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teniendo en cuenta que las complicaciones cl&#237;nicas de los pacientes con enfermedad falciforme son frecuentes&#44; sobre todo en los primeros 3 a&#241;os de vida<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Diversos estudios que comunican casos de enfermedades infecciosas graves como sepsis&#44; neumon&#237;as o meningitis&#44; secuestros espl&#233;nicos o crisis de dolor infradiagnosticadas por desconocimiento de la patolog&#237;a de base<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; hicieron concluir que era conveniente una detecci&#243;n precoz&#46; Las publicaciones que demuestran los beneficios de una pronta identificaci&#243;n de los ni&#241;os con enfermedad falciforme frente a un diagn&#243;stico tard&#237;o cuando ya ha aparecido una complicaci&#243;n son muy escasas<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#44; y no existe ning&#250;n ensayo cl&#237;nico al respecto&#46; Sin embargo&#44; un ensayo aleatorizado&#44; doble ciego&#44; con control con placebo&#44; demostr&#243; una dram&#225;tica disminuci&#243;n en la incidencia de bacteriemia por <span class="elsevierStyleItalic"> Streptococcus pneumoniae</span> en ni&#241;os menores de 3 a&#241;os con anemia falciforme tratados con profilaxis con penicilina<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En Espa&#241;a&#44; la anemia falciforme era una enfermedad rara hasta hace unos 10 a&#241;os&#44; cuando los pediatras empezaron a familiarizarse con esta enfermedad emergente debido al aumento en la inmigraci&#243;n&#46; La Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;SEHP&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span> detect&#243; con prontitud el aumento en la incidencia y nombr&#243; un comit&#233; que dise&#241;&#243; un protocolo de diagn&#243;stico&#44; seguimiento y tratamiento en el a&#241;o 2000<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Hasta el a&#241;o 2004&#44; se registraron un total de 138 pacientes en todo el pa&#237;s seguidos en 24 hospitales&#44; aunque seguramente estas cifras infraestiman la situaci&#243;n real<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque se han realizado estudios parciales sobre la incidencia de la enfermedad en nuestro medio&#44; la implantaci&#243;n de un programa sistem&#225;tico de cribado no ha sido aprobada por las autoridades sanitarias hasta recientemente&#46; La Comunidad de Madrid &#40;CM&#41; a instancias de su Instituto de Salud P&#250;blica&#44; fue la primera comunidad del pa&#237;s en iniciar el desarrollo del cribado neonatal universal de hemoglobinopat&#237;as en mayo de 2003&#46; Presentamos aqu&#237; los resultados de los primeros 32 meses de este programa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">La poblaci&#243;n diana incluy&#243; todo reci&#233;n nacido en cualquier centro p&#250;blico o privado de la CM desde mayo de 2003 a diciembre de 2005&#46; La muestra de sangre capilar en papel se obtuvo de la misma tarjeta de la prueba del tal&#243;n utilizada en el programa de detecci&#243;n precoz de hipotiroidismo cong&#233;nito e hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita&#44; que se obtiene en las maternidades a partir de las 48 h de vida&#44; antes del alta del ni&#241;o&#46; Esta muestra se traslada diariamente por mensajer&#237;a desde todos los hospitales p&#250;blicos y privados&#44; hasta el laboratorio &#250;nico responsable del procesamiento de todas las primeras muestras del tal&#243;n en la CM &#40;Laboratorio de Cribado Neonatal de Enfermedades Endocrino Metab&#243;licas del Hospital Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El m&#233;todo usado para el an&#225;lisis de variantes de hemoglobina fue la cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;HPLC&#41;&#44; capaz de detectar hemoglobina &#40;Hb&#41; F&#44; A&#44; S&#44; C&#44; D y E en un tiempo de eluci&#243;n de 3 min&#46; El procedimiento anal&#237;tico utilizado &#40;Variant-BioRad&#174;&#41;&#44; permite la automatizaci&#243;n y el an&#225;lisis de cientos de muestras diarias con una alta sensibilidad y especificidad<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los resultados positivos se repitieron en el mismo papel de filtro&#44; y se confirmaron con una segunda muestra del ni&#241;o obtenida al citarle en la consulta&#46; Las variantes de cadena gamma desaparecieron o tuvieron una disminuci&#243;n muy marcada en la repetici&#243;n&#46; Los valores altos de HbA se trataron como sospechosos de haber recibido transfusi&#243;n previa&#44; y se ofreci&#243; repetir m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se comunic&#243; a los padres la totalidad de las variantes de hemoglobina&#44; incluyendo los heterocigotos y las hemoglobinas no caracterizadas&#46; En la entrevista con las familias&#44; y tras firma de consentimiento informado&#44; se obtuvo como m&#233;todo confirmatorio una segunda muestra de sangre capilar del tal&#243;n impregnada sobre papel absorbente&#44; analizado igual que el primero o con un gradiente m&#225;s expandido si estaba indicado&#44; y ampliando a an&#225;lisis de ADN si era necesario&#46; El estudio del resto de miembros de la familia se realiz&#243; seg&#250;n el deseo de los padres&#44; pero nuestro grupo siempre recomend&#243; el an&#225;lisis de ambos progenitores y de todos los hermanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ni&#241;os con enfermedad falciforme homocigotos para HbS o heterocigotos compuestos iniciaron desde los 2 meses profilaxis con penicilina y vacunaci&#243;n seg&#250;n el protocolo nacional de la SEHP<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; y se program&#243; la educaci&#243;n sanitaria&#46; Todos ellos fueron citados en las consultas de seguimiento de esta patolog&#237;a de sus hospitales de referencia cercanos al domicilio respectivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los lactantes con rasgo falciforme &#40;portadores heterocigotos de HbS o C&#41;&#44; o heterocigotos para HbD o