se ha leído el artículo
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Hospital Niño Jesús. Madrid. España." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducción</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA) constituye uno de los mayores éxitos en la historia de la medicina <span class="elsevierStyleSup">1</span>. Los índices de supervivencia han mejorado en los últimos 15 años de manera progresiva, hasta alcanzar en el momento actual cotas superiores al 80 %. Uno de los factores más determinantes en alcanzar estos resultados ha sido la identificación de factores pronóstico y establecer protocolos terapéuticos según grupos de riesgo <span class="elsevierStyleSup"> 2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, la identificación de los pacientes que van a recaer según los grupos de riesgo, resulta un criterio insuficiente en el momento actual <span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aún todavía acontecen numerosas recaídas en pacientes sin factores pronósticos conocidos de riesgo y clasificados en grupos de bajo o intermedio riesgo de tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Dado que la supervivencia de los pacientes que recaen oscila entre el 14 y el 40 %, resulta indispensable reconocer las futuras recaídas antes de que acontezcan y diseñar protocolos de tratamiento dirigidos a evitar que ésta ocurra <span class="elsevierStyleSup">4,5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Desde 1981, el grupo corporativo de estudio de la leucemia linfoblástica aguda Berlín-Frankfurt-Münster (LLA-BFM) ha propuesto diversos regímenes de tratamiento de acuerdo a factores pronósticos clínicos. A pesar del incremento en la supervivencia en las sucesivas versiones del protocolo BFM, las recaídas ocurren todavía en los grupos sin alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">6-16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En esta publicación analizamos los factores pronósticos convencionales de recaída en nuestra serie y los comparamos con los grupos de riesgo BFM como predictores de recaída en pacientes con LLA, en los momentos previos a la introducción de la enfermedad mínima residual (EMR) como factor pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre 1984 y 2004, un total de 232 niños con LLA fueron tratados según el protocolo BFM en nuestra unidad. Los pacientes fueron tratados consecutivamente según las sucesivas versiones del protocolo BFM (BFM83, BFM86, BFM90, BFM95) <span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pronóstico en los pacientes al diagnóstico</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas fueron: edad (< 2, 2-6, 7-12 y > 12 años), sexo, número de leucocitos al diagnóstico (> 80.000/μl "hiperleucocitosis" o < 80.000/μl), inmunofenotipo de los blastos (B o T), grupo de riesgo BFM (estándar, intermedio, alto), número de plaquetas al diagnóstico (> 100.000 o < 100.000/μl), niveles de hemoglobina al diagnóstico (> 8 o < 8 g/dl), infiltración del sistema nervioso central (SNC) al diagnóstico, número de células blásticas en sangre periférica el día 8 de tratamiento (> 1.000 o < 1.000/μl), presencia de blastos en médula ósea el día 33 de tratamiento (> 5 o < 5 %), alteraciones citogenéticas patológicas t(9,22) o t(4;11), y transcritos patológicos BCR/ABL o MLL/AF4.</p><p class="elsevierStylePara">El motivo de la elección de 80.000 leucocitos/μl fue un criterio estadístico; se trata del percentil medio entre los valores clásicos de hiperleucocitosis 50.000 leucocitos/μl percentil 80 en nuestra serie y 100.000 leucocitos/μl percentil 87 en nuestra serie.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pronóstico en los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas fueron, además de las características de los pacientes al diagnóstico, las características de la recaída: tiempo desde la finalización del tratamiento a la recaída (precoz antes del año o tardío después de un año), lugar de la recaída (médula ósea, testículo o SNC), trasplante de progenitores hematopoyéticos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia libre de eventos (SLE), recaída, es la principal variable del estudio y se calculó con el método de Kaplan-Meier, con el intervalo de confianza del 95 % (IC 95 %). Los factores pronósticos descritos anteriormente fueron analizados en su asociación con la SLE. Se realizó un estudio univariante de las diferentes variables mediante el método proporcional de Cox, cociente de riesgos instantáneos. Las variables con significación estadística (p < 0,05) se incluyeron posteriormente en un análisis multivariante.