Diseño y validación de un esquema de dosificación de vancomicina en neonatos prematuros

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Sin embargo, la inmadurez del sistema inmunológico junto con los factores de riesgo ambiental e instrumental, esenciales en el cuidado del paciente prematuro, también han elevado el riesgo de infección nosocomial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>. Los estafilococos coagulasa-negativos resistentes a meticilina son la principal causa de infección y requieren tratamiento, inicialmente de forma empírica, con asociaciones de antibióticos que incluyen la vancomicina. La implantación de un tratamiento eficaz y seguro desde su inicio puede reducir no sólo la duración del tratamiento y la estancia hospitalaria, sino también los inconvenientes derivados de la monitorización de las concentraciones plasmáticas de la vancomicina y de la selección de flora resistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,3</a>.La prescripción de un tratamiento antibiótico con dosis adecuadas desde su inicio y el posterior ajuste individualizado mediante la determinación y el análisis farmacocinético de las concentraciones plasmáticas del antibiótico mejorarán la eficiencia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020">4–9</a>.La utilidad de la determinación de las concentraciones plasmáticas de antibióticos es objeto de debate. No obstante, debido a la elevada variabilidad farmacocinética interindividual e intraindividual en este grupo poblacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1,2</a>, y a que algunos estudios han relacionado la aparición de concentraciones máximas de vancomicina elevadas con una mayor toxicidad y la persistencia de concentraciones mínimas inferiores a la concentración mínima inhibitoria al fracaso terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>, la optimización del tratamiento con vancomicina en neonatos prematuros mediante la monitorización de las concentraciones plasmáticas es una práctica recomendada.Los objetivos del presente trabajo son el diseño de una pauta inicial de dosificación de vancomicina en neonatos prematuros, de acuerdo con sus características farmacocinéticas poblacionales y la posterior validación prospectiva de la pauta de dosificación inicial propuesta.PACIENTES Y MÉTODOSEl esquema de dosificación de la vancomicina se diseñó en una primera fase del estudio mediante el análisis retrospectivo de 129 muestras séricas procedentes de una cohorte de 53 neonatos prematuros de 1,3 ± 0,5kg de peso, 30 ± 3 semanas de edad gestacional y 23 ± 13 días de edad posnatal, ingresados en la UCIN, que recibieron tratamiento con vancomicina por sospecha clínica de sepsis neonatal tardía o infección probada por gérmenes grampositivos. Se excluyeron los neonatos con insuficiencia renal o edad posnatal superior a 40 días.El protocolo de monitorización de los neonatos en tratamiento con vancomicina establece la obtención inicial de dos muestras séricas; una correspondiente a la concentración valle o mínima (Cmín), obtenida antes de la administración de la dosis, y otra una hora después de terminar la perfusión intravenosa de la vancomicina, que, desde el punto de vista clínico, se considera pico o máxima (Cmáx). Las muestras de sangre fueron obtenidas mediante venopunción durante el tercer día de tratamiento y fueron recogidas en tubos Microtainer® sin anticoagulantes. La sangre se centrifugó a 10.500rpm y el plasma fue analizado de forma inmediata. Durante el tratamiento, y dependiendo de la evolución del paciente o de la necesidad de modificar el esquema posológico, se obtuvieron muestras adicionales.Las concentraciones séricas de vancomicina obtenidas en la primera monitorización se clasificaron como correctas o incorrectas según se encontrasen dentro de los intervalos de concentración objetivo establecidos. Los intervalos de concentración objetivo utilizados fueron de 5–10mg/l para la Cmín y de 20–40mg/l para la Cmáx<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>. La determinación de las concentraciones plasmáticas de vancomicina se llevó a cabo con el analizador de inmunofluorescencia de luz polarizada AxSYM® (Abbott Laboratories Diagnostics Division. Abbott Park, IL 60064, Estados Unidos). La sensibilidad del ensayo AxSYM® vancomicina es de 2mg/l.Posteriormente, se realizó mediante una técnica bayesiana el análisis farmacocinético de las concentraciones séricas de vancomicina asumiendo un modelo monocompartimental abierto con eliminación de primer orden. Para cada uno de los neonatos se determinaron el aclaramiento plasmático (CLp) y el volumen de distribución (Vd) de la vancomicina. El análisis de los datos se realizó con el programa AbbottBase Pharmacokinetics System® (Abbott Laboratories Diagnostics Division. Abbott Park, IL 60064 Estados Unidos).A partir de los valores de CLp y Vd obtenidos se procedió en una primera fase (fase 1) a la identificación de los grupos poblacionales de neonatos farmacocinéticamente homogéneos; es decir, grupos de neonatos en quienes el comportamiento farmacocinético de la vancomicina es similar y, por lo tanto, también los requerimientos de dosis e intervalo posológico. Se realizó para ello un análisis de correlación y de regresión lineal múltiple entre los parámetros farmacocinéticos individualizados de la vancomicina y las diferentes características biométricas de cada uno de los neonatos (edad posnatal, edad gestacional, edad posconcepcional, peso, sexo e índice de riesgo neonatal [CRIB]) con objeto de seleccionar aquellos parámetros biométricos que se correlacionan significativamente con el CLp o el Vd. Cada grupo poblacional quedará identificado por aquellos parámetros biométricos para los cuales los valores de CLp y Vd son homogéneos.La pauta posológica más adecuada para cada uno de estos grupos poblacionales se estimó mediante la simulación de las dosis e intervalos de dosificación que serían necesarios para alcanzar concentraciones plasmáticas dentro del intervalo de concentración objetivo. La capacidad predictiva del modelo se evaluó mediante el análisis de concordancia entre las concentraciones estimadas y las concentraciones experimentales obtenidas en la primera monitorización; para ello se utilizó el coeficiente de correlación intraclase y el método gráfico propuesto por Bland y Altman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>.Posteriormente, y tras la implantación del esquema de dosificación de vancomicina propuesto, se realizó su validación mediante el análisis de 108 muestras séricas procedentes de una cohorte de 30 neonatos prematuros de 1,6 ± 0,4kg de peso, 31 ± 2 semanas de edad gestacional y 13 ± 8 días de edad posnatal, ingresados en la UCIN, que recibieron tratamiento empírico inicial con vancomicina según el esquema propuesto por sospecha clínica de sepsis neonatal tardía o infección probada por gérmenes grampositivos. Los resultados evaluados fueron: número de neonatos y de concentraciones séricas de vancomicina que alcanzan la concentración objetivo definida, y número de concentraciones séricas obtenidas para la monitorización de la vancomicina por ciclo de tratamiento.RESULTADOSEl peso y la edad posnatal fueron los parámetros biométricos que se correlacionaban con los parámetros farmacocinéticos, y permitió definir tres grupos poblacionales farmacocinéticamente homogéneos: a) grupo 1: neonatos con peso inferior a 1kg y edad posnatal por debajo de 15 días; grupo 2: neonatos con peso de menos de 1kg y edad posnatal por encima de 15 días o neonatos con peso de más de 1kg y edad posnatal por debajo de 15 días, y c) grupo 3: neonatos con peso de más de 1kg y edad posnatal por encima de 15 días. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a> muestra el algoritmo de la dosificación y monitorización de la vancomicina en neonatos prematuros diseñado para alcanzar las concentraciones objetivo desde el inicio del tratamiento. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> muestra las principales características biométricas de los neonatos evaluados, así como los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los grupos poblacionales definidos.<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia>El análisis de concordancia entre las concentraciones de vancomicina estimadas y las concentraciones experimentales obtenidas revela un coeficiente de correlación positivo y estadísticamente significativo (r = 0,94). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> se indica la diferencia entre las concentraciones estimadas y las experimentales respecto a su valor medio. La diferencia entre las estimaciones realizadas para la Cmín y la Cmáx y los valores experimentales obtenidos fue de 0,04 ± 1,1mg/l y 2,2 ± 4,1mg/l, respectivamente. La relevancia clínica de estas diferencias puede evaluarse mediante la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">figura 3</a>, que representa el valor absoluto de la diferencia entre la concentración experimental y la estimada respecto al porcentaje de concordancia acumulado. Si se establece como un margen de error aceptable en la estimación de las Cmín experimentales de vancomicina de 1mg/l, se observa que en el 90 % de las ocasiones no se alcanza este valor, mientras que para alcanzar este grado de concordancia con los valores de Cmáx la diferencia sería de, aproximadamente, 8,5mg/l.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia>La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> muestra las principales características biométricas y farmacocinéticas de los neonatos evaluados. No se encontraron diferencias significativas (p < 0,05) entre los grupos poblacionales de neonatos de la fase 1 y de la fase 2 del estudio, respectivamente.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">figura 4</a> representa la distribución de las concentraciones plasmáticas experimentales antes de la implantación del esquema de dosificación y después de su aplicación. La implantación del algoritmo de dosificación propuesto aumentó, significativamente (p < 0,05) tanto el porcentaje de muestras con valores de Cmín y Cmáx en las concentraciones objetivo como el número de neonatos con ambas concentraciones adecuadas en la primera monitorización (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig. 5</a>). También se encontraron diferencias significativas, favorables a la implantación del esquema de dosificación propuesto, en el número medio de muestras séricas que fue necesario obtener por paciente para la optimización del tratamiento con vancomicina (3,6 ± 2 frente a 4,9 ± 3; p = 0,04). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a> se indica los porcentajes de pacientes y de concentraciones plasmáticas de vancomicina en el intervalo de concentración objetivo para cada uno de los grupos poblacionales en ambas fases del estudio.<elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia>DISCUSIÓNEl estudio se realizó como consecuencia de que la Unidad de Farmacocinética Clínica del Servicio de Farmacia identificara un porcentaje muy elevado de concentraciones plasmáticas de vancomicina en neonatos prematuros de la UCIN con valores potencialmente subterapéuticos, que requerían ajustes posológicos y controles plasmáticos posteriores.El análisis de los datos recogidos en la primera fase del estudio revela que más del 60 % de las Cmín y del 50 % de las Cmáx plasmáticas eran inadecuadas antes de la aplicación del nuevo esquema de dosificación. Se constata igualmente que la magnitud de las concentraciones que se encuentran fuera del intervalo de concentración objetivo es menor utilizando el esquema propuesto (v. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>).Además, se requerían casi cinco extracciones de sangre sólo para la monitorización del tratamiento con vancomicina, con una repercusión directa en el cuidado del paciente. La toma repetida de muestras puede dañar las venas del neonato prematuro y comprometer con ello la posibilidad de obtener otros datos analíticos relevantes, además de aumentar el riesgo de infección. Asimismo, es necesario realizar una transfusión cuando el volumen de las muestras de sangre representa el 10 % de la sangre total del neonato. Las características de este grupo poblacional hacen que esta práctica sea habitual por la elevada variabilidad fisiopatológica y los procedimientos diagnósticos y terapéuticos empleados. Así pues, se estima que en un neonato de 1.000g la extracción de un volumen total de 8ml de sangre puede hacer necesaria la administración de una transfusión sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a>. La implantación del esquema propuesto mejoró significativamente estos valores.La dosificación de la vancomicina debe buscar un equilibrio adecuado entre la máxima efectividad y la mínima toxicidad posible. Sin embargo, la evaluación de la efectividad del tratamiento antibiótico en neonatos es complicada. Por ello, los esquemas de dosificación suelen estar basados en marcadores subrogados como las concentraciones séricas de vancomicina, el cociente entre el área bajo la curva de la concentración sérica-tiempo de vancomicina y la concentración mínima inhibitoria de los gérmenes implicados en el proceso infeccioso (AUC/CMI) o el tiempo durante el cual la concentración sérica de vancomicina es superior a la CMI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>.Los estudios in vitro aconsejan que la concentración de vancomicina no sea inferior a 4-5mg/l, pues las CMI de los principales gérmenes para los que se utiliza es inferior a 1-2mg/l. De esta forma se asegura que las concentraciones séricas de vancomicina son potencialmente efectivas durante todo el tratamiento. La monitorización de la Cmín de vancomicina permitirá asegurar que las concentraciones no son inferirores a 5mg/l, lo cual es especialmente recomendable cuando los intervalos de dosificación son superiores a 8h, como es el caso de los neonatos prematuros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>. Con el esquema de dosificación de vancomicina propuesto se mejoraría significativamente, desde su inicio, la efectividad del tratamiento, obteniendo el 87 % de Cmín séricas superiores a 5mg/l respecto al 48 % previo a su utilización.No obstante, la utilidad de la monitorización de las Cmáx de vancomicina es actualmente objeto de debate, pues no existen estudios que demuestren una clara asociación entre las Cmáx de vancomicina y su efectividad o toxicidad. Sin embargo, algunos autores recomiendan su monitorización en situaciones especiales, como es el tratamiento de neonatos con meningitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070">14</a>.La nefrotoxicidad asociada a la vancomicina es inferior al 5 % y no se ha evidenciado una toxicidad grave, únicamente incrementos transitorios en los valores de creatinina sérica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>. La aparición de nefrotoxicidad se ha asociado a la acumulación de vancomicina en el riñón. En este sentido, la AUC es el parámetro farmacocinético que mejor refleja este fenómeno y la determinación conjunta de los valores de Cmín y Cmáx permitiría estimar su valor. Valores elevados de Cmín junto con valores elevados de Cmáx implican una AUC elevada y una potencial acumulación del fármaco. La monitorización de ambos puntos en poblaciones de elevado riesgo, como son los neonatos prematuros con una función renal inmadura, permitiría detectar AUC elevadas y ajustar los esquemas posológicos de vancomicina de tal forma que se mantuvieran valores de Cmín efectivos durante todo el esquema de tratamiento (Cmín > 5mg/l), reduciendo los valores de la AUC.En la bibliografía publicada es posible encontrar diferentes propuestas de esquemas de dosificación de vancomicina en neonatos basados en parámetros como la edad gestacional, la edad posconcepcional, el peso, etc. Aunque los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el estudio son similares a los presentados por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065">13–16</a>, el algoritmo presentado en este trabajo tiene la ventaja de que ha sido validado en una población distinta de neonatos a la utilizada para su diseño previo, pero en el mismo entorno asistencial y estructural, y sin variaciones temporales significativas entre ambas fases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>. El tamaño muestral es superior al utilizado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090">18,19</a> y la estructura del algoritmo en los tres grupos poblacionales resulta de fácil identificación (peso y edad posnatal) y facilita su aplicación en la práctica clínica diaria respecto a las propuestas realizadas por otros autores, que requieren cálculos matemáticos y posteriores reajustes posológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a>,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080">16,17</a>.