E&#44; fueron informados de la naturaleza benigna de esta condici&#243;n&#44; aport&#225;ndoles informaci&#243;n escrita sobre las recomendaciones de la SEHP y asegurando el consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el fin de evitar falsos positivos&#44; se realiz&#243; una electroforesis convencional a los 3 meses de edad en enfermedad falciforme&#44; y a los 12 meses en portadores&#44; ampliando a an&#225;lisis m&#225;s sofisticados si estaba indicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron 190&#46;238 reci&#233;n nacidos&#44; encontr&#225;ndose 1&#46;060 variantes de hemoglobina &#40;5&#44;59&#47;1&#46;000&#41; durante los primeros 3 a&#241;os naturales &#40;32 meses&#41; del programa de cribado neonatal de hemoglobinopat&#237;as de la Comunidad de Madrid&#46; Un total de 31 de ellos padec&#237;an enfermedad grave &#40;homocigotos o dobles heterocigotos&#41; y el resto eran portadores&#46; En la tabla 1 se presentan los patrones de hemoglobina encontrados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v66n04-13101243tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De todas las alteraciones detectadas&#44; se consigui&#243; contacto telef&#243;nico en 1&#46;007 familias y finalmente acudieron a consulta 975 &#40;92 &#37;&#41;&#46; La edad media en el momento de la primera exploraci&#243;n fue de 39 d&#237;as &#40;intervalo 8 a 218&#41;&#46; S&#243;lo un paciente de los considerados graves &#40;31 pacientes&#41; no pudo ser localizado&#59; la exploraci&#243;n f&#237;sica de &#233;stos fue normal&#44; salvo en un caso que presentaba una marcada ictericia secundaria a una colestasis neonatal no relacionada con la enfermedad falciforme&#46; La relaci&#243;n ni&#241;o&#47;ni&#241;a fue 1&#46; El peso medio de reci&#233;n nacido fue de 3&#46;189 g &#40;intervalo de 606 a 5&#46;260&#41; y 39 semanas de edad gestacional &#40;24 a 42&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se estudi&#243; a la madre en 921 casos&#44; al padre en 880&#44; y se encontr&#243; a un total de 102 hermanos con alguna alteraci&#243;n estructural de Hb&#46; Entre los heterocigotos&#44; se identific&#243; herencia paterna en 374 ni&#241;os &#40;35 &#37;&#41; y materna en 263 &#40;25 &#37;&#41;&#46; Un total de 23 neonatos que eran s&#243;lo portadores ten&#237;an ambos padres con rasgo falciforme&#44; lo que ha motivado con posterioridad la realizaci&#243;n de 3 diagn&#243;sticos prenatales por biopsia de corion&#58; el resultado fue de 2 fetos sin enfermedad y un portador de rasgo falciforme&#46; Un 11 &#37; de los pacientes no ten&#237;a herencia materna de la variante de Hb&#44; pero el padre no fue estudiado&#46; Un total de 5 ni&#241;os portadores de rasgo falciforme y uno de HbE no ten&#237;an evidencia de alteraci&#243;n de la Hb en ninguno de los &#34;declarados&#34; progenitores&#46; El resto de herencias no pudieron asignarse porque ninguno de los progenitores se realiz&#243; el estudio&#44; o bien porque la madre era portadora y no se tuvieron datos del padre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los padres portadores pertenec&#237;an a 44 pa&#237;ses distintos&#46; Considerando s&#243;lo el rasgo con HbS parental&#44; las naciones m&#225;s prevalentes de origen fueron Nigeria &#40;18 &#37;&#41;&#44; Rep&#250;blica Dominicana &#40;16 &#37;&#41;&#44; Ecuador &#40;9&#44;5 &#37;&#41;&#44; Espa&#241;a &#40;8 &#37;&#41;&#44; Guinea Ecuatorial &#40;6 &#37;&#41;&#44; Colombia &#40;5 &#37;&#41; y Marruecos &#40;4 &#37;&#41;&#46; S&#243;lo 6 de los progenitores ten&#237;an enfermedad falciforme&#58; 3 homocigotos SS&#44; uno doble heterocigoto SC y 2 falciforme-talasemia SB&#43;&#46; Se han producido 2 fallecimientos no relacionados con la alteraci&#243;n de la Hb sino con patolog&#237;a perinatal&#58; uno por prematuridad en un homocigoto SS &#40;24 semanas de edad gestacional&#41; y otro por sepsis neonatal precoz en un ni&#241;o con rasgo falciforme&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No fue detectado ning&#250;n falso positivo&#44; considerando &#233;ste como discordancia entre el an&#225;lisis extra&#237;do al nacimiento en la maternidad y el de la segunda muestra obtenida en la consulta de un determinado lactante identificado por la primera prueba&#46; Los profesionales implicados en el programa no han tenido noticia de ning&#250;n caso de enfermedad falciforme nacido en Madrid y con resultado del cribado informado como normal&#44; aunque obviamente no se puede evaluar la existencia de falsos negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La implantaci&#243;n del cribado neonatal universal de hemoglobinopat&#237;as estructurales en la CM se ha beneficiado del complejo entramado previamente establecido para otras enfermedades&#58; El hipotiroidismo cong&#233;nito y la hiperplasia suprarrenal se analizan en la primera prueba del tal&#243;n desde 1973 y 1990 respectivamente&#44; con una cobertura del 99 &#37; de la poblaci&#243;n de reci&#233;n nacidos de esta comunidad&#46; Esto representa aproximadamente 70&#46;000 ni&#241;os por a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las muestras de los hospitales p&#250;blicos y privados con maternidad se env&#237;an a un &#250;nico laboratorio de referencia en el Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n&#44; y los casos positivos se comunican a los pediatras de la consulta de hemoglobinopat&#237;as de la misma instituci&#243;n&#46; Aunque esta centralizaci&#243;n logra una adecuada relaci&#243;n coste-efectividad&#44; los controles posteriores de los enfermos se realizan en centros m&#225;s cercanos al domicilio familiar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cribado es universal por varias razones&#46; En primer lugar porque as&#237; es para las otras enfermedades del programa&#44; y es rentable y de mayor eficacia para el diagn&#243;stico precoz usar el mismo papel de filtro disponible previamente&#46; Pero adem&#225;s&#44; el coste est&#225; justificado por la opini&#243;n de varios comit&#233;s expertos en la