HLH-2004&#46; Cinco recibieron TPH&#46; Con un seguimiento de 3 a&#241;os&#44; la evoluci&#243;n ha sido favorable en 2 de ellos &#40;40&#37;&#41;&#46; En el paciente afectado de un s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X se desarroll&#243; una infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva durante la fase de tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor&#44; y falleci&#243;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reactivaci&#243;n sist&#233;mica y en el SNC descrita en las formas familiares de SH se observ&#243; en un caso &#40;paciente 5&#41;&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Formas secundarias</span></span><p class="elsevierStylePara">En el contexto de las formas secundarias de SH&#44; 12 pacientes recibieron s&#243;lo tratamiento etiol&#243;gico&#58; 8 pacientes con formas asociadas a infecci&#243;n &#40;4 por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#44; 2 por VEB&#44; uno por <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> y 1 por virus del herpes tipo 6&#41;&#44; 3 con formas asociadas a neoplasia &#40;linfoma&#44; leucemia y rabdomiosarcoma&#41; y 1 con SAM&#46; En este grupo&#44; 2 pacientes fallecieron &#40;16&#44;6&#37;&#41;&#58; un paciente con enfermedad granulomatosa cr&#243;nica y leishmaniasis visceral falleci&#243; por infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#44; y otro con linfoma T refractario a tratamiento citost&#225;sico&#46; Los 4 pacientes afectados de formas graves recibieron tratamiento etiol&#243;gico combinado con quimioterapia y tratamiento inmunosupresor&#58; 3 con formas asociadas a infecci&#243;n por VEB y 1 con forma asociada a EC&#46; Un paciente con infecci&#243;n por VEB present&#243; respuesta cl&#237;nica&#44; anal&#237;tica e histol&#243;gica a las 8 semanas&#44; finaliz&#243; su tratamiento y se halla en remisi&#243;n completa a los 2 a&#241;os&#46; Los otros 2 pacientes con VEB fallecieron&#58; 1 por disfunci&#243;n multiorg&#225;nica a las 48h del diagn&#243;stico&#44; y el otro por progresi&#243;n de la enfermedad tras el TPH&#46; El paciente con EC y SAM falleci&#243; por disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las <a href="&#35;tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 4</a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 5</a> resumen los tratamientos realizados en las formas de SH primario y secundario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Tratamiento de los s&#237;ndromes hemofagoc&#237;ticos primarios  <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></p><a name="tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>N&#176;</td><td>Sexo</td><td>Gen&#233;tica</td><td>Infecci&#243;n al dx&#46;</td><td>Tratamiento</td><td>TPH</td><td>Evoluci&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>1</td><td>M</td><td>No estudiado</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-94</td><td>SCU</td><td>Fallecimiento por progresi&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>2</td><td>F</td><td>No estudiado</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-94</td><td>Familiar con una diferencia</td><td>Fallecimiento por MRT</td></tr><tr align="left"><td>3</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span></td><td>Parvovirus B19</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>FI</td><td>Fallecimiento por MRT</td></tr><tr align="left"><td>4</td><td>F</td><td>No identificada</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>FI</td><td>Viva a los 3 a&#241;os</td></tr><tr align="left"><td>5</td><td>F</td><td><span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span></td><td>Virus del herpes tipo 6</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>SCU</td><td>Viva a los 3 a&#241;os</td></tr><tr align="left"><td>6</td><td>M</td><td>SAP&#47;<span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span></td><td>VEB</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>&#8211;</td><td>Fallecimiento por IFI</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">dx&#58; infecci&#243;n al diagn&#243;stico&#59; F&#58; femenino&#59; FI&#58; familiar id&#233;ntico&#59; HLH&#58; <span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#59; IFI&#58; infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#59; M&#58; masculino&#59; MRT&#58; mortalidad relacionada con el trasplante&#59; SCU&#58; sangre de cord&#243;n umbilical&#59; TPH&#58; trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#59; VEB&#58; virus de Epstein-Barr&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">&#42; Reg&#237;menes de acondicionamiento seg&#250;n los protocolos de 1994 y de 2004 para linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Tratamiento de los s&#237;ndromes hemofagoc&#237;ticos secundarios</p><a name="tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>N&#46;&#176;</td><td>Sexo</td><td>Etiolog&#237;a</td><td>Historia previa</td><td>Tratamiento</td><td>Evoluci&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>1</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-94 y TPH haploid&#233;ntico</td><td>Fallecimiento por progresi&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>2</td><td>F</td><td>Linfoma T</td><td>No</td><td>Quimoterapia</td><td>Fallecimiento por progresi&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>3</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>No</td><td>Anfotericina B</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>4</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>No</td><td>Anfotericina B</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>5</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Ganciclovir y GGIV</td><td>Viva</td></tr><tr align="left"><td>6</td><td>M</td><td>LAL</td><td>No</td><td>Quimioterapia</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>7</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Ganciclovir y GGIV</td><td>Viva</td></tr><tr align="left"><td>8</td><td>M</td><td>Virus del herpes tipo 6</td><td>No</td><td>Foscarnet y GGIV</td><td>Viva</td></tr><tr align="left"><td>9</td><td>M</td><td>ACJ</td><td>IS</td><td>Corticoides y GGIV</td><td>Vivo&#44; TPH Aut&#243;logo</td></tr><tr align="left"><td>10</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>EGC</td><td>Anfotericina B</td><td>Fallecimiento por IFI</td></tr><tr align="left"><td>11</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>EGC</td><td>Anfotericina B y otros</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>12</td><td>M</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-04&#44; durante 8 semanas</td><td>Vivo&#44; sin seguimiento</td></tr><tr align="left"><td>13</td><td>F</td><td>Enfermedad de Crohn</td><td>IS</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>Fallecimiento por FM</td></tr><tr align="left"><td>14</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-04  <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></td><td>Fallecimiento por FM</td></tr><tr align="left"><td>15</td><td>F</td><td>Rabdomiosarcoma</td><td>No</td><td>Quimioterapia y Corticoides</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>16</td><td>F</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span></td><td>No</td><td>Cefalosporina</td><td>Vivo</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">ACJ&#58; artritis cr&#243;nica juvenil&#59; EGC&#58; enfermedad granulomatosa cr&#243;nica&#59; F&#58; femenino&#59; FM&#58; fallo multiorg&#225;nico&#59; GGIV&#58; gammaglobulina inespec&#237;fica intravenosa&#59; HLH&#58; <span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#59; IFI&#58; infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#59; IS&#58; inmunosupresi&#243;n&#59; LAL&#58; leucemia