</p><p class="elsevierStylePara">La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) de las variables del modelo multivariante y de los grupos de riesgo BFM para identificar la recaída fueron calculados.</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia global (SG), muerte, es la principal variable de estudio en los pacientes en recaída, y fue calculada con el método de Kaplan-Meier, con el IC 95 %. La comparación entre los grupos fue dada mediante el <span class="elsevierStyleItalic">log-rank test</span>. El análisis fue exclusivamente univariante en los pacientes en recaída, por el pequeño número de pacientes. El test chi cuadrado (χ <span class="elsevierStyleSup">2</span>) de Pearson fue realizado para buscar la relación estadística entre las variables.</p><p class="elsevierStylePara">Los cálculos estadísticos fueron realizados utilizando el paquete estadístico SPSS 12.0 para Windows (Statistical Statistical Package for the Social Sciences).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Características de los pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre enero de 1984 y diciembre de 2004, un total de 232 niños fueron diagnosticados de LLA y tratados según el protocolo BFM. Las características de los pacientes se muestran en la tabla 1.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las características de los pacientes fue homogénea en las sucesivas versiones del protocolo BFM. La SLE de los pacientes de nuestra serie fue de 79,2 % (IC 95 %: 73-85) (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1.</span><span class="elsevierStyleItalic"> Supervivencia libre de eventos.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evolución de los pacientes diagnosticados de LLA según sus factores pronóstico</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables pronóstico analizadas se muestran en la tabla 2.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El análisis univariante muestra que el número de leucocitos al diagnóstico, inmunofenotipo, hemoglobina al diagnóstico, blastos en sangre periférica el día 8, blastos en médula ósea el día 33, translocaciones patológicas y grupos de riesgo BFM, tienen significación pronóstica (fig. 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2.</span><span class="elsevierStyleItalic"> Supervivencia libre de eventos en las variables número de leucocitos</span><span class="elsevierStyleBold"> (A)</span><span class="elsevierStyleItalic">y grupo de riesgo BFM</span><span class="elsevierStyleBold"> (B)</span><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p class="elsevierStylePara">El análisis multivariante muestra que el número de leucocitos al diagnóstico (> 80.000 o < 80.000/μl) tiene significación pronóstica y cómo la hiperleucocitosis incrementa la probabilidad de recaída 4,63 (IC 95 %: 1,61-13,3) (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Identificación de recaídas según el modelo multivariante y grupos de riesgo BFM</span></p><p class="elsevierStylePara">La sensibilidad y VPP para el número de leucocitos al diagnóstico y grupos de riesgo BFM fue de 33 y 30,7 frente a 25 y 28,1, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">La especificidad y VPN para el número de leucocitos al diagnóstico y grupos de riesgo BFM fue de 86,2 y 87,5 frente a 89,17 y 86,5, respectivamente (tabla 3).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Un total de 24 pacientes (12,5 %) con una cifra de leucocitos inferior a 80.000/μl y hasta 27 pacientes (13,5 %) clasificados como riesgo estándar o intermedio, recayeron.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Características de los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">La tabla 4 muestra las características de los pacientes con LLA que recaen.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La SG en este grupo fue de 10,72 % (IC 95 %: 6-27,3).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pronóstico de los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas mediante estudio univariante se muestran en la tabla 5.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La recaída precoz fue la variable con una mayor significación estadística pronóstica en la supervivencia (<span class="elsevierStyleItalic">log-rank test</span> = 17,19; p = 0,000).