evaluaci&#243;n de laboratorios con una alta carga de trabajo<span class="elsevierStyleSup">1&#44;13</span>&#46; Los cribados selectivos dirigidos s&#243;lo a poblaci&#243;n de riesgo &#40;no universales&#41; no resultan m&#225;s efectivos en cuanto al coste si la muestra es mayor de 25&#46;000 muestras anuales&#46; Adem&#225;s&#44; la interracialidad entre los progenitores es bastante com&#250;n y no es f&#225;cil acotar un grupo de riesgo definido<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; lo que inequ&#237;vocamente llevar&#237;a a la p&#233;rdida de casos de pacientes afectados&#46; Por &#250;ltimo&#44; la consideraci&#243;n de la raza como par&#225;metro para la realizaci&#243;n o no del an&#225;lisis conllevar&#237;a dificultades &#233;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio piloto<span class="elsevierStyleSup">16</span> demostr&#243; que la instauraci&#243;n del programa era factible&#44; y permiti&#243; crear los canales fluidos de coordinaci&#243;n entre el laboratorio y el grupo de cl&#237;nicos necesarios para lograr una atenci&#243;n integrada a los ni&#241;os&#46; Se design&#243; un responsable de la primera informaci&#243;n telef&#243;nica a las familias&#44; que se encarg&#243; de establecer la cita para la entrevista y la exploraci&#243;n del neonato&#46; Esta primera visita comprendi&#243; una informaci&#243;n general sobre la hemoglobina detectada&#44; educaci&#243;n sanitaria inicial&#44; anamnesis&#44; exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; toma de una muestra para confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico y an&#225;lisis a los padres y hermanos&#44; consejo gen&#233;tico y emisi&#243;n de informe&#46; El resultado de la segunda muestra se comunic&#243; telef&#243;nicamente&#44; aprovechando para reafirmar la informaci&#243;n previamente dada y remitiendo a la familia al hospital del &#225;rea sanitaria de su domicilio&#46; Los pacientes homocigotos se incluyeron en el protocolo nacional para esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los miembros del grupo&#44; incluyendo autoridades sanitarias&#44; especialistas de laboratorio y cl&#237;nicos revisaron peri&#243;dicamente las bases establecidas al inicio del programa del cribado&#46; El cuidado global del enfermo&#44; incluyendo atenci&#243;n psicol&#243;gica&#44; social&#44; y educaci&#243;n sanitaria integrando a enfermer&#237;a especializada&#44; se encuentran a&#250;n por desarrollar&#44; pero el programa intentar&#225; abordarlos en un futuro&#46; Considerando las 2 muestras de cada ni&#241;o&#44; la especificidad del an&#225;lisis es del 100 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Comparando con otros programas de cribado<span class="elsevierStyleSup">17</span> &#40;tabla 2&#41; observamos que nuestros datos son muy similares a la prevalencia estimada en Inglaterra &#40;0&#44;25&#47;1&#46;000&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; aunque algunas regiones de &#233;sta aumentan sus n&#250;meros hasta casi 0&#44;6&#47;1&#46;000 nacimientos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span> o incluso m&#225;s en determinadas &#225;reas<span class="elsevierStyleSup">19&#44;21-23</span>&#46; Algunas fuentes<span class="elsevierStyleSup">2</span> publican una alta incidencia de variantes de hemoglobina heredadas a la vez que la HbS &#40;como FSE&#44; FSD&#44; FS variante&#41;&#44; reflejando una poblaci&#243;n diversa en cuanto a etnia&#46; La inmigraci&#243;n en Espa&#241;a ha experimentado un continuo aumento en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; y particularmente en la CM&#44; donde 1 de cada 5 reci&#233;n nacidos es de una madre extranjera &#40;fuente&#58; Instituto de Estad&#237;stica de la CM&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v66n04-13101243tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Gracias al cribado neonatal se conoce la incidencia poblacional de estas patolog&#237;as en la actualidad&#46; Debido a la gran cantidad de casos detectados&#44; se generaron problemas log&#237;sticos para la comunicaci&#243;n de los resultados&#46; Considerando principalmente aspectos &#233;ticos&#44; se decidi&#243; dar la informaci&#243;n sobre todos los an&#225;lisis alterados&#44; incluyendo heterocigotos y variantes de hemoglobina no caracterizadas&#46; Los beneficios para los heterocigotos son la posibilidad de recibir consejos preventivos con las recomendaciones de cuidados&#44; consejo gen&#233;tico para el ni&#241;o&#44; y detecci&#243;n de progenitores con riesgo de tener un hijo homocigoto&#46; Para otras alteraciones las ventajas de su conocimiento est&#225;n menos definidas pero nuestra experiencia fue que la relaci&#243;n con la familia result&#243; cordial&#44; y que en el futuro puede esperarse un beneficio a&#241;adido para su salud&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los padres portadores son predominantemente del &#225;rea caribe&#241;a y de &#225;frica subsahariana&#44; pero tambi&#233;n se han detectado &#225;rabes&#44; indios y mediterr&#225;neos&#46; Aunque el cribado neonatal ha sido recomendado que sea universal en &#225;reas donde la poblaci&#243;n de minor&#237;as &#233;tnicas supere el 15 &#37;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; es dif&#237;cil estimar la proporci&#243;n real de los inmigrantes con riesgo&#46; S&#243;lo en Madrid los inmigrantes pueden suponer cerca de 1 mill&#243;n &#40;m&#225;s del 20 &#37; de los habitantes&#41;&#44; procedentes principalmente de Am&#233;rica del Sur y Centro&#44; Europa del Este y &#193;frica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La cascada de estudio familiar a ra&#237;z del caso inicial detectado hizo cuestionar la paternidad en alg&#250;n caso&#44; pero no se realizaron estudios m&#225;s completos para solucionar la duda&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">24</span> han apuntado una tasa de no paternidad tan alta como un 10 &#37;&#44; pero en ausencia de preocupaci&#243;n de los progenitores nuestro grupo