aguda linfobl&#225;stica&#59; M&#58; masculino&#59; VEB&#58; virus de Epstein-Barr&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">&#42; Recibi&#243; una dosis de etop&#243;sido y corticoterapia&#46; Falleci&#243; a las 48h&#46;<br></br></p><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento</span></span><p class="elsevierStylePara">Trece pacientes est&#225;n libres de enfermedad con una mediana de seguimiento de 86 meses &#40;rango entre 24 y 118 meses&#41;&#58; 2 con formas familiares&#44; 8 con formas asociadas a infecci&#243;n &#40;3 con VEB&#44; 3 con leishmaniasis&#44; 1 con virus de herpes tipo 6 y 1 con <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span>&#41;&#44; 2 con formas asociadas a neoplasia &#40;leucemia aguda linfobl&#225;stica y rabdomiosarcoma&#41; y 1 con SAM &#40;artritis cr&#243;nica juvenil&#41;&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">El SH es el resultado de una alteraci&#243;n gen&#233;tica o adquirida en la regulaci&#243;n de la activaci&#243;n macrof&#225;gica&#58; se produce una liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias que pueden condicionar un da&#241;o tisular irreversible que puede ser mortal<a href="&#35;bib1" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib2" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se distinguen 2 formas&#58; la primaria o gen&#233;tica&#44; y la secundaria&#46; Las formas primarias se subdividen en LHF y en s&#237;ndromes de inmunodeficiencia&#44; como el s&#237;ndrome de Griscelli&#44; el s&#237;ndrome de Ch&#233;diak-Higashi y el s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X&#44; que pueden desarrollar SH de forma espor&#225;dica&#44; aunque frecuente&#46; La LHF se hereda con car&#225;cter autos&#243;mico recesivo y presenta una incidencia estimada de 1&#58;50&#46;000 ni&#241;os&#46; El 90&#37; de los pacientes se diagnostican por debajo del a&#241;o de vida&#44; pero se han descrito algunos casos en adolescentes y en adultos j&#243;venes&#44; como sucede en esta serie&#46; Se encuentran alteraciones gen&#233;ticas en el 50 al 60&#37; de los casos&#46; En los pacientes con SH primario aqu&#237; presentados se identific&#243; la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span> en 2 de ellos &#40;uno era un adolescente&#41;&#44; y la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span> en un ni&#241;o con un s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X&#46; En 1 paciente no se identific&#243; ninguna de las mutaciones conocidas&#44; y en los otros 2 no se realiz&#243; estudio gen&#233;tico<a href="&#35;bib4" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib5" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib6" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procesos infecciosos pueden actuar como desencadenante en un SH primario&#44; y puede ser dif&#237;cil la distinci&#243;n de las formas de SH secundario&#46; Se recomienda el estudio de la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span> en todo paciente var&#243;n con hemofagocitosis e infecci&#243;n asociada a VEB&#44; y tambi&#233;n en varones con sospecha cl&#237;nica&#44; aunque no se demuestre la infecci&#243;n por VEB&#46; Esta mutaci&#243;n se demostr&#243; en el caso 6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de las formas de SH secundario destacan el SHAI&#44; el SH asociado a neoplasia y el SAM o asociado a enfermedades autoinmunitarias&#46; El SHAI representa del 50 al 60&#37; de las formas secundarias y&#44; de &#233;stas&#44; el 50&#37; est&#225;n representadas por infecciones v&#237;ricas&#44; fundamentalmente por VEB&#46; Otro grupo importante lo constituye la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span><a href="&#35;bib21" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib22" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib24" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De la misma forma&#44; esta distribuci&#243;n se reproduce en este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La patogenia del SH viene determinada por la excesiva activaci&#243;n de linfocitos y de macr&#243;fagos&#44; que condiciona un s&#237;ndrome hiperinflamatorio por la masiva liberaci&#243;n de citocinas&#44; como el factor de necrosis tumoral alfa&#44; la interleucina &#40;IL&#41;-1&#44; IL-6&#44; IL-8&#44; IL-10&#44; IL-12&#44; IL-18&#44; el interfer&#243;n &#947; y la prote&#237;na macrof&#225;gica inflamatoria 1-alfa &#40;MIP 1-alfa&#41;&#46; La hiperproducci&#243;n de citocinas es la causante de los 3 grandes signos cl&#237;nicos del SH&#58; la fiebre&#44; las citopenias y la inflamaci&#243;n<a href="&#35;bib25" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La fiebre es el signo de consulta m&#225;s frecuente&#44; aunque hay otras formas de presentaci&#243;n at&#237;picas&#44; que pueden dificultar el diagn&#243;stico<a href="&#35;bib26" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib27" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib28" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib29" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio negativo en m&#233;dula &#243;sea no excluye el SH&#46; La hemofagocitosis puede no estar presente al diagn&#243;stico y puede ser necesaria la pr&#225;ctica reiterada de aspirados medulares&#44; como sucedi&#243; en 3 de 20 &#40;15&#37;&#41; de estos pacientes&#46; En ocasiones&#44; la pr&#225;ctica de una biopsia hep&#225;tica o ganglionar puede ayudar&#44; como ocurri&#243; en 2 de los 22 &#40;9&#37;&#41; pacientes&#46; Sin embargo&#44; la demostraci&#243;n del fen&#243;meno de hemofagocitosis no es un requisito indispensable para establecer el diagn&#243;stico de SH&#44; siempre que se cumplan los otros criterios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo fundamental en el tratamiento del SH es la supresi&#243;n de la excesiva respuesta inflamatoria&#44; que puede poner en peligro la vida del paciente&#46; Anteriormente a la introducci&#243;n de los protocolos HLH-94 y HLH-2004&#44; la supervivencia de las formas primarias de SH era muy escasa&#44; cercana al 5&#37;&#46; La incorporaci&#243;n de agentes inmunosupresores y quimioterap&#233;uticos&#44; como la dexametasona&#44; la ciclosporina y el etop&#243;sido&#44; asociados al TPH en las formas de SH primario&#44; ha logrado supervivencias globales a los 3 a&#241;os cercanas a entre el 50 y el 70&#37; de los casos<a href="&#35;bib30" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib31" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib32" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib33" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib34" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En los pacientes con formas secundarias de SH&#44; el tratamiento etiol&#243;gico y de soporte es el de elecci&#243;n&#59; y se reserva el tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor para los casos graves o refractarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes pueden presentar afectaci&#243;n del SNC&#44; que puede dejar secuelas&#46; En ocasiones&#44; tambi&#233;n es posible la reactivaci&#243;n sist&#233;mica o en el SNC durante el tratamiento y se precisa de una intensificaci&#243;n de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Merecen especial atenci&#243;n&#44; el SH asociado a VEB y el SH por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#46; En las formas graves de SHAI por VEB&#44; la incorporaci&#243;n al tratamiento de etop&#243;sido dentro de las primeras 4 semanas del diagn&#243;stico se ha mostrado como la &#250;nica variable con impacto pron&#243;stico&#44; y ha mejorado de una forma notable las tasas de supervivencia&#46; Imashuku et al han intentado estratificar a los pacientes con SH asociado a VEB en 2 grupos&#58; de bajo y de alto riesgo&#44; con la idea de poder diferenciar su tratamiento<a href="&#35;bib35" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib36" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito el uso de quimioterapia y rituximab &#40;anticuerpo monoclonal anti-CD20&#41; en el SH asociado a VEB&#46; En esta serie&#44; 5 pacientes presentaron un SH asociado a VEB&#44; y la mortalidad global fue del 40&#37; &#40;2 de 5 casos&#41;&#46; En el SHAI por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#44; la utilizaci&#243;n de anfotericina B suele ser suficiente para su resoluci&#243;n<a href="&#35;bib37" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En este grupo&#44; los 4 casos recibieron tratamiento con anfotericina B&#44; se obtuvo una respuesta completa en 3&#44; y falleci&#243; 1 paciente afectado de enfermedad granulomatosa cr&#243;nica por una infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es importante el reconocimiento precoz del SH y su tratamiento inmediato&#46; La existencia de unos criterios diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos&#44; definidos por el grupo de estudio de la HLH de la Histiocyte Society&#44; permite iniciarlo<a href="&#35;bib38" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El estudio gen&#233;tico de las formas primarias permitir&#225; identificar adolescentes o adultos j&#243;venes que presenten formas familiares de SH&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><br/><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome hemofagoc&#237;tico &#40;SH&#41; se caracteriza por una activaci&#243;n y proliferaci&#243;n incontrolada de histiocitos y linfocitos T&#44; que produce un estado de hipercitocinemia&#46; Hay 2 formas&#58; primaria y secundaria&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivo</span><br/><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis de los pacientes diagnosticados de SH seg&#250;n los criterios diagn&#243;sticos de los protocolos HLH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#41;-94 y HLH-2004&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><br/><p class="elsevierStylePara">Se revis&#243; de forma retrospectiva la historia cl&#237;nica de los pacientes diagnosticados de SH&#44; se analizaron los criterios diagn&#243;sticos&#44; la forma de presentaci&#243;n&#44; la etiolog&#237;a&#44; el tratamiento administrado y el curso evolutivo&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><br/><p class="elsevierStylePara">Se diagnostic&#243; a 22 pacientes&#58; 6 con formas familiares&#44; 11 con formas asociadas a infecci&#243;n&#44; 3 con formas asociadas a neoplasia y 2 con s&#237;ndromes de activaci&#243;n macrof&#225;gica &#40;estos pacientes con artritis idiop&#225;tica juvenil y enfermedad de Crohn &#91;EC&#93;&#41;&#46; En el 83&#44;3&#37; de los casos de linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica familiar &#40;LHF&#41; la edad al diagn&#243;stico fue inferior al a&#241;o de vida&#46; En un paciente adolescente se diagnostic&#243; una forma primaria de la enfermedad &#40;mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span>&#41;&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas fueron fiebre &#40;100&#37;&#41;&#44; hepatoesplenomegalia &#40;85&#37;&#41;&#44; adenopat&#237;as &#40;31&#37;&#41;&#44; palidez &#40;21&#37;&#41;&#44; exantema &#40;14&#37;&#41; y alteraciones neurol&#243;gicas &#40;14&#37;&#41;&#59; los hallazgos de laboratorio fueron citopenia &#40;100&#37;&#41;&#44; hipertrigliceridemia &#40;93&#37;&#41;&#44; hiperferritinemia &#40;86&#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas &#40;78&#37;&#41; e hipofibrinogenemia &#40;40&#37;&#41;&#46; Se encontr&#243; una reducci&#243;n de actividad de los linfocitos citol&#237;ticos naturales en el 100&#37; de los casos&#46; Se observ&#243; hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea en 20 pacientes&#46; En 2 pacientes se realiz&#243; una biopsia hep&#225;tica y ganglionar que demostr&#243; hemofagocitosis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Evoluci&#243;n</span>&#58; de los 22 pacientes diagnosticados de SH&#44; 10 pacientes recibieron tratamiento seg&#250;n los protocolos HLH-94 y HLH-2004&#58; 6 con LHF&#44; 3 con formas secundarias al virus de Epstein-Barr y uno a la EC&#46; De &#233;stos&#44; 6 pacientes recibieron un trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41;&#44; con evoluci&#243;n favorable en 2 de los casos con LHF&#46; Los otros 12 pacientes con formas secundarias recibieron tratamiento etiol&#243;gico&#44; con buena evoluci&#243;n en el 83&#44;3&#37;&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><br/><p class="elsevierStylePara">Las formas familiares de SH se diagnostican generalmente antes de los 2 a&#241;os de edad&#44; aunque se presentan formas primarias en edades m&#225;s avanzadas&#46; El tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor y el TPH constituyen la base del tratamiento de las formas familiares&#46; Las formas secundarias deben recibir tratamiento etiol&#243;gico y&#44; si la evoluci&#243;n no es favorable&#44; tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor&#46;</p>"
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Síndrome hemofagocítico: expresión de diversas entidades nosológicas
Haemophagocytic syndrome: A common pathogenic mechanism of various aetiologies
J.L.. Dapena Díaza, C.. Díaz de Heredia Rubioa, P.. Bastida Vilaa, A.. Llort Salesa, I.. Elorza Álvareza, T.. Olivé Oliverasa, J.. Sánchez de Toledo Codinaa
a Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica, Hospital Universitari Vall d′Hebron, Barcelona, España
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10q21-22&#41;&#44; que da lugar a una falta de expresi&#243;n de la prote&#237;na causante de la ausencia de actividad citot&#243;xica de los NK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#8216;linfocitos citol&#237;ticos naturales&#8217;&#41;&#46; Se han observado otras mutaciones de los genes <span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span> &#40;17q25&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">STX11</span> &#40;6q24&#41; asociadas a la linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica familiar &#40;LHF&#41;<a href="&#35;bib5" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib6" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Algunas inmunodeficiencias&#44; como el s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X &#40;mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span>&#41;&#44; pueden manifestarse como un SH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios diagn&#243;sticos aceptados por el grupo de estudio de la HLH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#41; de la Histiocyte Society&#44; publicados por primera vez en 1991 y revisados en 2004&#44; incluyen fiebre elevada persistente&#44; hepatoesplenomegalia&#44; citopenias&#44; hipertrigliceridemia&#44; hiperferritinemia e hipofibrinogenemia&#46; La caracter&#237;stica biol&#243;gica m&#225;s frecuente es la disminuci&#243;n o ausencia de actividad citot&#243;xica de los NK&#46; El examen histopatol&#243;gico de la m&#233;dula &#243;sea muestra histiocitosis importante&#44; con signos de actividad hemofagoc&#237;tica &#40;<a href="&#35;fig1" class="elsevierStyleCrossRefs">figura 1</a>&#41;&#46; Estos hallazgos se pueden observar en el bazo&#44; el h&#237;gado&#44; los