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> permite observar las predicciones realizadas por el modelo como desviación entre la concentración estimada y la experimental de vancomicina. La dispersión no muestra una tendencia definida. No se aprecia la posible existencia de un sesgo sistemático a la sobreestimación o la subestimación de las concentraciones de vancomicina, distribuyéndose de forma similar alrededor del cero. Se observa igualmente que las mayores diferencias se asocian con los valores de Cmáx de vancomicina.El algoritmo de dosificación propuesto es clínicamente válido, tal como se desprende de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">figura 3</a>. Más del 80 % de las Cmín obtenidas con este esquema y el 70 % de las Cmáx se ajustan a los valores previstos, con desviaciones inferiores al 20 %. De este modo se observa que la diferencia entre la concentración prevista de vancomicina y la experimental obtenida es de tan sólo 0,5mg/l en el 80 % de los casos, lo que representa un error en la estimación del 5-10 % (v. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>). Una concentración inicialmente estimada de 8mg/l, en el 80 % de los casos, se situará experimentalmente entre 7,5 y 8,5mg/l.Entre las limitaciones del estudio se pueden citar la exclusión de neonatos con insuficiencia renal y la utilización de neonatos con una edad posnatal superior a los 40 días. Las conclusiones, por lo tanto, no son extrapolables a grupos poblacionales de características diferentes. Del mismo modo, no fue posible evaluar indicadores finales como la efectividad o la toxicidad clínica del tratamiento. Por otra parte, la existencia de un 53 % de pacientes que siguen sin alcanzar concentraciones plasmáticas iniciales de vancomicina en el intervalo de concentraciones objetivo aconseja mantener una estrategia de monitorización a todos los neonatos sujetos a este tratamiento.Los resultados mejoran significativamente los obtenidos antes de su aplicación, no sólo por incrementar el número de pacientes con concentraciones de vancomicina potencialmente eficaces y seguras desde el inicio del tratamiento, sino también en el número de muestras séricas que es necesario obtener para la monitorización. En los grupos 1 y 2 no fue posible detectar diferencias estadísticamente significativas con la utilización del algoritmo. No obstante, se trata de los grupos de pacientes menos habituales, pues la vancomicina se utiliza en sepsis neonatal tardía o en neonatos con procedimientos invasivos, por lo que la edad posnatal suele encontrarse entre los 5 y los 20 días. Así, aunque las diferencias encontradas no alcanzan significación, probablemente debido al escaso tamaño muestral, sí es posible apreciar tendencias, superiores al 60 % en algunos casos, favorables a la utilización de las dosis propuestas con el algoritmo. Actualmente, el esquema propuesto forma parte del protocolo de la UCIN para el diagnóstico y tratamiento precoz de la sepsis neonatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>. La utilización de algoritmos o protocolos para el tratamiento de la sepsis neonatal tardía en la UCIN ha demostrado su utilidad en la reducción de resistencias y en mejorar la seguridad y la eficacia de los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>.El algoritmo propuesto no sustituye la necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas de vancomicina. No obstante, se consigue reducir significativamente el número de extracciones séricas necesarias y proporciona concentraciones plasmáticas más adecuadas a los requerimientos establecidos desde el inicio del tratamiento que las obtenidas hasta el momento de su implantación.En conclusión, la implantación del esquema de dosificación de la vancomicina para neonatos prematuros mejora la eficiencia del tratamiento, reduce la necesidad de monitorización y proporciona concentraciones séricas de vancomicina potencialmente más efectivas y seguras." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec94073" "titulo" => "Palabras clave" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec94074" "titulo" => "Key words" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "INTRODUCCIÓN" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "PACIENTES Y MÉTODOS" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "RESULTADOS" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "DISCUSIÓN" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "BIBLIOGRAFÍA" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2006-05-31" "fechaAceptado" => "2007-06-30" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec94073" "palabras" => array:4 [ 0 => "Vancomicina" 1 => "Neonatos" 2 => "Farmacocinética" 3 => "Administración y dosificación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Key words" "identificador" => "xpalclavsec94074" "palabras" => array:4 [ 0 => "Vancomycin" 1 => "Newborn" 2 => "Pharmacokinetics" 3 => "Administration and dosing" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "IntroducciónLa utilización inadecuada de la vancomicina favorece la aparición de gérmenes resistentes y compromete la efectividad y la seguridad de los tratamientos. El objetivo del presente trabajo es el diseño y la validación de una pauta empírica inicial de dosificación de vancomicina en neonatos prematuros de acuerdo con sus características farmacocinéticas poblacionales. Pacientes y métodosAnálisis retrospectivo de 129 muestras séricas procedentes de una cohorte de 53 neonatos en la que se identificaron grupos poblacionales homogéneos a partir de los parámetros farmacocinéticos individuales y de las características biométricas. El diseño del esquema de dosificación se realizó mediante simulación de las concentraciones plasmáticas de vancomicina que se alcanzarían a partir de diferentes pautas. La validación se hizo en otra cohorte de 30 neonatos y 108 muestras séricas. ResultadosLa implantación del algoritmo aumentó significativamente (p < 0,05) el porcentaje de concentraciones iniciales obtenidas con valores de concentración mínima y concentración máxima correctos en la primera monitorización. El número medio de muestras séricas obtenidas por paciente para la monitorización del tratamiento disminuyó significativamente (3,6 ± 2 respecto a 4,9 ± 3). ConclusionesLa implantación del algoritmo de dosificación de la vancomicina para neonatos prematuros mejora la eficiencia del tratamiento, reduce la necesidad de monitorización y optimiza las concentraciones séricas de la vancomicina desde su inicio." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "IntroductionInappropriate use of vancomycin contributes to the development of resistant bacteria and jeopardizes the safety and effectiveness of treatment. The aim of this article was to design and validate an empirical dosing algorithm for vancomycin in premature neonates according to their population-based pharmacokinetic characteristics. Patients and methodsWe performed a retrospective analysis of 129 serum samples from a cohort of 53 neonates. Homogeneous population groups were identified both from their individual pharmacokinetic parameters and from their biometric characteristics. The design of the dosing algorithm was based on simulation of the serum vancomycin concentration that would be reached with several different doses. The algorithm was validated in another cohort of 30 neonates and 108 serum samples. ResultsIntroduction of the algorithm significantly increased the percentage initial values obtained with correct minimum and maximum concentrations in the first monitoring round (p < 0.05). The mean number of serum samples obtained per patient for treatment monitoring was significantly reduced (3.6 ± 2 vs. 4.9 ± 3). ConclusionsThe implantation of the dosing algorithm for vancomycin in premature neonates increased the efficiency of treatment, reduced monitoring requirements, and optimized serum vancomycin concentrations from the start of treatment." ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1063 "Ancho" => 1418 "Tamanyo" => 137018 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Protocolo de dosificación y monitorización de la vancomicina en neonatos prematuros. Nota: la administración de la vancomicina debe realizarse mediante perfusión intravenosa de, al menos, 1h de duración. EPN: edad posnatal." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1080 "Ancho" => 934 "Tamanyo" => 70061 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Capacidad predictiva del modelo. Diagrama de dispersión de las diferencias entre las concentraciones de vancomicina estimadas y las experimentales respecto a su valor promedio." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "f0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 776 "Ancho" => 934 "Tamanyo" => 69564 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Porcentaje de concordancia acumulado entre las concentraciones mínimas (Cmín) y máximas (Cmáx) estimadas y experimentales." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "f0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1116 "Ancho" => 934 "Tamanyo" => 75836 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución de las concentraciones mínimas (Cmín) y máximas (Cmáx) de la vancomicina antes (fase 1) y después (fase 2) de implementar el esquema de dosificación." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "f0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 713 "Ancho" => 934 "Tamanyo" => 55378 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Porcentaje de concentraciones mínimas (Cmn) y máximas (Cmáx) de la vancomicina y depacientes que alcanzan las concentraciones objetivo definidas antes (fase 1) y después (fase 2) de aplicar el esquema de dosificación de vancomicina. Las diferencias son significativas en todos los casos (p < 0,05)." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "CLp: aclaramiento plasmático; CRIB: índice de riesgo clínico para niños; M: mujer; V: varón; Vd: volumen de distribución." 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\t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes (n) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peso (kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 ± 0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6 ± 0,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,7 ± 0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,9 ± 0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,7 ± 0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6 ± 0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo % (V/M) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30/70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45/55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50/50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25/75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50/50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50/50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posnatal (días) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 ± 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 ± 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 ± 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 ± 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 ± 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 ± 10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gestacional (semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28,5 ± 3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,5 ± 3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,2 ± 3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,8 ± 1,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,7 ± 2,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,6 ± 2,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posconcepcional (semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,0 ± 3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,1 ± 3,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35,0 ± 3,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29,1 ± 2,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,1 ± 2,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,1 ± 1,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CRIB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4±2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 ± 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 ± 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 ± 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 ± 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 ± 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Parámetros farmacocinéticos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLp (l/h/kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 ± 0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,07 ± 0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,09 ± 0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 ± 0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,08 ± 0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,09 ± 0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vd (l/kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,52 ± 0,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,56 ± 0,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,54 ± 0,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,55 ± 0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,54 ± 0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,51 ± 0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab192594.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tf0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "Fase 1: valores procedentes de los 53 neonatos utilizados para el diseño del esquema de dosificación." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tf0010" "etiqueta" => "**" "nota" => "Fase 2: valores procedentes de los 30 neonatos en los que se utilizó el algoritmo de dosificación." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tf0015" "etiqueta" => "***" "nota" => "Cada grupo poblacional viene caracterizado por sus parámetros farmacocinéticos e identificado por sus características biométricas de peso y edad posnatal (EPN). Grupo 1: neonatos prematuros de peso < 1kg y EPN < 15 días; grupo 2: neonatos prematuros de peso < 1kg y EPN > 15 días o peso > 1kg y EPN < 15 días, y grupo 3: neonatos prematuros de peso > 1kg y EPN > 15 días." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características biométricas de los neonatos prematuros incluidos en el estudio" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo poblacional 1</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo poblacional 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0020">*</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo poblacional 3</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cmín \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cmáx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">80 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cmín y Cmáx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab192593.png" ] ] ] 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ORIGINALES

Diseño y validación de un esquema de dosificación de vancomicina en neonatos prematuros

DESIGN AND VALIDATION OF A DOSING ALGORITHM FOR VANCOMYCIN IN PREMATURE NEONATES

M. Juan Aguilara, R. Ferriols Lisarta,

Autor para correspondencia

ferriols_raf@gva.es

Correspondencia: Dr. R. Ferriols Lisart. Servicio de Farmacia. Hospital General Asociado de Castellón. Avda. de Benicàssim, s/n. 12004 Castellón de la Plana. España.

, R. Tosca Segurab, M. Alós Almiñanaa

a Servicio de Farmacia. Hospital General Asociado de Castellón. Castellón. España

b Unidad de Neonatología y Cuidados Intensivos Neonatales y Pediátricos. Hospital General Asociado de Castellón. Castellón. España

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La implantaci&#243;n de un tratamiento eficaz y seguro desde su inicio puede reducir no s&#243;lo la duraci&#243;n del tratamiento y la estancia hospitalaria&#44; sino tambi&#233;n los inconvenientes derivados de la monitorizaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de la vancomicina y de la selecci&#243;n de flora resistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prescripci&#243;n de un tratamiento antibi&#243;tico con dosis adecuadas desde su inicio y el posterior ajuste individualizado mediante la determinaci&#243;n y el an&#225;lisis farmacocin&#233;tico de las concentraciones plasm&#225;ticas del antibi&#243;tico mejorar&#225;n la eficiencia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad de la determinaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de antibi&#243;ticos es objeto de debate&#46; No obstante&#44; debido a la elevada variabilidad farmacocin&#233;tica interindividual e intraindividual en este grupo poblacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; y a que algunos estudios han relacionado la aparici&#243;n de concentraciones m&#225;ximas de vancomicina elevadas con una mayor toxicidad y la persistencia de concentraciones m&#237;nimas inferiores a la concentraci&#243;n m&#237;nima inhibitoria al fracaso terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; la optimizaci&#243;n del tratamiento con vancomicina en neonatos prematuros mediante la monitorizaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas es una pr&#225;ctica recomendada&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos del presente trabajo son el dise&#241;o de una pauta inicial de dosificaci&#243;n de vancomicina en neonatos prematuros&#44; de acuerdo con sus caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas poblacionales y la posterior validaci&#243;n prospectiva de la pauta de dosificaci&#243;n inicial propuesta&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">PACIENTES