opt&#243; por considerar abiertas otras posibilidades como mutaci&#243;n espont&#225;nea o donaci&#243;n de gametos ocultada en la anamnesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esperamos que este nuevo programa de cribado en Madrid disminuya la morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad de c&#233;lulas falciformes&#44; y confiamos poder probar esta hip&#243;tesis en el futuro&#46; Adem&#225;s&#44; la relaci&#243;n coste-efectividad debe ser igualmente examinada de forma prospectiva&#46; La ejecuci&#243;n del cribado de hemoglobinopat&#237;as en otras regiones de Espa&#241;a ha sido secundada en Extremadura&#44; y su necesidad en el resto del territorio est&#225; por definir&#44; aunque se est&#225;n haciendo grandes esfuerzos en este sentido&#46; La eficaz coordinaci&#243;n entre laboratorios&#44; cl&#237;nicos&#44; familias y profesionales de atenci&#243;n primaria representa un reto enorme&#46; El establecimiento de los consecuentes problemas &#233;ticos&#44; necesidad de consejo antenatal y educaci&#243;n sanitaria pueden llevar a la sobrecarga de cualquier unidad de hematolog&#237;a pedi&#225;trica&#44; por lo que es aconsejable encontrar otras v&#237;as alternativas de financiaci&#243;n para la colaboraci&#243;n con otros profesionales necesarios en el cuidado global de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">A todas las personas que han colaborado de forma entusiasta para que el cribado de hemoglobinopat&#237;as saliera adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Investigadores del Proyecto FIS 04&#47;0471</span></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de los autores del presente trabajo&#44; la lista de investigadores del citado proyecto que participan en tareas no comunicadas a&#250;n para esta publicaci&#243;n es la siguiente&#58; Mercedes Bern&#225;cer Borja&#44; Aurea Cervera Bravo&#44; Rafael D&#237;az-Delgado y Pe&#241;as&#44; Fernando Ech&#225;varri Olavarr&#237;a&#44; Jes&#250;s L&#243;pez P&#233;rez&#44; Celia Gil L&#243;pez&#44; Elena Maderuelo Rodr&#237;guez&#44; Arturo Mu&#241;oz Villa&#44; B&#225;rbara Rubio Gribble&#44; Juli&#225;n Sevilla Navarro&#44; Jes&#250;s Saavedra Lozano&#44; M&#46;&#170; Cruz Vecilla Rivelles&#44; Dolores Vigil Escribano&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Financiado en parte por el Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria PI 04&#47;0471&#46; Instituto de Salud Carlos III&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; E&#46; Cela de Juli&#225;n&#46;<br></br> Departamento de Pediatr&#237;a&#46; Unidad de Hemato-Oncolog&#237;a&#46;<br></br> Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#46;<br></br> M&#225;iquez&#44; 9&#46; 28009 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;ecela&#46;hgugm&#64;salud&#46;madrid&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> ecela&#46;hgugm&#64;salud&#46;madrid&#46;org</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en agosto de 2006&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en octubre de 2006&#46;</p>"
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        "resumen" => "Antecedentes&#58; La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria que como resultado de las migraciones&#44; constituye una de las alteraciones gen&#233;ticas m&#225;s frecuentes en el noroeste de Europa&#46; Las complicaciones secundarias a la enfermedad son frecuentes durante los primeros 3 a&#241;os de vida&#44; y se viene recomendando un diagn&#243;stico precoz para disminuirlas&#46; La Comunidad de Madrid &#40;CM&#41; inici&#243; el cribado universal neonatal de hemoglobinopat&#237;as en mayo de 2003&#46; El objetivo de este trabajo es presentar los resultados de los primeros 32 meses de implantaci&#243;n de este programa&#46; M&#233;todos&#58; Estudio prospectivo&#44; descriptivo que incluye a toda la poblaci&#243;n de reci&#233;n nacidos en cualquier centro de la CM desde mayo de 2003 a diciembre de 2005&#46; La muestra de sangre fue la primera prueba del tal&#243;n obtenida en las maternidades de forma sistem&#225;tica a partir de las 48 h de vida del ni&#241;o&#46; Se analiz&#243; por cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;HPLC&#41; para detectar hemoglobina &#40;Hb&#41; F&#44; A&#44; S&#44; C&#44; D y E&#46; Resultados&#58; Se analizaron 190&#46;238 ni&#241;os y se detectaron 1&#46;060 variantes de hemoglobina &#40;5&#44;57 por cada 1&#46;000 nacimientos&#41;&#46; Un total de 31 de ellas fueron variantes de enfermedad falciforme &#40;0&#44;16 por cada 1&#46;000 nacimientos&#41;&#44; instaur&#225;ndose antibioterapia profil&#225;ctica&#44; vacunaci&#243;n apropiada y cuidados globales&#46; El estudio de progenitores motiv&#243; la realizaci&#243;n en embarazos posteriores de diagn&#243;stico prenatal en 3 familias&#46; El origen de los padres portadores de variantes de Hb abarc&#243; 44 pa&#237;ses&#46; Conclusiones&#58; Aunque la enfermedad de c&#233;lulas falciformes ha sido considerada anecd&#243;tica en Espa&#241;a hasta fechas recientes&#44; el aumento en la inmigraci&#243;n ha supuesto un notable incremento en su diagn&#243;stico&#46; Se espera que el programa de cribado neonatal disminuya la morbilidad y mortalidad en los primeros a&#241;os de vida&#46;"
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Evaluación en el tercer año de implantación del cribado neonatal universal de anemia falciforme en la Comunidad de Madrid
Evaluation of systematic neonatal screening for sickle cell diseases in Madrid three years after its introduction
E. Cela de Juliána, E. Dulín Íñiguezb, M. Guerrero Solera, M. Arranz Leiradoc, P. Galarón Garcíaa, C. Beléndez Bielera, JMª Bellón Canod, M. García Ariase, A. Cantalejo Lópeza
a Sección de Onco-Hematología pediátrica. Departamento de Pediatría. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
b Laboratorio de Metabolopatías. Departamento de Bioquímica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
c Instituto de Salud Pública. Dirección General de Salud Pública y Alimentación.