ganglios linf&#225;ticos y el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo<a href="&#35;bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En muchas ocasiones&#44; especialmente en las formas primarias&#44; y sobre todo en las etapas iniciales&#44; puede no identificarse el fen&#243;meno hemofagoc&#237;tico en la m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><a name="fig1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="37v71n02-13140103fig1.jpg" alt="Imagen de hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Imagen de hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las formas primarias&#44; el tratamiento quimioterap&#233;utico &#40;con etop&#243;sido&#41; e inmunosupresor &#40;con dexametasona y ciclosporina&#41; asociado a trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41; se ha mostrado &#250;til&#44; como muestran los resultados del protocolo HLH-94<a href="&#35;bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sobre la base de &#233;ste&#44; en el a&#241;o 2004 se desarroll&#243; el protocolo HLH-2004 con el objetivo de mejorar los resultados del anterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objetivo de conocer en Espa&#241;a las formas primarias y secundarias de la enfermedad&#44; se revis&#243; la forma de presentaci&#243;n&#44; la etiolog&#237;a&#44; el tratamiento y la evoluci&#243;n en una serie de 22 pacientes con SH diagnosticados en este centro&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p class="elsevierStylePara">Se revis&#243; la historia cl&#237;nica de 22 pacientes menores de 18 a&#241;os de edad&#44; con diagn&#243;stico de SH primario o gen&#233;tico&#44; o secundario sobre la base de los criterios de los protocolos HLH-94 y HLH-2004 &#40;<a href="&#35;tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>&#41;&#46; El paciente con s&#237;ndrome de activaci&#243;n macrof&#225;gica &#40;SAM&#41; asociado a artritis idiop&#225;tica juvenil &#40;AIJ&#41; cumpl&#237;a los criterios diagn&#243;sticos propuestos por Ravelli et al&#46; Estos criterios han sido refrendados recientemente por el Grupo Espa&#241;ol de Reumatolog&#237;a Pedi&#225;trica<a href="&#35;bib18" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib19" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib20" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Criterios diagn&#243;sticos de la linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica &#40;protocolo de 2004 para linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#41;</p><a name="tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>    1&#46;     Historia familiar o defecto gen&#233;tico conocido       2&#46;     Criterios cl&#237;nicos y de laboratorio &#40;al menos 5 de 8&#41;&#58;      &#8226;     Fiebre       &#8226;     Esplenomegalia       &#8226;     Citopenias &#40;&#10878;2 l&#237;neas celulares&#41;&#58; Hb&#38;&#35;60&#59;9    g&#47;dl &#40;o&#38;&#35;60&#59;10    g&#47;dl en RN&#41;&#59; plaquetas&#38;&#35;60&#59;100&#215;10   <span class="elsevierStyleSup">9</span>   &#47;l&#59; neutr&#243;filos&#38;&#35;60&#59;1&#215;10   <span class="elsevierStyleSup">9</span>   &#47;l       &#8226;     Hipertrigliceridemia &#40;&#10878;265    mg&#47;dl&#41; o hipofibrinogenemia &#40;&#38;&#35;60&#59;1&#44;5    g&#47;l&#41;       &#8226;     Ferritina &#10878;500    &#956;g&#47;l       &#8226;     CD25 soluble &#10878;2&#46;400    U&#47;ml       &#8226;     Citotoxicidad por c&#233;lulas NK disminuida o ausente       &#8226;     Hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#44; LCR&#44; bazo o ganglios      </td></tr><tr align="left"><td>Apoyan el diagn&#243;stico otros datos como la presencia de sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica con un LCR con moderada pleocitosis o hiperproteinorraquia&#44; elevaci&#243;n de las aminotransferasas e hiperbilirrubinemia&#44; LDH &#62;1&#46;000U&#47;l&#46; El protocolo HLH-94 no inclu&#237;a ferritina&#44; CD25 soluble y citotoxicidad por c&#233;lulas NK como criterios diagn&#243;sticos</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Hb&#58; hemoglobina&#59; HLH&#58; <span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#59; LCR&#58; l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#59; LDH&#58; lactatodeshidrogenasa&#59; NK&#58; <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#8216;linfocitos citol&#237;ticos naturales&#8217;&#59; RN&#58; reci&#233;n nacido&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">En todos los pacientes se practic&#243; hemograma&#44; evaluaci&#243;n del funcionalismo hep&#225;tico y renal e ionograma&#44; coagulaci&#243;n b&#225;sica&#44; determinaci&#243;n de colesterol&#44; triglic&#233;ridos y ferritina&#44; estudio de citotoxicidad de los NK y cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas plasm&#225;ticas&#46; En 3 pacientes se realiz&#243; el estudio del receptor CD25 soluble&#44; incluido actualmente como criterio diagn&#243;stico de SH en el protocolo HLH-2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los casos se practic&#243; aspirado de m&#233;dula &#243;sea para la demostraci&#243;n de im&#225;genes de hemofagocitosis y estudio de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo para evaluar la pleocitosis y la hiperproteinorraquia&#46; En pacientes con alta sospecha cl&#237;nica&#44; en los que no se observaron im&#225;genes de hemofagocitosis en el aspirado de m&#233;dula &#243;sea&#44; se persigui&#243; el fen&#243;meno hemofagoc&#237;tico mediante una biopsia hep&#225;tica o ganglionar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron estudios serol&#243;gicos o t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa para el diagnostico v&#237;rico &#40;citomegalovirus&#44; virus de Epstein-Barr &#91;VEB&#93;&#44; parvovirus B19&#44; virus del herpes tipo 6 y tipo 8&#44; varicela z&#243;ster&#44; adenovirus&#44; virus de la inmunodeficiencia humana y virus del herpes simple&#41;&#46; Para el estudio de bacterias&#44; hongos y par&#225;sitos se emplearon t&#233;cnicas de cultivo de muestras biol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron en todos los pacientes estudios de radiolog&#237;a tor&#225;cica convencional&#44; ecograf&#237;a abdominal&#44; tomograf&#237;a axial computarizada y resonancia magn&#233;tica craneal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todo paciente menor de un a&#241;o se sospech&#243; una forma familiar&#46; En el protocolo HLH-94&#44; el diagn&#243;stico de las formas familiares se justificaba por la presencia de un antecedente familiar positivo &#40;de primer o segundo grado&#41; y por el cumplimiento de todos los criterios diagn&#243;sticos&#46; La existencia de consanguinidad familiar se consider&#243; indicativa de una forma familar de SH&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el estudio de mutaciones gen&#233;ticas se ha incluido como un criterio diagn&#243;stico en la forma familiar de SH&#44; lo que ha permitido identificar pacientes sin historia familiar previa y en edades m&#225;s avanzadas&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con SH primario o familiar recibieron tratamiento seg&#250;n los protocolos de la Histiocyte Society &#40;utilizados por la Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;trica&#41;&#44; que incluyen tratamiento citost&#225;sico&#44; inmunosupresor&#44; quimioterapia intratecal en los casos de afectaci&#243;n del sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; y TPH &#40;<a href="&#35;tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Esquema general de tratamiento&#46; Protocolos de 1994 y de 2004 para linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica</p><a name="tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>Tratamiento inicial citost&#225;sico e inmunosupresor&#44; durante 8 semanas</td></tr><tr align="left"><td>    &#8226;     Forma familiar o gen&#233;ticamente demostrada&#58; seguir tratamiento citost&#225;sico e inmunosupresor&#44; y realizar posterior TPH       &#8226;     Forma no familiar persistente&#44; no demostrada gen&#233;ticamente&#58; continuar tratamiento citost&#225;tico e inmunosupresor&#44; y realizar posterior TPH       &#8226;     Forma no familiar resuelta&#44; no demostrada gen&#233;ticamente&#58; finalizar el tratamiento transcurridas 8 semanas&#46; En caso de reactivaci&#243;n&#44; continuar tratamiento citost&#225;tico e inmunosupresor&#44; y realizar posterior TPH   </td></tr></table><p class="elsevierStylePara">TPH&#58; trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con SH secundario recibieron tratamiento etiol&#243;gico&#46; En los casos de refractariedad a &#233;ste&#44; se siguieron pautas de tratamiento similares a las propuestas por la Histiocyte Society para las formas familiares de SH&#46; La valoraci&#243;n cl&#237;nica&#44; anal&#237;tica e histol&#243;gica en la semana 8 del tratamiento permite suspender el tratamiento en los pacientes que han alcanzado la remisi&#243;n completa y&#44; en el resto de los pacientes&#44; mantener el tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor y el posterior TPH&#44; de la misma manera que en las formas familiares de SH&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara">Se diagnostic&#243; a 22 pacientes de SH&#44; con una raz&#243;n 1&#58;1 &#40;11 ni&#241;os&#44; 11 ni&#241;as&#41;&#46; La mediana de edad al diagn&#243;stico fue de 4 a&#241;os&#44; con un rango de edad entre 2 meses y 16 a&#241;os&#46; Cuatro de ellos &#40;19&#37;&#41; presentaban enfermedad previa&#58; enfermedad granulomatosa cr&#243;nica en 2 casos&#44; enfermedad de Crohn &#40;EC&#41; en uno y AIJ en otro&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Distribuci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">Seis pacientes presentaron formas primarias de la enfermedad &#40;27&#44;2&#37;&#41;&#46; La edad al diagn&#243;stico fue inferior al a&#241;o de vida en el 83&#44;3&#37; &#40;5 de 6 casos&#41;&#59; se hallaron antecedentes familiares en un caso&#46; En un paciente adolescente&#44; con aplasia medular por parvovirus B19&#44; se demostr&#243; una LHF tipo 3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;MUNC13-4&#41;</span>&#46; En 3 pacientes con forma familiar de SH se detect&#243; infecci&#243;n v&#237;rica asociada a VEB&#44; parvovirus B19 y virus del herpes tipo 6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diecis&#233;is pacientes &#40;72&#44;7&#37;&#41; presentaron SH secundarios&#58; SH asociados a infecci&#243;n &#40;SHAI&#41; en 11 casos &#40;68&#44;7&#37;&#41;&#44; a neoplasia en 3 casos &#40;18&#44;7&#37;&#41; y a enfermedad autoinmunitaria en 2 casos &#40;12&#44;6&#37;&#41;&#46; De los 11 casos de SHAI&#44; 5 fueron secundarios a infecci&#243;n por VEB y 4 a infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span> &#40;<a href="&#35;tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Distribuci&#243;n etiol&#243;gica de los s&#237;ndromes hemofagoc&#237;ticos secundarios</p><a name="tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>SH asociado a infecci&#243;n &#40;11 de 16&#59; 68&#44;7&#37;&#41;</td><td>Virus de Ebstein-Barr&#58; 5</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Virus del herpes tipo 6&#58; 1</td></tr><tr align="left"><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#58; 4</td></tr><tr align="left"><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span>&#58; 1</td></tr><tr align="left"><td></td><td></td></tr><tr align="left"><td>SH asociado a neoplasia &#40;3 de 16&#59; 18&#44;7&#37;&#41;</td><td>Leucemia aguda linfobl&#225;stica</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Leucemia o linfoma T</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Rabdomiosarcoma</td></tr><tr align="left"><td></td><td></td></tr><tr align="left"><td>SAM &#40;2 de 16&#59; 12&#44;6&#37;&#41;</td><td>Artritis cr&#243;nica juvenil</td></tr><tr align="left"><td></td><td>Enfermedad de Crohn</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">SAM&#58; s&#237;ndrome de activaci&#243;n macrof&#225;gica&#59; SH&#58; s&#237;ndrome hemofagoc&#237;tico&#46;<br></br></p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio de mutaciones gen&#233;ticas</span><p class="elsevierStylePara">Se detectaron mutaciones en el 50&#37; de las formas primarias&#58; del gen <span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span> en 2 pacientes&#44; correspondiente a la forma familiar tipo 3&#59; y del gen <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span> en el cromosoma X&#44; en 1 paciente con s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Presentaci&#243;n cl&#237;nica</span><p class="elsevierStylePara">La fiebre prolongada fue el motivo de consulta m&#225;s frecuente&#44; presente en 14 pacientes &#40;63&#44;6&#37;&#41;&#46; Se observ&#243; fiebre en 22 casos &#40;100&#37;&#41;&#44; hepatoesplenomegalia en 18 casos &#40;81&#44;8&#37;&#41;&#44; linfadenopat&#237;as en 7 casos &#40;31&#44;8&#37;&#41;&#44; exantema cut&#225;neo en 3 casos &#40;13&#44;6&#37;&#41; y alteraciones neurol&#243;gicas en 3 casos &#40;13&#44;6&#37;&#41;&#46; Los hallazgos de laboratorio m&#225;s comunes fueron citopenias &#40;2 o 3 l&#237;neas celulares&#41; en todos ellos&#44; hipertrigliceridemia en 20 pacientes &#40;90&#44;9&#37;&#41;&#44; hiperferritinemia en 19 pacientes &#40;86&#44;3&#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de las aminotransferasas en 17 pacientes &#40;77&#44;2&#37;&#41;&#44; hipofibrinogenemia en 9 pacientes &#40;40&#44;9&#37;&#41; y ausencia o disminuci&#243;n de la actividad citot&#243;xica de NK en 22 pacientes &#40;100&#37;&#41;&#46; En 20 pacientes &#40;90&#44;9&#37;&#41; se observaron im&#225;genes de hemofagocitosis en la m&#233;dula &#243;sea&#44; y se demostraron mediante biopsia ganglionar o hep&#225;tica en otros 2 pacientes&#46; En los 4 casos de hemofagocitosis asociada a infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#44; el estudio de m&#233;dula &#243;sea aport&#243; el diagn&#243;stico etiol&#243;gico&#46; Cinco pacientes &#40;22&#44;7&#37;&#41; presentaron pleocitosis e hiperproteinorraquia en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#58; 3 con formas primarias y 2 con secundarias &#40;VEB y EC&#41;&#59; se observaron en la resonancia magn&#233;tica craneal de todos ellos lesiones multifocales en el cerebelo y en el par&#233;nquima cerebral&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento y curso evolutivo</span><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Formas familiares</span></span><p class="elsevierStylePara">Seis pacientes recibieron tratamiento seg&#250;n los protocolos HLH-94 y HLH-2004&#46; Cinco recibieron TPH&#46; Con un seguimiento de 3 a&#241;os&#44; la evoluci&#243;n ha sido favorable en 2 de ellos &#40;40&#37;&#41;&#46; En el paciente afectado de un s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X se desarroll&#243; una infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva durante la fase de tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor&#44; y falleci&#243;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reactivaci&#243;n sist&#233;mica y en el SNC descrita en las formas familiares de SH se observ&#243; en un caso &#40;paciente 5&#41;&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Formas