Y M&#201;TODOS</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El esquema de dosificaci&#243;n de la vancomicina se dise&#241;&#243; en una primera fase del estudio mediante el an&#225;lisis retrospectivo de 129 muestras s&#233;ricas procedentes de una cohorte de 53 neonatos prematuros de 1&#44;3 &#177; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso&#44; 30 &#177; 3 semanas de edad gestacional y 23 &#177; 13 d&#237;as de edad posnatal&#44; ingresados en la UCIN&#44; que recibieron tratamiento con vancomicina por sospecha cl&#237;nica de sepsis neonatal tard&#237;a o infecci&#243;n probada por g&#233;rmenes grampositivos&#46; Se excluyeron los neonatos con insuficiencia renal o edad posnatal superior a 40 d&#237;as&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protocolo de monitorizaci&#243;n de los neonatos en tratamiento con vancomicina establece la obtenci&#243;n inicial de dos muestras s&#233;ricas&#59; una correspondiente a la concentraci&#243;n valle o m&#237;nima &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span>&#41;&#44; obtenida antes de la administraci&#243;n de la dosis&#44; y otra una hora despu&#233;s de terminar la perfusi&#243;n intravenosa de la vancomicina&#44; que&#44; desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; se considera pico o m&#225;xima &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#41;&#46; Las muestras de sangre fueron obtenidas mediante venopunci&#243;n durante el tercer d&#237;a de tratamiento y fueron recogidas en tubos Microtainer&#174; sin anticoagulantes&#46; La sangre se centrifug&#243; a 10&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm y el plasma fue analizado de forma inmediata&#46; Durante el tratamiento&#44; y dependiendo de la evoluci&#243;n del paciente o de la necesidad de modificar el esquema posol&#243;gico&#44; se obtuvieron muestras adicionales&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones s&#233;ricas de vancomicina obtenidas en la primera monitorizaci&#243;n se clasificaron como correctas o incorrectas seg&#250;n se encontrasen dentro de los intervalos de concentraci&#243;n objetivo establecidos&#46; Los intervalos de concentraci&#243;n objetivo utilizados fueron de 5&#8211;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l para la C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> y de 20&#8211;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l para la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de vancomicina se llev&#243; a cabo con el analizador de inmunofluorescencia de luz polarizada AxSYM&#174; &#40;Abbott Laboratories Diagnostics Division&#46; Abbott Park&#44; IL 60064&#44; Estados Unidos&#41;&#46; La sensibilidad del ensayo AxSYM&#174; vancomicina es de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se realiz&#243; mediante una t&#233;cnica bayesiana el an&#225;lisis farmacocin&#233;tico de las concentraciones s&#233;ricas de vancomicina asumiendo un modelo monocompartimental abierto con eliminaci&#243;n de primer orden&#46; Para cada uno de los neonatos se determinaron el aclaramiento plasm&#225;tico &#40;CLp&#41; y el volumen de distribuci&#243;n &#40;Vd&#41; de la vancomicina&#46; El an&#225;lisis de los datos se realiz&#243; con el programa AbbottBase Pharmacokinetics System&#174; &#40;Abbott Laboratories Diagnostics Division&#46; Abbott Park&#44; IL 60064 Estados Unidos&#41;&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de los valores de CLp y Vd obtenidos se procedi&#243; en una primera fase &#40;fase 1&#41; a la identificaci&#243;n de los grupos poblacionales de neonatos farmacocin&#233;ticamente homog&#233;neos&#59; es decir&#44; grupos de neonatos en quienes el comportamiento farmacocin&#233;tico de la vancomicina es similar y&#44; por lo tanto&#44; tambi&#233;n los requerimientos de dosis e intervalo posol&#243;gico&#46; Se realiz&#243; para ello un an&#225;lisis de correlaci&#243;n y de regresi&#243;n lineal m&#250;ltiple entre los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos individualizados de la vancomicina y las diferentes caracter&#237;sticas biom&#233;tricas de cada uno de los neonatos &#40;edad posnatal&#44; edad gestacional&#44; edad posconcepcional&#44; peso&#44; sexo e &#237;ndice de riesgo neonatal &#91;CRIB&#93;&#41; con objeto de seleccionar aquellos par&#225;metros biom&#233;tricos que se correlacionan significativamente con el CLp o el Vd&#46; Cada grupo poblacional quedar&#225; identificado por aquellos par&#225;metros biom&#233;tricos para los cuales los valores de CLp y Vd son homog&#233;neos&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pauta posol&#243;gica m&#225;s adecuada para cada uno de estos grupos poblacionales se estim&#243; mediante la simulaci&#243;n de las dosis e intervalos de dosificaci&#243;n que ser&#237;an necesarios para alcanzar concentraciones plasm&#225;ticas dentro del intervalo de concentraci&#243;n objetivo&#46; La capacidad predictiva del modelo se evalu&#243; mediante el an&#225;lisis de concordancia entre las concentraciones estimadas y las concentraciones experimentales obtenidas en la primera monitorizaci&#243;n&#59; para ello se utiliz&#243; el coeficiente de correlaci&#243;n intraclase y el m&#233;todo gr&#225;fico propuesto por Bland y Altman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; y tras la implantaci&#243;n del esquema de dosificaci&#243;n de vancomicina propuesto&#44; se realiz&#243; su validaci&#243;n mediante el an&#225;lisis de 108 muestras s&#233;ricas procedentes de una cohorte de 30 neonatos prematuros de 1&#44;6 &#177; 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso&#44; 31 &#177; 2 semanas de edad gestacional y 13 &#177; 8 d&#237;as de edad posnatal&#44; ingresados en la UCIN&#44; que recibieron tratamiento emp&#237;rico inicial con vancomicina seg&#250;n el esquema propuesto por sospecha cl&#237;nica de sepsis neonatal tard&#237;a o infecci&#243;n probada por g&#233;rmenes grampositivos&#46; Los resultados evaluados fueron&#58; n&#250;mero de neonatos y de concentraciones s&#233;ricas de vancomicina que alcanzan la concentraci&#243;n objetivo definida&#44; y n&#250;mero de concentraciones s&#233;ricas obtenidas para la monitorizaci&#243;n de la vancomicina por ciclo de tratamiento&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">RESULTADOS</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El peso y la edad posnatal fueron los par&#225;metros biom&#233;tricos que se correlacionaban con los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#44; y permiti&#243; definir tres grupos poblacionales farmacocin&#233;ticamente homog&#233;neos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> grupo 1&#58; neonatos con peso inferior a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg y edad posnatal por debajo de 15 d&#237;as&#59; grupo 2&#58; neonatos con peso de menos de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg y edad posnatal por encima de 15 d&#237;as o neonatos con peso de m&#225;s de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg y edad posnatal por debajo de 15 d&#237;as&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> grupo 3&#58; neonatos con peso de m&#225;s de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg y edad posnatal por encima de 15 d&#237;as&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a> muestra el algoritmo de la dosificaci&#243;n y monitorizaci&#243;n de la vancomicina en neonatos prematuros dise&#241;ado para alcanzar las concentraciones objetivo desde el inicio del tratamiento&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> muestra las principales caracter&#237;sticas biom&#233;tricas de los neonatos evaluados&#44; as&#237; como los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos que caracterizan los grupos poblacionales definidos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de concordancia entre las concentraciones de vancomicina estimadas y las concentraciones experimentales obtenidas revela un coeficiente de correlaci&#243;n positivo y estad&#237;sticamente significativo &#40;r &#61; 0&#44;94&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> se indica la diferencia entre las concentraciones estimadas y las experimentales respecto a su valor medio&#46; La diferencia entre las estimaciones realizadas para la C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> y la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> y los valores experimentales obtenidos fue de 0&#44;04 &#177; 1&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l y 2&#44;2 &#177; 4&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; respectivamente&#46; La relevancia cl&#237;nica