</p><p class="elsevierStylePara">El número de leucocitos al diagnóstico y los grupos de riesgo BFM se asocian significativamente con la recaída en todos los pacientes (x <span class="elsevierStyleSup">2</span> = 7,85, p = 0,0053; χ <span class="elsevierStyleSup">2</span> = 6,6, p = 0,03, respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara">Las variables número de leucocitos al diagnóstico, cifra de hemoglobina y número de blastos en sangre periférica el día 8 de tratamiento presentan asociación estadísticamente significativa con la recaída precoz (tabla 6).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">La intención de este artículo es doble. Por un lado analizar nuestra experiencia en el tratamiento de la LLA en los últimos 20 años y por otro lado establecer un modelo que trate de identificar la recaída basándose en los factores de riesgo convencionales y/o grupos de riesgo propuestos por el grupo corporativo alemán BFM. De esta manera podremos conocer y comparar el impacto futuro de la enfermedad mínima residual como factor pronóstico en la evolución de la LLA <span class="elsevierStyleSup">17-19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie la SLE fue de 79,4 % (IC 95 %: 72,7-85,4), comparable con las publicadas por el grupo BFM <span class="elsevierStyleSup">7,8</span>. El análisis univariante de los factores pronóstico en nuestros pacientes incluye todas las variables de los grupos de riesgo BFM. No encontramos diferencias en las variables edad, sexo, infiltración del SNC y número de plaquetas. En cambio, encontramos diferencias estadísticamente significativas mediante análisis univariante en el inmunofenotipo, número de leucocitos y hemoglobina al diagnóstico, blastos en sangre periférica el día 8, blastos en médula ósea el día 33 y translocaciones patológicas. Sin embargo, sólo el número de leucocitos superior a 80.000/μl, hiperleucocitosis, se comporta como la variable independiente predictora más poderosa en el análisis multivariante. Estos resultados coinciden con lo publicado por Schrappe et al <span class="elsevierStyleSup">6,8</span>, quienes proponen la edad inferior a un año, t(9;22) y la hiperleucocitosis como las variables predictoras más importantes para predecir la recaída. En nuestra serie los niños menores de un año y la translocación t(9;22) corresponden a un grupo de pacientes muy pequeño por lo que podría explicar la ausencia de significación estadística.</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la variable hiperleucocitosis, en nuestra serie incrementa la probabilidad de recaída en un 4,63 (1,61-13,3). En nuestra experiencia, recayeron 6 de 25 pacientes con hiperleucocitosis clasificados según el grupo BFM como riesgo estándar/intermedio. Por lo tanto la hiperleucocitosis debería ser una variable predictora que clasificara a los pacientes como de alto riesgo, independientemente de otros factores.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, la hiperleucocitosis y los grupos de riesgo BFM no poseen la suficiente sensibilidad ni valor predictivo positivo para identificar los pacientes que van a recaer. En el momento actual la óptima clasificación en grupos de riesgo para el tratamiento de la LLA resulta desconocida <span class="elsevierStyleSup">20-23</span>. Luego, nuevas estrategias de clasificación deben desarrollarse para soslayar este problema. En este sentido el desarrollo de la detección de la EMR mediante citometría de flujo o reacción en reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real, resulta una prometedora estrategia <span class="elsevierStyleSup">17-19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El pronóstico de los pacientes en recaída de LLA ha mejorado en los últimos años según la experiencia del grupo BFM hasta alcanzar 47 ± 3. En nuestra serie la supervivencia global es baja (10,72 %; IC 95 %: 6-27,3). Los factores mayormente relacionados con la mala evolución en los pacientes en recaída los constituyen la recaída precoz, la presencia de más de 1.000 blastos/μl en sangre periférica el día 8 y la presencia de más del 5 % de blastos en médula ósea el día 33 de tratamiento, en el análisis univariante. Además es interesante la relación estadística encontrada entre los pacientes con recaída precoz con hiperleucocitosis, concentraciones de hemoglobina mayores de 8 g/dl y la presencia de más de 1.000 blastos/μl en sangre periférica el día 8 de tratamiento. Aunque estas consideraciones están realizadas en un pequeño número de muestra, estos hallazgos sugieren la probable relación entre recaída precoz y alta carga blástica al diagnóstico <span class="elsevierStyleSup"> 23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que no era objetivo primario del estudio, comprobamos cómo el trasplante de progenitores hematopoyéticos no mejora la supervivencia de los pacientes en recaída. Sin embargo, numerosos autores defienden el trasplante de progenitores hematopoyéticos HLA (<span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del antígeno de histocompatibilidad) idéntico como la opción terapéutica ideal en niños con LLA de alto riesgo y recaída <span class="elsevierStyleSup">4,24,25</span>. Probablemente el escaso número de pacientes y la heterogeneidad de los procedimientos influyan en esta discrepancia.