secundarias</span></span><p class="elsevierStylePara">En el contexto de las formas secundarias de SH&#44; 12 pacientes recibieron s&#243;lo tratamiento etiol&#243;gico&#58; 8 pacientes con formas asociadas a infecci&#243;n &#40;4 por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#44; 2 por VEB&#44; uno por <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> y 1 por virus del herpes tipo 6&#41;&#44; 3 con formas asociadas a neoplasia &#40;linfoma&#44; leucemia y rabdomiosarcoma&#41; y 1 con SAM&#46; En este grupo&#44; 2 pacientes fallecieron &#40;16&#44;6&#37;&#41;&#58; un paciente con enfermedad granulomatosa cr&#243;nica y leishmaniasis visceral falleci&#243; por infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#44; y otro con linfoma T refractario a tratamiento citost&#225;sico&#46; Los 4 pacientes afectados de formas graves recibieron tratamiento etiol&#243;gico combinado con quimioterapia y tratamiento inmunosupresor&#58; 3 con formas asociadas a infecci&#243;n por VEB y 1 con forma asociada a EC&#46; Un paciente con infecci&#243;n por VEB present&#243; respuesta cl&#237;nica&#44; anal&#237;tica e histol&#243;gica a las 8 semanas&#44; finaliz&#243; su tratamiento y se halla en remisi&#243;n completa a los 2 a&#241;os&#46; Los otros 2 pacientes con VEB fallecieron&#58; 1 por disfunci&#243;n multiorg&#225;nica a las 48h del diagn&#243;stico&#44; y el otro por progresi&#243;n de la enfermedad tras el TPH&#46; El paciente con EC y SAM falleci&#243; por disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las <a href="&#35;tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 4</a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 5</a> resumen los tratamientos realizados en las formas de SH primario y secundario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Tratamiento de los s&#237;ndromes hemofagoc&#237;ticos primarios  <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></p><a name="tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>N&#176;</td><td>Sexo</td><td>Gen&#233;tica</td><td>Infecci&#243;n al dx&#46;</td><td>Tratamiento</td><td>TPH</td><td>Evoluci&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>1</td><td>M</td><td>No estudiado</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-94</td><td>SCU</td><td>Fallecimiento por progresi&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>2</td><td>F</td><td>No estudiado</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-94</td><td>Familiar con una diferencia</td><td>Fallecimiento por MRT</td></tr><tr align="left"><td>3</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span></td><td>Parvovirus B19</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>FI</td><td>Fallecimiento por MRT</td></tr><tr align="left"><td>4</td><td>F</td><td>No identificada</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>FI</td><td>Viva a los 3 a&#241;os</td></tr><tr align="left"><td>5</td><td>F</td><td><span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span></td><td>Virus del herpes tipo 6</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>SCU</td><td>Viva a los 3 a&#241;os</td></tr><tr align="left"><td>6</td><td>M</td><td>SAP&#47;<span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span></td><td>VEB</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>&#8211;</td><td>Fallecimiento por IFI</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">dx&#58; infecci&#243;n al diagn&#243;stico&#59; F&#58; femenino&#59; FI&#58; familiar id&#233;ntico&#59; HLH&#58; <span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#59; IFI&#58; infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#59; M&#58; masculino&#59; MRT&#58; mortalidad relacionada con el trasplante&#59; SCU&#58; sangre de cord&#243;n umbilical&#59; TPH&#58; trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#59; VEB&#58; virus de Epstein-Barr&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">&#42; Reg&#237;menes de acondicionamiento seg&#250;n los protocolos de 1994 y de 2004 para linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Tratamiento de los s&#237;ndromes hemofagoc&#237;ticos secundarios</p><a name="tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>N&#46;&#176;</td><td>Sexo</td><td>Etiolog&#237;a</td><td>Historia previa</td><td>Tratamiento</td><td>Evoluci&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>1</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-94 y TPH haploid&#233;ntico</td><td>Fallecimiento por progresi&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>2</td><td>F</td><td>Linfoma T</td><td>No</td><td>Quimoterapia</td><td>Fallecimiento por progresi&#243;n</td></tr><tr align="left"><td>3</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>No</td><td>Anfotericina B</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>4</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>No</td><td>Anfotericina B</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>5</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Ganciclovir y GGIV</td><td>Viva</td></tr><tr align="left"><td>6</td><td>M</td><td>LAL</td><td>No</td><td>Quimioterapia</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>7</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Ganciclovir y GGIV</td><td>Viva</td></tr><tr align="left"><td>8</td><td>M</td><td>Virus del herpes tipo 6</td><td>No</td><td>Foscarnet y GGIV</td><td>Viva</td></tr><tr align="left"><td>9</td><td>M</td><td>ACJ</td><td>IS</td><td>Corticoides y GGIV</td><td>Vivo&#44; TPH Aut&#243;logo</td></tr><tr align="left"><td>10</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>EGC</td><td>Anfotericina B</td><td>Fallecimiento por IFI</td></tr><tr align="left"><td>11</td><td>M</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span></td><td>EGC</td><td>Anfotericina B y otros</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>12</td><td>M</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-04&#44; durante 8 semanas</td><td>Vivo&#44; sin seguimiento</td></tr><tr align="left"><td>13</td><td>F</td><td>Enfermedad de Crohn</td><td>IS</td><td>Protocolo HLH-04</td><td>Fallecimiento por FM</td></tr><tr align="left"><td>14</td><td>F</td><td>VEB</td><td>No</td><td>Protocolo HLH-04  <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></td><td>Fallecimiento por FM</td></tr><tr align="left"><td>15</td><td>F</td><td>Rabdomiosarcoma</td><td>No</td><td>Quimioterapia y Corticoides</td><td>Vivo</td></tr><tr align="left"><td>16</td><td>F</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span></td><td>No</td><td>Cefalosporina</td><td>Vivo</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">ACJ&#58; artritis cr&#243;nica juvenil&#59; EGC&#58; enfermedad granulomatosa cr&#243;nica&#59; F&#58; femenino&#59; FM&#58; fallo multiorg&#225;nico&#59; GGIV&#58; gammaglobulina inespec&#237;fica intravenosa&#59; HLH&#58; <span class="elsevierStyleItalic">hemophagocytic lymphohistiocytosis</span> &#8216;linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica&#8217;&#59; IFI&#58; infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#59; IS&#58; inmunosupresi&#243;n&#59; LAL&#58; leucemia aguda linfobl&#225;stica&#59; M&#58; masculino&#59; VEB&#58; virus de Epstein-Barr&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">&#42; Recibi&#243; una dosis de etop&#243;sido y corticoterapia&#46; Falleci&#243; a las 48h&#46;<br></br></p><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento</span></span><p class="elsevierStylePara">Trece pacientes est&#225;n libres de enfermedad con una mediana de seguimiento de 86 meses &#40;rango entre 24 y 118 meses&#41;&#58; 2 con formas familiares&#44; 8 con formas