d Servicio de Preventiva y Calidad. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
e Equipo de Atención Primaria Cerro Almodóvar. Madrid. España.
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teniendo en cuenta que las complicaciones cl&#237;nicas de los pacientes con enfermedad falciforme son frecuentes&#44; sobre todo en los primeros 3 a&#241;os de vida<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Diversos estudios que comunican casos de enfermedades infecciosas graves como sepsis&#44; neumon&#237;as o meningitis&#44; secuestros espl&#233;nicos o crisis de dolor infradiagnosticadas por desconocimiento de la patolog&#237;a de base<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; hicieron concluir que era conveniente una detecci&#243;n precoz&#46; Las publicaciones que demuestran los beneficios de una pronta identificaci&#243;n de los ni&#241;os con enfermedad falciforme frente a un diagn&#243;stico tard&#237;o cuando ya ha aparecido una complicaci&#243;n son muy escasas<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#44; y no existe ning&#250;n ensayo cl&#237;nico al respecto&#46; Sin embargo&#44; un ensayo aleatorizado&#44; doble ciego&#44; con control con placebo&#44; demostr&#243; una dram&#225;tica disminuci&#243;n en la incidencia de bacteriemia por <span class="elsevierStyleItalic"> Streptococcus pneumoniae</span> en ni&#241;os menores de 3 a&#241;os con anemia falciforme tratados con profilaxis con penicilina<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En Espa&#241;a&#44; la anemia falciforme era una enfermedad rara hasta hace unos 10 a&#241;os&#44; cuando los pediatras empezaron a familiarizarse con esta enfermedad emergente debido al aumento en la inmigraci&#243;n&#46; La Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;SEHP&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span> detect&#243; con prontitud el aumento en la incidencia y nombr&#243; un comit&#233; que dise&#241;&#243; un protocolo de diagn&#243;stico&#44; seguimiento y tratamiento en el a&#241;o 2000<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Hasta el a&#241;o 2004&#44; se registraron un total de 138 pacientes en todo el pa&#237;s seguidos en 24 hospitales&#44; aunque seguramente estas cifras infraestiman la situaci&#243;n real<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque se han realizado estudios parciales sobre la incidencia de la enfermedad en nuestro medio&#44; la implantaci&#243;n de un programa sistem&#225;tico de cribado no ha sido aprobada por las autoridades sanitarias hasta recientemente&#46; La Comunidad de Madrid &#40;CM&#41; a instancias de su Instituto de Salud P&#250;blica&#44; fue la primera comunidad del pa&#237;s en iniciar el desarrollo del cribado neonatal universal de hemoglobinopat&#237;as en mayo de 2003&#46; Presentamos aqu&#237; los resultados de los primeros 32 meses de este programa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">La poblaci&#243;n diana incluy&#243; todo reci&#233;n nacido en cualquier centro p&#250;blico o privado de la CM desde mayo de 2003 a diciembre de 2005&#46; La muestra de sangre capilar en papel se obtuvo de la misma tarjeta de la prueba del tal&#243;n utilizada en el programa de detecci&#243;n precoz de hipotiroidismo cong&#233;nito e hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita&#44; que se obtiene en las maternidades a partir de las 48 h de vida&#44; antes del alta del ni&#241;o&#46; Esta muestra se traslada diariamente por mensajer&#237;a desde todos los hospitales p&#250;blicos y privados&#44; hasta el laboratorio &#250;nico responsable del procesamiento de todas las primeras muestras del tal&#243;n en la CM &#40;Laboratorio de Cribado Neonatal de Enfermedades Endocrino Metab&#243;licas del Hospital Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El m&#233;todo usado para el an&#225;lisis de variantes de hemoglobina fue la cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;HPLC&#41;&#44; capaz de detectar hemoglobina &#40;Hb&#41; F&#44; A&#44; S&#44; C&#44; D y E en un tiempo de eluci&#243;n de 3 min&#46; El procedimiento anal&#237;tico utilizado &#40;Variant-BioRad&#174;&#41;&#44; permite la automatizaci&#243;n y el an&#225;lisis de cientos de muestras diarias con una alta sensibilidad y especificidad<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los resultados positivos se repitieron en el mismo papel de filtro&#44; y se confirmaron con una segunda muestra del ni&#241;o obtenida al citarle en la consulta&#46; Las variantes de cadena gamma desaparecieron o tuvieron una disminuci&#243;n muy marcada en la repetici&#243;n&#46; Los valores altos de HbA se trataron como sospechosos de haber recibido transfusi&#243;n previa&#44; y se ofreci&#243; repetir m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se comunic&#243; a los padres la totalidad de las variantes de hemoglobina&#44; incluyendo los heterocigotos y las hemoglobinas no caracterizadas&#46; En la entrevista con las familias&#44; y tras firma de consentimiento informado&#44; se obtuvo como m&#233;todo confirmatorio una segunda muestra de sangre capilar del tal&#243;n impregnada sobre papel absorbente&#44; analizado igual que el primero o con un gradiente m&#225;s expandido si estaba indicado&#44; y ampliando a an&#225;lisis de ADN si era necesario&#46; El estudio del resto de miembros de la familia se realiz&#243; seg&#250;n