</p><p class="elsevierStylePara">A modo de conclusión referimos que actualmente no hay ningún factor pronóstico convencional con la suficiente sensibilidad y VPP para predecir las recaídas. Es necesario investigar nuevos factores de riesgo, validarlos y establecer tratamientos adaptados al riesgo en nuestra búsqueda de la curación total de la LLA infantil.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia:</span> Dr. A. Pérez Martínez.<br></br> Laboratorio de Oncología y Trasplante Hematopoyético. Hospital Niño Jesús.<br></br> Avda. Menéndez Pelayo, 65. 28009 Madrid. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:aperezm.hnjs@salud.madrid.org" class="elsevierStyleCrossRefs"> aperezm.hnjs@salud.madrid.org</a><br></br><br></br> Recibido en diciembre de 2005.<br></br> Aceptado para su publicación en mayo de 2006.</p>" "pdfFichero" => "37v65n03a13092154pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec313053" "palabras" => array:3 [ 0 => "Leucemia linfoblástica aguda" 1 => "Factores pronósticos" 2 => "Hiperleucocitosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Antecedentes Los factores pronósticos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son la base del tratamiento adaptado al grupo de riesgo. Objetivos Analizar los factores de riesgo convencionales y establecer un modelo predictivo de recaída en nuestra serie, tras 20 años de experiencia en el tratamiento de la LLA. Pacientes y método Realizamos un análisis multivariante de los factores pronósticos convencionales en el tratamiento de la LLA y los comparamos con los grupos de riesgo del protocolo de tratamiento Berlín-Frankfurt-Münster (LLA-BFM), en nuestra unidad. Resultados Entre 1984 y 2004, un total de 232 niños fueron diagnosticados de LLA y tratados siguiendo el protocolo BFM en sus diferentes versiones (BFM83, BFM86, BFM90 y BFM95). La supervivencia libre de episodios de la serie fue de 79,4 % (IC 95 %: 72,7-85,4). La supervivencia global de los pacientes que recayeron fue de 10,72 % (IC 95 %: 6-27,3). La única variable predictora en el análisis multivariante fue el número de leucocitos al diagnóstico mayor de 80.000/ml (hazard ratio [HR]: 4,63; IC 95 %: 1,61-13,3; p 5 0,004). La sensibilidad y especificidad del número de leucocitos al diagnóstico mayor de 80.000/ml para predecir la recaída fue en nuestra serie de 31,4 y 87,5, respectivamente. La sensibilidad y especificidad de los grupos de riesgo BFM para predecir la recaída fue de 25 y 85,9, respectivamente. Conclusiones El número de leucocitos al diagnóstico mayor de 80.000/ml o los grupos de tratamiento adaptados al riesgo según las variables convencionales no tienen suficiente sensibilidad y especificidad para identificar las recaídas. 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Idioma original: Español
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---|---|---|---|
2024 Noviembre | 23 | 12 | 35 |
2024 Octubre | 183 | 37 | 220 |
2024 Septiembre | 117 | 25 | 142 |
2024 Agosto | 112 | 50 | 162 |
2024 Julio | 123 | 34 | 157 |
2024 Junio | 156 | 31 | 187 |
2024 Mayo | 153 | 37 | 190 |
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2020 Noviembre | 182 | 23 | 205 |
2020 Octubre | 195 | 27 | 222 |
2020 Septiembre | 155 | 20 | 175 |
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2020 Julio | 124 | 35 | 159 |
2020 Junio | 147 | 19 | 166 |
2020 Mayo | 111 | 27 | 138 |
2020 Abril | 97 | 26 | 123 |
2020 Marzo | 134 | 18 | 152 |
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2020 Enero | 97 | 17 | 114 |
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2019 Noviembre | 96 | 22 | 118 |
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2014 Diciembre | 26 | 1 | 27 |
2014 Noviembre | 20 | 3 | 23 |
2014 Octubre | 33 | 2 | 35 |
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2014 Enero | 68 | 7 | 75 |
2013 Diciembre | 65 | 9 | 74 |
2013 Noviembre | 57 | 10 | 67 |
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2012 Noviembre | 21 | 1 | 22 |
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2012 Septiembre | 8 | 1 | 9 |
2006 Agosto | 4157 | 0 | 4157 |