de estas diferencias puede evaluarse mediante la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">figura 3</a>&#44; que representa el valor absoluto de la diferencia entre la concentraci&#243;n experimental y la estimada respecto al porcentaje de concordancia acumulado&#46; Si se establece como un margen de error aceptable en la estimaci&#243;n de las C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> experimentales de vancomicina de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; se observa que en el 90 &#37; de las ocasiones no se alcanza este valor&#44; mientras que para alcanzar este grado de concordancia con los valores de C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> la diferencia ser&#237;a de&#44; aproximadamente&#44; 8&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> muestra las principales caracter&#237;sticas biom&#233;tricas y farmacocin&#233;ticas de los neonatos evaluados&#46; No se encontraron diferencias significativas &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; entre los grupos poblacionales de neonatos de la fase 1 y de la fase 2 del estudio&#44; respectivamente&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">figura 4</a> representa la distribuci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas experimentales antes de la implantaci&#243;n del esquema de dosificaci&#243;n y despu&#233;s de su aplicaci&#243;n&#46; La implantaci&#243;n del algoritmo de dosificaci&#243;n propuesto aument&#243;&#44; significativamente &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; tanto el porcentaje de muestras con valores de C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> y C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> en las concentraciones objetivo como el n&#250;mero de neonatos con ambas concentraciones adecuadas en la primera monitorizaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se encontraron diferencias significativas&#44; favorables a la implantaci&#243;n del esquema de dosificaci&#243;n propuesto&#44; en el n&#250;mero medio de muestras s&#233;ricas que fue necesario obtener por paciente para la optimizaci&#243;n del tratamiento con vancomicina &#40;3&#44;6 &#177; 2 frente a 4&#44;9 &#177; 3&#59; p &#61; 0&#44;04&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a> se indica los porcentajes de pacientes y de concentraciones plasm&#225;ticas de vancomicina en el intervalo de concentraci&#243;n objetivo para cada uno de los grupos poblacionales en ambas fases del estudio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">DISCUSI&#211;N</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se realiz&#243; como consecuencia de que la Unidad de Farmacocin&#233;tica Cl&#237;nica del Servicio de Farmacia identificara un porcentaje muy elevado de concentraciones plasm&#225;ticas de vancomicina en neonatos prematuros de la UCIN con valores potencialmente subterap&#233;uticos&#44; que requer&#237;an ajustes posol&#243;gicos y controles plasm&#225;ticos posteriores&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de los datos recogidos en la primera fase del estudio revela que m&#225;s del 60 &#37; de las C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> y del 50 &#37; de las C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> plasm&#225;ticas eran inadecuadas antes de la aplicaci&#243;n del nuevo esquema de dosificaci&#243;n&#46; Se constata igualmente que la magnitud de las concentraciones que se encuentran fuera del intervalo de concentraci&#243;n objetivo es menor utilizando el esquema propuesto &#40;v&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se requer&#237;an casi cinco extracciones de sangre s&#243;lo para la monitorizaci&#243;n del tratamiento con vancomicina&#44; con una repercusi&#243;n directa en el cuidado del paciente&#46; La toma repetida de muestras puede da&#241;ar las venas del neonato prematuro y comprometer con ello la posibilidad de obtener otros datos anal&#237;ticos relevantes&#44; adem&#225;s de aumentar el riesgo de infecci&#243;n&#46; Asimismo&#44; es necesario realizar una transfusi&#243;n cuando el volumen de las muestras de sangre representa el 10 &#37; de la sangre total del neonato&#46; Las caracter&#237;sticas de este grupo poblacional hacen que esta pr&#225;ctica sea habitual por la elevada variabilidad fisiopatol&#243;gica y los procedimientos diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos empleados&#46; As&#237; pues&#44; se estima que en un neonato de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g la extracci&#243;n de un volumen total de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre puede hacer necesaria la administraci&#243;n de una transfusi&#243;n sangu&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La implantaci&#243;n del esquema propuesto mejor&#243; significativamente estos valores&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosificaci&#243;n de la vancomicina debe buscar un equilibrio adecuado entre la m&#225;xima efectividad y la m&#237;nima toxicidad posible&#46; Sin embargo&#44; la evaluaci&#243;n de la efectividad del tratamiento antibi&#243;tico en neonatos es complicada&#46; Por ello&#44; los esquemas de dosificaci&#243;n suelen estar basados en marcadores subrogados como las concentraciones s&#233;ricas de vancomicina&#44; el cociente entre el &#225;rea bajo la curva de la concentraci&#243;n s&#233;rica-tiempo de vancomicina y la concentraci&#243;n m&#237;nima inhibitoria de los g&#233;rmenes implicados en el proceso infeccioso &#40;AUC&#47;CMI&#41; o el tiempo durante el cual la concentraci&#243;n s&#233;rica de vancomicina es superior a la CMI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> aconsejan que la concentraci&#243;n de vancomicina no sea inferior a 4-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; pues las CMI de los principales g&#233;rmenes para los que se utiliza es inferior a 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46; De esta forma se asegura que las concentraciones s&#233;ricas de vancomicina son potencialmente efectivas durante todo el tratamiento&#46; La monitorizaci&#243;n de la C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> de vancomicina permitir&#225; asegurar que las concentraciones no son inferirores a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; lo cual es especialmente recomendable cuando los intervalos de dosificaci&#243;n son superiores a 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; como es el caso de los neonatos prematuros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Con el esquema de dosificaci&#243;n de vancomicina propuesto se mejorar&#237;a significativamente&#44; desde su inicio&#44; la efectividad del tratamiento&#44; obteniendo el 87 &#37; de C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> s&#233;ricas superiores a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l respecto al 48 &#37; previo a su utilizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; la utilidad de la monitorizaci&#243;n de las C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> de vancomicina es actualmente objeto de debate&#44; pues no existen estudios que demuestren una clara asociaci&#243;n entre las C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> de vancomicina y su efectividad o toxicidad&#46; Sin embargo&#44; algunos autores recomiendan su monitorizaci&#243;n en situaciones especiales&#44; como es el tratamiento de neonatos con meningitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nefrotoxicidad asociada a la vancomicina es inferior al 5 &#37; y no se ha evidenciado una toxicidad grave&#44; &#250;nicamente incrementos transitorios en los valores de creatinina s&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La aparici&#243;n de nefrotoxicidad se ha asociado a la acumulaci&#243;n de vancomicina en el ri&#241;&#243;n&#46; En este sentido&#44; la AUC es el par&#225;metro farmacocin&#233;tico que mejor refleja este fen&#243;meno y la determinaci&#243;n conjunta de los valores de C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> y C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> permitir&#237;a estimar su valor&#46; Valores elevados de C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> junto con valores elevados de C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> implican una AUC elevada y una potencial acumulaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; La monitorizaci&#243;n de ambos puntos en poblaciones de elevado riesgo&#44; como son los neonatos prematuros con una funci&#243;n renal inmadura&#44; permitir&#237;a detectar AUC elevadas y ajustar los esquemas posol&#243;gicos de vancomicina