el deseo de los padres&#44; pero nuestro grupo siempre recomend&#243; el an&#225;lisis de ambos progenitores y de todos los hermanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ni&#241;os con enfermedad falciforme homocigotos para HbS o heterocigotos compuestos iniciaron desde los 2 meses profilaxis con penicilina y vacunaci&#243;n seg&#250;n el protocolo nacional de la SEHP<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; y se program&#243; la educaci&#243;n sanitaria&#46; Todos ellos fueron citados en las consultas de seguimiento de esta patolog&#237;a de sus hospitales de referencia cercanos al domicilio respectivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los lactantes con rasgo falciforme &#40;portadores heterocigotos de HbS o C&#41;&#44; o heterocigotos para HbD o E&#44; fueron informados de la naturaleza benigna de esta condici&#243;n&#44; aport&#225;ndoles informaci&#243;n escrita sobre las recomendaciones de la SEHP y asegurando el consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el fin de evitar falsos positivos&#44; se realiz&#243; una electroforesis convencional a los 3 meses de edad en enfermedad falciforme&#44; y a los 12 meses en portadores&#44; ampliando a an&#225;lisis m&#225;s sofisticados si estaba indicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron 190&#46;238 reci&#233;n nacidos&#44; encontr&#225;ndose 1&#46;060 variantes de hemoglobina &#40;5&#44;59&#47;1&#46;000&#41; durante los primeros 3 a&#241;os naturales &#40;32 meses&#41; del programa de cribado neonatal de hemoglobinopat&#237;as de la Comunidad de Madrid&#46; Un total de 31 de ellos padec&#237;an enfermedad grave &#40;homocigotos o dobles heterocigotos&#41; y el resto eran portadores&#46; En la tabla 1 se presentan los patrones de hemoglobina encontrados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v66n04-13101243tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De todas las alteraciones detectadas&#44; se consigui&#243; contacto telef&#243;nico en 1&#46;007 familias y finalmente acudieron a consulta 975 &#40;92 &#37;&#41;&#46; La edad media en el momento de la primera exploraci&#243;n fue de 39 d&#237;as &#40;intervalo 8 a 218&#41;&#46; S&#243;lo un paciente de los considerados graves &#40;31 pacientes&#41; no pudo ser localizado&#59; la exploraci&#243;n f&#237;sica de &#233;stos fue normal&#44; salvo en un caso que presentaba una marcada ictericia secundaria a una colestasis neonatal no relacionada con la enfermedad falciforme&#46; La relaci&#243;n ni&#241;o&#47;ni&#241;a fue 1&#46; El peso medio de reci&#233;n nacido fue de 3&#46;189 g &#40;intervalo de 606 a 5&#46;260&#41; y 39 semanas de edad gestacional &#40;24 a 42&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se estudi&#243; a la madre en 921 casos&#44; al padre en 880&#44; y se encontr&#243; a un total de 102 hermanos con alguna alteraci&#243;n estructural de Hb&#46; Entre los heterocigotos&#44; se identific&#243; herencia paterna en 374 ni&#241;os &#40;35 &#37;&#41; y materna en 263 &#40;25 &#37;&#41;&#46; Un total de 23 neonatos que eran s&#243;lo portadores ten&#237;an ambos padres con rasgo falciforme&#44; lo que ha motivado con posterioridad la realizaci&#243;n de 3 diagn&#243;sticos prenatales por biopsia de corion&#58; el resultado fue de 2 fetos sin enfermedad y un portador de rasgo falciforme&#46; Un 11 &#37; de los pacientes no ten&#237;a herencia materna de la variante de Hb&#44; pero el padre no fue estudiado&#46; Un total de 5 ni&#241;os portadores de rasgo falciforme y uno de HbE no ten&#237;an evidencia de alteraci&#243;n de la Hb en ninguno de los &#34;declarados&#34; progenitores&#46; El resto de herencias no pudieron asignarse porque ninguno de los progenitores se realiz&#243; el estudio&#44; o bien porque la madre era portadora y no se tuvieron datos del padre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los padres portadores pertenec&#237;an a 44 pa&#237;ses distintos&#46; Considerando s&#243;lo el rasgo con HbS parental&#44; las naciones m&#225;s prevalentes de origen fueron Nigeria &#40;18 &#37;&#41;&#44; Rep&#250;blica Dominicana &#40;16 &#37;&#41;&#44; Ecuador &#40;9&#44;5 &#37;&#41;&#44; Espa&#241;a &#40;8 &#37;&#41;&#44; Guinea Ecuatorial &#40;6 &#37;&#41;&#44; Colombia &#40;5 &#37;&#41; y Marruecos &#40;4 &#37;&#41;&#46; S&#243;lo 6 de los progenitores ten&#237;an enfermedad falciforme&#58; 3 homocigotos SS&#44; uno doble heterocigoto SC y 2 falciforme-talasemia SB&#43;&#46; Se han producido 2 fallecimientos no relacionados con la alteraci&#243;n de la Hb sino con patolog&#237;a perinatal&#58; uno por prematuridad en un homocigoto SS &#40;24 semanas de edad gestacional&#41; y otro por sepsis neonatal precoz en un ni&#241;o con rasgo falciforme&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No fue detectado ning&#250;n falso positivo&#44; considerando &#233;ste como discordancia entre el an&#225;lisis extra&#237;do al nacimiento en la maternidad y el de la segunda muestra obtenida en la consulta de un determinado lactante identificado por la primera prueba&#46; Los profesionales implicados en el programa no han tenido noticia de ning&#250;n caso de enfermedad falciforme nacido en Madrid y con resultado del cribado informado como normal&#44; aunque obviamente no se puede evaluar la existencia de falsos negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La implantaci&#243;n