asociadas a infecci&#243;n &#40;3 con VEB&#44; 3 con leishmaniasis&#44; 1 con virus de herpes tipo 6 y 1 con <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span>&#41;&#44; 2 con formas asociadas a neoplasia &#40;leucemia aguda linfobl&#225;stica y rabdomiosarcoma&#41; y 1 con SAM &#40;artritis cr&#243;nica juvenil&#41;&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">El SH es el resultado de una alteraci&#243;n gen&#233;tica o adquirida en la regulaci&#243;n de la activaci&#243;n macrof&#225;gica&#58; se produce una liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias que pueden condicionar un da&#241;o tisular irreversible que puede ser mortal<a href="&#35;bib1" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib2" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se distinguen 2 formas&#58; la primaria o gen&#233;tica&#44; y la secundaria&#46; Las formas primarias se subdividen en LHF y en s&#237;ndromes de inmunodeficiencia&#44; como el s&#237;ndrome de Griscelli&#44; el s&#237;ndrome de Ch&#233;diak-Higashi y el s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X&#44; que pueden desarrollar SH de forma espor&#225;dica&#44; aunque frecuente&#46; La LHF se hereda con car&#225;cter autos&#243;mico recesivo y presenta una incidencia estimada de 1&#58;50&#46;000 ni&#241;os&#46; El 90&#37; de los pacientes se diagnostican por debajo del a&#241;o de vida&#44; pero se han descrito algunos casos en adolescentes y en adultos j&#243;venes&#44; como sucede en esta serie&#46; Se encuentran alteraciones gen&#233;ticas en el 50 al 60&#37; de los casos&#46; En los pacientes con SH primario aqu&#237; presentados se identific&#243; la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">MUNC13-4</span> en 2 de ellos &#40;uno era un adolescente&#41;&#44; y la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span> en un ni&#241;o con un s&#237;ndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X&#46; En 1 paciente no se identific&#243; ninguna de las mutaciones conocidas&#44; y en los otros 2 no se realiz&#243; estudio gen&#233;tico<a href="&#35;bib4" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib5" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib6" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procesos infecciosos pueden actuar como desencadenante en un SH primario&#44; y puede ser dif&#237;cil la distinci&#243;n de las formas de SH secundario&#46; Se recomienda el estudio de la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">SH2D1A</span> en todo paciente var&#243;n con hemofagocitosis e infecci&#243;n asociada a VEB&#44; y tambi&#233;n en varones con sospecha cl&#237;nica&#44; aunque no se demuestre la infecci&#243;n por VEB&#46; Esta mutaci&#243;n se demostr&#243; en el caso 6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de las formas de SH secundario destacan el SHAI&#44; el SH asociado a neoplasia y el SAM o asociado a enfermedades autoinmunitarias&#46; El SHAI representa del 50 al 60&#37; de las formas secundarias y&#44; de &#233;stas&#44; el 50&#37; est&#225;n representadas por infecciones v&#237;ricas&#44; fundamentalmente por VEB&#46; Otro grupo importante lo constituye la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span><a href="&#35;bib21" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib22" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib24" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De la misma forma&#44; esta distribuci&#243;n se reproduce en este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La patogenia del SH viene determinada por la excesiva activaci&#243;n de linfocitos y de macr&#243;fagos&#44; que condiciona un s&#237;ndrome hiperinflamatorio por la masiva liberaci&#243;n de citocinas&#44; como el factor de necrosis tumoral alfa&#44; la interleucina &#40;IL&#41;-1&#44; IL-6&#44; IL-8&#44; IL-10&#44; IL-12&#44; IL-18&#44; el interfer&#243;n &#947; y la prote&#237;na macrof&#225;gica inflamatoria 1-alfa &#40;MIP 1-alfa&#41;&#46; La hiperproducci&#243;n de citocinas es la causante de los 3 grandes signos cl&#237;nicos del SH&#58; la fiebre&#44; las citopenias y la inflamaci&#243;n<a href="&#35;bib25" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La fiebre es el signo de consulta m&#225;s frecuente&#44; aunque hay otras formas de presentaci&#243;n at&#237;picas&#44; que pueden dificultar el diagn&#243;stico<a href="&#35;bib26" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib27" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib28" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib29" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio negativo en m&#233;dula &#243;sea no excluye el SH&#46; La hemofagocitosis puede no estar presente al diagn&#243;stico y puede ser necesaria la pr&#225;ctica reiterada de aspirados medulares&#44; como sucedi&#243; en 3 de 20 &#40;15&#37;&#41; de estos pacientes&#46; En ocasiones&#44; la pr&#225;ctica de una biopsia hep&#225;tica o ganglionar puede ayudar&#44; como ocurri&#243; en 2 de los 22 &#40;9&#37;&#41; pacientes&#46; Sin embargo&#44; la demostraci&#243;n del fen&#243;meno de hemofagocitosis no es un requisito indispensable para establecer el diagn&#243;stico de SH&#44; siempre que se cumplan los otros criterios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo fundamental en el tratamiento del SH es la supresi&#243;n de la excesiva respuesta inflamatoria&#44; que puede poner en peligro la vida del paciente&#46; Anteriormente a la introducci&#243;n de los protocolos HLH-94 y HLH-2004&#44; la supervivencia de las formas primarias de SH era muy escasa&#44; cercana al 5&#37;&#46; La incorporaci&#243;n de agentes inmunosupresores y quimioterap&#233;uticos&#44; como la dexametasona&#44; la ciclosporina y el etop&#243;sido&#44; asociados al TPH en las formas de SH primario&#44; ha logrado supervivencias globales a los 3 a&#241;os cercanas a entre el 50 y el 70&#37; de los casos<a href="&#35;bib30" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib31" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib32" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib33" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib34" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En los pacientes con formas secundarias de SH&#44; el tratamiento etiol&#243;gico y de soporte es el de elecci&#243;n&#59; y se reserva el tratamiento quimioterap&#233;utico e inmunosupresor para los casos graves o refractarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes pueden presentar afectaci&#243;n del SNC&#44; que puede dejar secuelas&#46; En ocasiones&#44; tambi&#233;n es posible la reactivaci&#243;n sist&#233;mica o en el SNC durante el tratamiento y se precisa de una intensificaci&#243;n de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Merecen especial atenci&#243;n&#44; el SH asociado a VEB y el SH por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#46; En las formas graves de SHAI por VEB&#44; la incorporaci&#243;n al tratamiento de etop&#243;sido dentro de las primeras 4 semanas del diagn&#243;stico se ha mostrado como la &#250;nica variable con impacto pron&#243;stico&#44; y ha mejorado de una forma notable las tasas de supervivencia&#46; Imashuku et al han intentado estratificar a los pacientes con SH asociado a VEB en 2 grupos&#58; de bajo y de alto riesgo&#44; con la idea de poder diferenciar su tratamiento<a href="&#35;bib35" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib36" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito el uso de quimioterapia y rituximab &#40;anticuerpo monoclonal anti-CD20&#41; en el SH asociado a VEB&#46; En esta serie&#44; 5 pacientes