de tal forma que se mantuvieran valores de C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> efectivos durante todo el esquema de tratamiento &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> &#62; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41;&#44; reduciendo los valores de la AUC&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la bibliograf&#237;a publicada es posible encontrar diferentes propuestas de esquemas de dosificaci&#243;n de vancomicina en neonatos basados en par&#225;metros como la edad gestacional&#44; la edad posconcepcional&#44; el peso&#44; etc&#46; Aunque los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos obtenidos en el estudio son similares a los presentados por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a>&#44; el algoritmo presentado en este trabajo tiene la ventaja de que ha sido validado en una poblaci&#243;n distinta de neonatos a la utilizada para su dise&#241;o previo&#44; pero en el mismo entorno asistencial y estructural&#44; y sin variaciones temporales significativas entre ambas fases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El tama&#241;o muestral es superior al utilizado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> y la estructura del algoritmo en los tres grupos poblacionales resulta de f&#225;cil identificaci&#243;n &#40;peso y edad posnatal&#41; y facilita su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria respecto a las propuestas realizadas por otros autores&#44; que requieren c&#225;lculos matem&#225;ticos y posteriores reajustes posol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> permite observar las predicciones realizadas por el modelo como desviaci&#243;n entre la concentraci&#243;n estimada y la experimental de vancomicina&#46; La dispersi&#243;n no muestra una tendencia definida&#46; No se aprecia la posible existencia de un sesgo sistem&#225;tico a la sobreestimaci&#243;n o la subestimaci&#243;n de las concentraciones de vancomicina&#44; distribuy&#233;ndose de forma similar alrededor del cero&#46; Se observa igualmente que las mayores diferencias se asocian con los valores de C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> de vancomicina&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El algoritmo de dosificaci&#243;n propuesto es cl&#237;nicamente v&#225;lido&#44; tal como se desprende de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">figura 3</a>&#46; M&#225;s del 80 &#37; de las C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> obtenidas con este esquema y el 70 &#37; de las C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> se ajustan a los valores previstos&#44; con desviaciones inferiores al 20 &#37;&#46; De este modo se observa que la diferencia entre la concentraci&#243;n prevista de vancomicina y la experimental obtenida es de tan s&#243;lo 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l en el 80 &#37; de los casos&#44; lo que representa un error en la estimaci&#243;n del 5-10 &#37; &#40;v&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Una concentraci&#243;n inicialmente estimada de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; en el 80 &#37; de los casos&#44; se situar&#225; experimentalmente entre 7&#44;5 y 8&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las limitaciones del estudio se pueden citar la exclusi&#243;n de neonatos con insuficiencia renal y la utilizaci&#243;n de neonatos con una edad posnatal superior a los 40 d&#237;as&#46; Las conclusiones&#44; por lo tanto&#44; no son extrapolables a grupos poblacionales de caracter&#237;sticas diferentes&#46; Del mismo modo&#44; no fue posible evaluar indicadores finales como la efectividad o la toxicidad cl&#237;nica del tratamiento&#46; Por otra parte&#44; la existencia de un 53 &#37; de pacientes que siguen sin alcanzar concentraciones plasm&#225;ticas iniciales de vancomicina en el intervalo de concentraciones objetivo aconseja mantener una estrategia de monitorizaci&#243;n a todos los neonatos sujetos a este tratamiento&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados mejoran significativamente los obtenidos antes de su aplicaci&#243;n&#44; no s&#243;lo por incrementar el n&#250;mero de pacientes con concentraciones de vancomicina potencialmente eficaces y seguras desde el inicio del tratamiento&#44; sino tambi&#233;n en el n&#250;mero de muestras s&#233;ricas que es necesario obtener para la monitorizaci&#243;n&#46; En los grupos 1 y 2 no fue posible detectar diferencias estad&#237;sticamente significativas con la utilizaci&#243;n del algoritmo&#46; No obstante&#44; se trata de los grupos de pacientes menos habituales&#44; pues la vancomicina se utiliza en sepsis neonatal tard&#237;a o en neonatos con procedimientos invasivos&#44; por lo que la edad posnatal suele encontrarse entre los 5 y los 20 d&#237;as&#46; As&#237;&#44; aunque las diferencias encontradas no alcanzan significaci&#243;n&#44; probablemente debido al escaso tama&#241;o muestral&#44; s&#237; es posible apreciar tendencias&#44; superiores al 60 &#37; en algunos casos&#44; favorables a la utilizaci&#243;n de las dosis propuestas con el algoritmo&#46; Actualmente&#44; el esquema propuesto forma parte del protocolo de la UCIN para el diagn&#243;stico y tratamiento precoz de la sepsis neonatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La utilizaci&#243;n de algoritmos o protocolos para el tratamiento de la sepsis neonatal tard&#237;a en la UCIN ha demostrado su utilidad en la reducci&#243;n de resistencias y en mejorar la seguridad y la eficacia de los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El algoritmo propuesto no sustituye la necesidad de monitorizar las concentraciones plasm&#225;ticas de vancomicina&#46; No obstante&#44; se consigue reducir significativamente el n&#250;mero de extracciones s&#233;ricas necesarias y proporciona concentraciones plasm&#225;ticas m&#225;s adecuadas a los requerimientos establecidos desde el inicio del tratamiento que las obtenidas hasta el momento de su implantaci&#243;n&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la implantaci&#243;n del esquema de dosificaci&#243;n de la vancomicina para neonatos prematuros mejora la eficiencia del tratamiento&#44; reduce la necesidad de monitorizaci&#243;n y proporciona concentraciones s&#233;ricas de vancomicina potencialmente m&#225;s efectivas y seguras&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n inadecuada de la vancomicina favorece la aparici&#243;n de g&#233;rmenes resistentes y compromete la efectividad y la seguridad de los tratamientos&#46; El objetivo del presente trabajo es el dise&#241;o y la validaci&#243;n de una pauta emp&#237;rica inicial de dosificaci&#243;n de vancomicina en neonatos prematuros de acuerdo con sus caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas poblacionales&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">An&#225;lisis retrospectivo de 129 muestras s&#233;ricas procedentes de una cohorte de 53 neonatos en la que se identificaron grupos poblacionales homog&#233;neos a partir de los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos individuales y de las caracter&#237;sticas biom&#233;tricas&#46; El dise&#241;o del esquema de dosificaci&#243;n se realiz&#243; mediante simulaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de vancomicina que se alcanzar&#237;an a partir de diferentes pautas&#46; La validaci&#243;n se hizo en otra cohorte de 30 neonatos y 108 muestras s&#233;ricas&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La implantaci&#243;n del algoritmo aument&#243; significativamente &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; el porcentaje de concentraciones iniciales obtenidas con valores de concentraci&#243;n m&#237;nima y concentraci&#243;n m&#225;xima correctos en la primera monitorizaci&#243;n&#46; El n&#250;mero medio de muestras s&#233;ricas obtenidas por paciente para la monitorizaci&#243;n del tratamiento disminuy&#243; significativamente &#40;3&#44;6 &#177; 2 respecto a 4&#44;9 &#177; 3&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="sp0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La implantaci&#243;n del algoritmo de dosificaci&#243;n de la vancomicina para neonatos prematuros mejora la eficiencia del tratamiento&#44; reduce la necesidad de monitorizaci&#243;n y optimiza las concentraciones s&#233;ricas de la vancomicina desde su inicio&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="sp0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inappropriate use of vancomycin contributes to the development of resistant bacteria and jeopardizes the safety and effectiveness of treatment&#46; The aim of