del cribado neonatal universal de hemoglobinopat&#237;as estructurales en la CM se ha beneficiado del complejo entramado previamente establecido para otras enfermedades&#58; El hipotiroidismo cong&#233;nito y la hiperplasia suprarrenal se analizan en la primera prueba del tal&#243;n desde 1973 y 1990 respectivamente&#44; con una cobertura del 99 &#37; de la poblaci&#243;n de reci&#233;n nacidos de esta comunidad&#46; Esto representa aproximadamente 70&#46;000 ni&#241;os por a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las muestras de los hospitales p&#250;blicos y privados con maternidad se env&#237;an a un &#250;nico laboratorio de referencia en el Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n&#44; y los casos positivos se comunican a los pediatras de la consulta de hemoglobinopat&#237;as de la misma instituci&#243;n&#46; Aunque esta centralizaci&#243;n logra una adecuada relaci&#243;n coste-efectividad&#44; los controles posteriores de los enfermos se realizan en centros m&#225;s cercanos al domicilio familiar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cribado es universal por varias razones&#46; En primer lugar porque as&#237; es para las otras enfermedades del programa&#44; y es rentable y de mayor eficacia para el diagn&#243;stico precoz usar el mismo papel de filtro disponible previamente&#46; Pero adem&#225;s&#44; el coste est&#225; justificado por la opini&#243;n de varios comit&#233;s expertos en la evaluaci&#243;n de laboratorios con una alta carga de trabajo<span class="elsevierStyleSup">1&#44;13</span>&#46; Los cribados selectivos dirigidos s&#243;lo a poblaci&#243;n de riesgo &#40;no universales&#41; no resultan m&#225;s efectivos en cuanto al coste si la muestra es mayor de 25&#46;000 muestras anuales&#46; Adem&#225;s&#44; la interracialidad entre los progenitores es bastante com&#250;n y no es f&#225;cil acotar un grupo de riesgo definido<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; lo que inequ&#237;vocamente llevar&#237;a a la p&#233;rdida de casos de pacientes afectados&#46; Por &#250;ltimo&#44; la consideraci&#243;n de la raza como par&#225;metro para la realizaci&#243;n o no del an&#225;lisis conllevar&#237;a dificultades &#233;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio piloto<span class="elsevierStyleSup">16</span> demostr&#243; que la instauraci&#243;n del programa era factible&#44; y permiti&#243; crear los canales fluidos de coordinaci&#243;n entre el laboratorio y el grupo de cl&#237;nicos necesarios para lograr una atenci&#243;n integrada a los ni&#241;os&#46; Se design&#243; un responsable de la primera informaci&#243;n telef&#243;nica a las familias&#44; que se encarg&#243; de establecer la cita para la entrevista y la exploraci&#243;n del neonato&#46; Esta primera visita comprendi&#243; una informaci&#243;n general sobre la hemoglobina detectada&#44; educaci&#243;n sanitaria inicial&#44; anamnesis&#44; exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; toma de una muestra para confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico y an&#225;lisis a los padres y hermanos&#44; consejo gen&#233;tico y emisi&#243;n de informe&#46; El resultado de la segunda muestra se comunic&#243; telef&#243;nicamente&#44; aprovechando para reafirmar la informaci&#243;n previamente dada y remitiendo a la familia al hospital del &#225;rea sanitaria de su domicilio&#46; Los pacientes homocigotos se incluyeron en el protocolo nacional para esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los miembros del grupo&#44; incluyendo autoridades sanitarias&#44; especialistas de laboratorio y cl&#237;nicos revisaron peri&#243;dicamente las bases establecidas al inicio del programa del cribado&#46; El cuidado global del enfermo&#44; incluyendo atenci&#243;n psicol&#243;gica&#44; social&#44; y educaci&#243;n sanitaria integrando a enfermer&#237;a especializada&#44; se encuentran a&#250;n por desarrollar&#44; pero el programa intentar&#225; abordarlos en un futuro&#46; Considerando las 2 muestras de cada ni&#241;o&#44; la especificidad del an&#225;lisis es del 100 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Comparando con otros programas de cribado<span class="elsevierStyleSup">17</span> &#40;tabla 2&#41; observamos que nuestros datos son muy similares a la prevalencia estimada en Inglaterra &#40;0&#44;25&#47;1&#46;000&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; aunque algunas regiones de &#233;sta aumentan sus n&#250;meros hasta casi 0&#44;6&#47;1&#46;000 nacimientos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span> o incluso m&#225;s en determinadas &#225;reas<span class="elsevierStyleSup">19&#44;21-23</span>&#46; Algunas fuentes<span class="elsevierStyleSup">2</span> publican una alta incidencia de variantes de hemoglobina heredadas a la vez que la HbS &#40;como FSE&#44; FSD&#44; FS variante&#41;&#44; reflejando una poblaci&#243;n diversa en cuanto a etnia&#46; La inmigraci&#243;n en Espa&#241;a ha experimentado un continuo aumento en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; y particularmente en la CM&#44; donde 1 de cada 5 reci&#233;n nacidos es de una madre extranjera &#40;fuente&#58; Instituto de Estad&#237;stica de la CM&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v66n04-13101243tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Gracias al cribado neonatal se conoce la incidencia poblacional