presentaron un SH asociado a VEB&#44; y la mortalidad global fue del 40&#37; &#40;2 de 5 casos&#41;&#46; En el SHAI por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span>&#44; la utilizaci&#243;n de anfotericina B suele ser suficiente para su resoluci&#243;n<a href="&#35;bib37" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En este grupo&#44; los 4 casos recibieron tratamiento con anfotericina B&#44; se obtuvo una respuesta completa en 3&#44; y falleci&#243; 1 paciente afectado de enfermedad granulomatosa cr&#243;nica por una infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es importante el reconocimiento precoz del SH y su tratamiento inmediato&#46; La existencia de unos criterios diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos&#44; definidos por el grupo de estudio de la HLH de la Histiocyte Society&#44; permite iniciarlo<a href="&#35;bib38" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El estudio gen&#233;tico de las formas primarias permitir&#225; identificar adolescentes o adultos j&#243;venes que presenten formas familiares de SH&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><br/><p class="elsevierStylePara">Haemophagocytic syndrome &#40;HPS&#41; is a rare syndrome characterised by the uncontrolled activation and proliferation of histiocytes and T cells&#44; leading to a cytokines overproduction&#46; There are two forms of HPS&#58; primary and secondary&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Objective</span><br/><p class="elsevierStylePara">To analyse patients diagnosed with HPS at the Oncohaematology Department&#44; using HLH-94 and 2004 protocol diagnostic criteria&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Materials and methods</span><br/><p class="elsevierStylePara">Retrospective study of clinical files of patients diagnosed with HPS&#44; analysing the following features&#58; diagnostic criteria&#44; variability in clinical presentation&#44; aetiology&#44; treatment and outcome&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><br/><p class="elsevierStylePara">Twenty-two patients were diagnosed with HPS&#58; 6 familial haemophagocytic lymphohistiocytosis &#40;FHL&#41;&#44; 11 HPS with evidence of infection&#44; 3 HPS associated with malignant disease and 2 macrophage activation syndrome &#40;MAS&#41; in patients with Crohn&#39;s disease and Juvenile Idiopathic Arthritis&#46; The onset of FHL was within 1 year of age in 83&#46;3&#37;&#44; except for 1 patient who was adolescent &#40;MUNC13-4 mutations&#41;&#46; Symptoms&#58; All patients &#40;100&#37;&#41; had fever at diagnosis&#44; 18 &#40;85&#37;&#41; hepatosplenomegaly&#44; 7 &#40;31&#37;&#41; lymphadenopathy&#44; 5 &#40;21&#37;&#41; pallor&#44; 3 &#40;14&#37;&#41; rash and 3 &#40;14&#37;&#41; neurological symptoms&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Laboratory analysis</span>&#58; all patients &#40;100&#37;&#41; had cytopenias at diagnosis&#44; 20 &#40;90&#46;9&#37;&#41; hypertriglyceridaemia&#44; 19 &#40;86&#37;&#41; hyperferritinaemia&#44; 17 &#40;77&#37;&#41; elevated serum liver enzymes&#44; and 9 &#40;40&#37;&#41; hypofibrinogenaemia&#46; Decreased or absent NK-cell activity was detected in all patients &#40;100&#37;&#41;&#46; Haemophagocytosis was found more frequently in bone marrow&#59; however&#44; liver or lymph node biopsies were required in two patients to demonstrate this&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Outcome</span>&#58; Of the ten patients &#40;6 FHL&#44; 3 Epstein-Barr virus-associated HPS and 1 MAS&#41; treated with HLH-94 and 2004 protocols&#44; six received a stem-cell transplant&#59; of these&#44; 2 with FHL had a favourable outcome&#46; The remaining 12 patients received aetiological&#47;supportive therapy&#44; with complete remission in 83&#46;3&#37;&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><br/><p class="elsevierStylePara">The diagnosis of FHL should be made before the age of 2 years&#46; Advances in genetic studies allow the detection of early and late forms of FHL&#46; Immunochemotherapy and stem-cell transplantation constitute the treatment of FHL and aetiological&#47;supportive therapy of acquired haemophagocytic lymphohistiocytosis&#44; except in severe forms&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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2024 Octubre 94 37 131
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2024 Junio 192 31 223
2024 Mayo 179 46 225
2024 Abril 213 49 262
2024 Marzo 182 34 216
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2023 Noviembre 213 29 242
2023 Octubre 221 30 251
2023 Septiembre 155 35 190
2023 Agosto 158 29 187
2023 Julio 192 36 228
2023 Junio 175 38 213
2023 Mayo 189 33 222
2023 Abril 134 17 151
2023 Marzo 193 34 227
2023 Febrero 146 29 175
2023 Enero 139 49 188
2022 Diciembre 174 36 210
2022 Noviembre 205 56 261
2022 Octubre 165 51 216
2022 Septiembre 211 57 268
2022 Agosto 155 71 226
2022 Julio 151 53 204
2022 Junio 117 47 164
2022 Mayo 196 45 241
2022 Abril 195 39 234
2022 Marzo 169 71 240
2022 Febrero 186 28 214
2022 Enero 204 54 258
2021 Diciembre 100 60 160
2021 Noviembre 169 67 236
2021 Octubre 226 105 331
2021 Septiembre 205 63 268
2021 Agosto 196 84 280
2021 Julio 207 53 260
2021 Junio 269 71 340
2021 Mayo 235 75 310
2021 Abril 724 224 948
2021 Marzo 534 90 624
2021 Febrero 436 63 499
2021 Enero 487 58 545
2020 Diciembre 598 40 638
2020 Noviembre 599 68 667
2020 Octubre 476 43 519
2020 Septiembre 628 44 672
2020 Agosto 566 40 606
2020 Julio 881 74 955
2020 Junio 730 66 796
2020 Mayo 1525 117 1642
2020 Abril 1736 162 1898
2020 Marzo 1704 119 1823
2020 Febrero 1278 111 1389
2020 Enero 2102 87 2189
2019 Diciembre 1455 71 1526
2019 Noviembre 1594 81 1675
2019 Octubre 1790 88 1878
2019 Septiembre 1566 76 1642
2019 Agosto 1533 132 1665
2019 Julio 1194 137 1331
2019 Junio 1459 132 1591
2019 Mayo 1687 164 1851
2019 Abril 1757 155 1912
2019 Marzo 1181 158 1339
2019 Febrero 962 105 1067
2019 Enero 1116 124 1240
2018 Diciembre 795 78 873
2018 Noviembre 964 166 1130
2018 Octubre 1072 116 1188
2018 Septiembre 918 76 994
2018 Agosto 3 0 3
2018 Julio 10 0 10
2018 Junio 6 0 6
2018 Mayo 195 0 195
2018 Abril 816 0 816
2018 Marzo 899 0 899
2018 Febrero 1099 3 1102
2018 Enero 1077 0 1077
2017 Diciembre 893 1 894
2017 Noviembre 932 0 932
2017 Octubre 833 0 833
2017 Septiembre 814 0 814
2017 Agosto 745 0 745
2017 Julio 576 4 580
2017 Junio 522 14 536
2017 Mayo 741 20 761
2017 Abril 780 6 786
2017 Marzo 733 16 749
2017 Febrero 1001 14 1015
2017 Enero 271 19 290
2016 Diciembre 616 15 631
2016 Noviembre 1035 12 1047
2016 Octubre 1077 25 1102
2016 Septiembre 940 79 1019
2016 Agosto 852 53 905
2016 Julio 476 81 557
2016 Junio 7 0 7
2016 Mayo 1 0 1
2016 Abril 1 0 1
2016 Marzo 3 0 3
2016 Febrero 5 0 5
2016 Enero 1 0 1
2015 Diciembre 3 0 3
2015 Noviembre 2 0 2
2015 Octubre 3 0 3
2015 Septiembre 3 0 3
2015 Agosto 6 64 70
2015 Julio 22 76 98
2015 Junio 15 0 15
2015 Mayo 29 68 97
2015 Abril 22 39 61
2015 Marzo 16 56 72
2015 Febrero 21 17 38
2015 Enero 35 0 35
2014 Diciembre 78 3 81
2014 Noviembre 28 1 29
2014 Octubre 53 2 55
2014 Septiembre 30 2 32
2014 Agosto 55 3 58
2014 Julio 56 4 60
2014 Junio 181 4 185
2014 Mayo 674 21 695
2014 Abril 613 17 630
2014 Marzo 1048 27 1075
2014 Febrero 772 16 788
2014 Enero 764 13 777
2013 Diciembre 789 21 810
2013 Noviembre 1160 15 1175
2013 Octubre 834 22 856
2013 Septiembre 535 32 567
2013 Agosto 437 57 494
2013 Julio 285 37 322
2013 Junio 6 4 10
2013 Mayo 5 2 7
2013 Abril 5 2 7
2013 Marzo 7 5 12
2013 Febrero 32 2 34
2013 Enero 46 5 51
2012 Diciembre 43 3 46
2012 Noviembre 27 4 31
2012 Octubre 24 0 24
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