this article was to design and validate an empirical dosing algorithm for vancomycin in premature neonates according to their population-based pharmacokinetic characteristics&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients and methods</span><p id="sp0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We performed a retrospective analysis of 129 serum samples from a cohort of 53 neonates&#46; Homogeneous population groups were identified both from their individual pharmacokinetic parameters and from their biometric characteristics&#46; The design of the dosing algorithm was based on simulation of the serum vancomycin concentration that would be reached with several different doses&#46; The algorithm was validated in another cohort of 30 neonates and 108 serum samples&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="sp0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Introduction of the algorithm significantly increased the percentage initial values obtained with correct minimum and maximum concentrations in the first monitoring round &#40;p &#60; 0&#46;05&#41;&#46; The mean number of serum samples obtained per patient for treatment monitoring was significantly reduced &#40;3&#46;6 &#177; 2 vs&#46; 4&#46;9 &#177; 3&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="sp0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The implantation of the dosing algorithm for vancomycin in premature neonates increased the efficiency of treatment&#44; reduced monitoring requirements&#44; and optimized serum vancomycin concentrations from the start of treatment&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0015">&#42;&#42;&#42;</a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0005">&#42;</a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0010">&#42;&#42;</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pacientes &#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Peso &#40;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;8 &#177; 0&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;6 &#177; 0&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;7 &#177; 0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;9 &#177; 0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;7 &#177; 0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;6 &#177; 0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sexo &#37; &#40;V&#47;M&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&#47;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#47;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#47;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#47;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posnatal &#40;d&#237;as&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#177; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#177; 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#177; 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#177; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#177; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23 &#177; 10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gestacional &#40;semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#44;5 &#177; 3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;5 &#177; 3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;2 &#177; 3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;8 &#177; 1&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;7 &#177; 2&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&#44;6 &#177; 2&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posconcepcional &#40;semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&#44;0 &#177; 3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#44;1 &#177; 3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&#44;0 &#177; 3&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#44;1 &#177; 2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#44;1 &#177; 2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#44;1 &#177; 1&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CRIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#177;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#177; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#177; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#177; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#177; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#177; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Par&#225;metros farmacocin&#233;ticos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLp &#40;l&#47;h&#47;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;05 &#177; 0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;07 &#177; 0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;09 &#177; 0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;05 &#177; 0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;08 &#177; 0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;09 &#177; 0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vd &#40;l&#47;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;52 &#177; 0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;56 &#177; 0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;55 &#177; 0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;54 &#177; 0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;51 &#177; 0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo poblacional 1</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo poblacional 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0020">&#42;</a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo poblacional 3</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">36 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">50 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">27 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">62 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">57 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13116225

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	11	14	25
2024 Octubre	83	44	127
2024 Septiembre	91	40	131
2024 Agosto	150	60	210
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2024 Junio	88	36	124
2024 Mayo	86	44	130
2024 Abril	105	42	147
2024 Marzo	87	47	134
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2023 Mayo	86	17	103
2023 Abril	76	17	93
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2021 Noviembre	83	58	141
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2021 Agosto	107	50	157
2021 Julio	109	66	175
2021 Junio	116	49	165
2021 Mayo	111	30	141
2021 Abril	205	56	261
2021 Marzo	151	37	188
2021 Febrero	121	17	138
2021 Enero	102	23	125
2020 Diciembre	244	29	273
2020 Noviembre	106	13	119
2020 Octubre	110	19	129
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2019 Diciembre	84	25	109
2019 Noviembre	68	16	84
2019 Octubre	129	17	146
2019 Septiembre	120	27	147
2019 Agosto	113	27	140
2019 Julio	295	16	311
2019 Junio	105	18	123
2019 Mayo	185	16	201
2019 Abril	156	18	174
2019 Marzo	112	22	134
2019 Febrero	94	14	108
2019 Enero	74	17	91
2018 Diciembre	70	23	93
2018 Noviembre	92	34	126
2018 Octubre	98	20	118
2018 Septiembre	53	11	64
2018 Agosto	4	0	4
2018 Julio	7	0	7
2018 Junio	4	0	4
2018 Mayo	10	0	10
2018 Abril	44	0	44
2018 Marzo	33	0	33
2018 Febrero	39	0	39
2018 Enero	34	0	34
2017 Diciembre	35	0	35
2017 Noviembre	41	0	41
2017 Octubre	63	0	63
2017 Septiembre	78	0	78
2017 Agosto	36	0	36
2017 Julio	40	0	40
2017 Junio	54	10	64
2017 Mayo	79	14	93
2017 Abril	37	7	44
2017 Marzo	45	4	49
2017 Febrero	150	5	155
2017 Enero	36	1	37
2016 Diciembre	57	8	65
2016 Noviembre	107	9	116
2016 Octubre	117	17	134
2016 Septiembre	200	13	213
2016 Agosto	119	4	123
2016 Julio	52	12	64
2016 Junio	1	7	8
2016 Mayo	0	8	8
2016 Abril	0	8	8
2016 Marzo	7	12	19
2016 Febrero	3	6	9
2016 Enero	0	13	13
2015 Diciembre	3	0	3
2015 Noviembre	2	10	12
2015 Septiembre	2	9	11
2015 Agosto	4	27	31
2015 Julio	12	28	40
2015 Junio	8	0	8
2015 Mayo	8	19	27
2015 Abril	14	0	14
2015 Marzo	11	11	22
2015 Febrero	15	16	31
2015 Enero	17	1	18
2014 Diciembre	37	2	39
2014 Noviembre	23	0	23
2014 Octubre	28	1	29
2014 Septiembre	33	2	35
2014 Agosto	39	3	42
2014 Julio	47	1	48
2014 Junio	79	3	82
2014 Mayo	104	4	108
2014 Abril	94	3	97
2014 Marzo	110	8	118
2014 Febrero	75	8	83
2014 Enero	82	4	86
2013 Diciembre	82	21	103
2013 Noviembre	70	9	79
2013 Octubre	74	5	79
2013 Septiembre	58	15	73
2013 Agosto	94	9	103
2013 Julio	60	3	63
2013 Junio	7	1	8
2013 Mayo	4	2	6
2013 Abril	3	2	5
2013 Marzo	8	1	9
2013 Febrero	34	0	34
2013 Enero	40	1	41
2012 Diciembre	12	1	13
2012 Noviembre	18	1	19
2012 Octubre	21	1	22
2012 Septiembre	2	1	3
2012 Agosto	1	0	1
2008 Febrero	2790	0	2790

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