de estas patolog&#237;as en la actualidad&#46; Debido a la gran cantidad de casos detectados&#44; se generaron problemas log&#237;sticos para la comunicaci&#243;n de los resultados&#46; Considerando principalmente aspectos &#233;ticos&#44; se decidi&#243; dar la informaci&#243;n sobre todos los an&#225;lisis alterados&#44; incluyendo heterocigotos y variantes de hemoglobina no caracterizadas&#46; Los beneficios para los heterocigotos son la posibilidad de recibir consejos preventivos con las recomendaciones de cuidados&#44; consejo gen&#233;tico para el ni&#241;o&#44; y detecci&#243;n de progenitores con riesgo de tener un hijo homocigoto&#46; Para otras alteraciones las ventajas de su conocimiento est&#225;n menos definidas pero nuestra experiencia fue que la relaci&#243;n con la familia result&#243; cordial&#44; y que en el futuro puede esperarse un beneficio a&#241;adido para su salud&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los padres portadores son predominantemente del &#225;rea caribe&#241;a y de &#225;frica subsahariana&#44; pero tambi&#233;n se han detectado &#225;rabes&#44; indios y mediterr&#225;neos&#46; Aunque el cribado neonatal ha sido recomendado que sea universal en &#225;reas donde la poblaci&#243;n de minor&#237;as &#233;tnicas supere el 15 &#37;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; es dif&#237;cil estimar la proporci&#243;n real de los inmigrantes con riesgo&#46; S&#243;lo en Madrid los inmigrantes pueden suponer cerca de 1 mill&#243;n &#40;m&#225;s del 20 &#37; de los habitantes&#41;&#44; procedentes principalmente de Am&#233;rica del Sur y Centro&#44; Europa del Este y &#193;frica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La cascada de estudio familiar a ra&#237;z del caso inicial detectado hizo cuestionar la paternidad en alg&#250;n caso&#44; pero no se realizaron estudios m&#225;s completos para solucionar la duda&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">24</span> han apuntado una tasa de no paternidad tan alta como un 10 &#37;&#44; pero en ausencia de preocupaci&#243;n de los progenitores nuestro grupo opt&#243; por considerar abiertas otras posibilidades como mutaci&#243;n espont&#225;nea o donaci&#243;n de gametos ocultada en la anamnesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esperamos que este nuevo programa de cribado en Madrid disminuya la morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad de c&#233;lulas falciformes&#44; y confiamos poder probar esta hip&#243;tesis en el futuro&#46; Adem&#225;s&#44; la relaci&#243;n coste-efectividad debe ser igualmente examinada de forma prospectiva&#46; La ejecuci&#243;n del cribado de hemoglobinopat&#237;as en otras regiones de Espa&#241;a ha sido secundada en Extremadura&#44; y su necesidad en el resto del territorio est&#225; por definir&#44; aunque se est&#225;n haciendo grandes esfuerzos en este sentido&#46; La eficaz coordinaci&#243;n entre laboratorios&#44; cl&#237;nicos&#44; familias y profesionales de atenci&#243;n primaria representa un reto enorme&#46; El establecimiento de los consecuentes problemas &#233;ticos&#44; necesidad de consejo antenatal y educaci&#243;n sanitaria pueden llevar a la sobrecarga de cualquier unidad de hematolog&#237;a pedi&#225;trica&#44; por lo que es aconsejable encontrar otras v&#237;as alternativas de financiaci&#243;n para la colaboraci&#243;n con otros profesionales necesarios en el cuidado global de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">A todas las personas que han colaborado de forma entusiasta para que el cribado de hemoglobinopat&#237;as saliera adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Investigadores del Proyecto FIS 04&#47;0471</span></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de los autores del presente trabajo&#44; la lista de investigadores del citado proyecto que participan en tareas no comunicadas a&#250;n para esta publicaci&#243;n es la siguiente&#58; Mercedes Bern&#225;cer Borja&#44; Aurea Cervera Bravo&#44; Rafael D&#237;az-Delgado y Pe&#241;as&#44; Fernando Ech&#225;varri Olavarr&#237;a&#44; Jes&#250;s L&#243;pez P&#233;rez&#44; Celia Gil L&#243;pez&#44; Elena Maderuelo Rodr&#237;guez&#44; Arturo Mu&#241;oz Villa&#44; B&#225;rbara Rubio Gribble&#44; Juli&#225;n Sevilla Navarro&#44; Jes&#250;s Saavedra Lozano&#44; M&#46;&#170; Cruz Vecilla Rivelles&#44; Dolores Vigil Escribano&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Financiado en parte por el Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria PI 04&#47;0471&#46; Instituto de Salud Carlos III&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; E&#46; Cela de Juli&#225;n&#46;<br></br> Departamento de Pediatr&#237;a&#46; Unidad de Hemato-Oncolog&#237;a&#46;<br></br> Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#46;<br></br> M&#225;iquez&#44; 9&#46; 28009 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;ecela&#46;hgugm&#64;salud&#46;madrid&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> ecela&#46;hgugm&#64;salud&#46;madrid&#46;org</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en agosto de 2006&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en octubre de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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2024 Octubre 53 38 91
2024 Septiembre 55 46 101
2024 Agosto 75 56 131
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