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resulta indispensable reconocer las futuras reca&#237;das antes de que acontezcan y dise&#241;ar protocolos de tratamiento dirigidos a evitar que &#233;sta ocurra <span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde 1981&#44; el grupo corporativo de estudio de la leucemia linfobl&#225;stica aguda Berl&#237;n-Frankfurt-M&#252;nster &#40;LLA-BFM&#41; ha propuesto diversos reg&#237;menes de tratamiento de acuerdo a factores pron&#243;sticos cl&#237;nicos&#46; A pesar del incremento en la supervivencia en las sucesivas versiones del protocolo BFM&#44; las reca&#237;das ocurren todav&#237;a en los grupos sin alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">6-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta publicaci&#243;n analizamos los factores pron&#243;sticos convencionales de reca&#237;da en nuestra serie y los comparamos con los grupos de riesgo BFM como predictores de reca&#237;da en pacientes con LLA&#44; en los momentos previos a la introducci&#243;n de la enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; como factor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todo</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre 1984 y 2004&#44; un total de 232 ni&#241;os con LLA fueron tratados seg&#250;n el protocolo BFM en nuestra unidad&#46; Los pacientes fueron tratados consecutivamente seg&#250;n las sucesivas versiones del protocolo BFM &#40;BFM83&#44; BFM86&#44; BFM90&#44; BFM95&#41; <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pron&#243;stico en los pacientes al diagn&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas fueron&#58; edad &#40;&#60; 2&#44; 2-6&#44; 7-12 y &#62; 12 a&#241;os&#41;&#44; sexo&#44; n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico &#40;&#62; 80&#46;000&#47;&#956;l &#34;hiperleucocitosis&#34; o  &#60; 80&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#44; inmunofenotipo de los blastos &#40;B o T&#41;&#44; 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adem&#225;s de las caracter&#237;sticas de los pacientes al diagn&#243;stico&#44; las caracter&#237;sticas de la reca&#237;da&#58; tiempo desde la finalizaci&#243;n del tratamiento a la reca&#237;da &#40;precoz antes del a&#241;o o tard&#237;o despu&#233;s de un a&#241;o&#41;&#44; lugar de la reca&#237;da &#40;m&#233;dula &#243;sea&#44; test&#237;culo o SNC&#41;&#44; trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia libre de eventos &#40;SLE&#41;&#44; reca&#237;da&#44; es la principal variable del estudio y se calcul&#243; con el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; con el intervalo de confianza del 95 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#41;&#46; Los factores pron&#243;sticos descritos anteriormente fueron analizados en su asociaci&#243;n con la SLE&#46; Se realiz&#243; un estudio univariante de las diferentes variables mediante el m&#233;todo proporcional de Cox&#44; cociente de riesgos instant&#225;neos&#46; Las variables con significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; se incluyeron posteriormente en un an&#225;lisis multivariante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sensibilidad&#44; especificidad&#44; valor predictivo positivo &#40;VPP&#41; y valor predictivo negativo &#40;VPN&#41; de las variables del modelo multivariante y de los grupos de riesgo BFM para identificar la reca&#237;da fueron calculados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia global &#40;SG&#41;&#44; muerte&#44; es la principal variable de estudio en los pacientes en reca&#237;da&#44; y fue calculada con el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; con el IC 95 &#37;&#46; La comparaci&#243;n entre los grupos fue dada mediante el <span class="elsevierStyleItalic">log-rank test</span>&#46; El an&#225;lisis fue exclusivamente univariante en los pacientes en reca&#237;da&#44; por el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes&#46; El test chi cuadrado &#40;&#967; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; de Pearson fue realizado para buscar la relaci&#243;n estad&#237;stica entre las variables&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los c&#225;lculos estad&#237;sticos fueron realizados utilizando el paquete estad&#237;stico SPSS 12&#46;0 para Windows &#40;Statistical Statistical Package for the Social Sciences&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas de los pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre enero de 1984 y diciembre de 2004&#44; un total de 232 ni&#241;os fueron diagnosticados de LLA y tratados seg&#250;n el protocolo BFM&#46; Las caracter&#237;sticas de los pacientes se muestran en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas de los pacientes fue homog&#233;nea en las sucesivas versiones del protocolo BFM&#46; La SLE de los pacientes de nuestra serie fue de 79&#44;2 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#58; 73-85&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Supervivencia libre de eventos&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n de los pacientes diagnosticados de LLA seg&#250;n sus factores pron&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables pron&#243;stico analizadas se muestran en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis univariante muestra que el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico&#44; inmunofenotipo&#44; hemoglobina al diagn&#243;stico&#44; blastos en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8&#44; blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 33&#44; translocaciones patol&#243;gicas y grupos de riesgo BFM&#44; tienen significaci&#243;n pron&#243;stica &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Supervivencia libre de eventos en las variables n&#250;mero de leucocitos</span><span class="elsevierStyleBold"> &#40;A&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">y grupo de riesgo BFM</span><span class="elsevierStyleBold"> &#40;B&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis multivariante muestra que el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico &#40;&#62; 80&#46;000 o  &#60; 80&#46;000&#47;&#956;l&#41; tiene significaci&#243;n pron&#243;stica y c&#243;mo la hiperleucocitosis incrementa la probabilidad de reca&#237;da 4&#44;63 &#40;IC 95 &#37;&#58; 1&#44;61-13&#44;3&#41; &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Identificaci&#243;n de reca&#237;das seg&#250;n el modelo multivariante y grupos de riesgo BFM</span></p><p class="elsevierStylePara">La sensibilidad y VPP para el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico y grupos de riesgo BFM fue de 33 y 30&#44;7 frente a 25 y 28&#44;1&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La especificidad y VPN para el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico y grupos de riesgo BFM fue de 86&#44;2 y 87&#44;5 frente a 89&#44;17 y 86&#44;5&#44; respectivamente &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Un total de 24 pacientes &#40;12&#44;5 &#37;&#41; con una cifra de leucocitos inferior a 80&#46;000&#47;&#956;l y hasta 27 pacientes &#40;13&#44;5 &#37;&#41; clasificados como riesgo est&#225;ndar o intermedio&#44; recayeron&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas de los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">La tabla 4 muestra las caracter&#237;sticas de los pacientes con LLA que recaen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La SG en este grupo fue de 10&#44;72 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#58; 6-27&#44;3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pron&#243;stico de los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas mediante estudio univariante se muestran en la tabla 5&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La reca&#237;da precoz fue la variable con una mayor significaci&#243;n estad&#237;stica pron&#243;stica en la supervivencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">log-rank test</span> &#61; 17&#44;19&#59; p &#61; 0&#44;000&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico y los grupos de riesgo BFM se asocian significativamente con la reca&#237;da en todos los pacientes &#40;x <span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 7&#44;85&#44; p &#61;  0&#44;0053&#59; &#967;  <span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 6&#44;6&#44; p &#61; 0&#44;03&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las variables n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico&#44; cifra de hemoglobina y n&#250;mero de blastos en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8 de tratamiento presentan asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa con la reca&#237;da precoz &#40;tabla 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La intenci&#243;n de este art&#237;culo es doble&#46; Por un lado analizar nuestra experiencia en el tratamiento de la LLA en los &#250;ltimos 20 a&#241;os y por otro lado establecer un modelo que trate de identificar la reca&#237;da bas&#225;ndose en los factores de riesgo convencionales y&#47;o grupos de riesgo propuestos por el grupo corporativo alem&#225;n BFM&#46; De esta manera podremos conocer y comparar el impacto futuro de la enfermedad m&#237;nima residual como factor pron&#243;stico en la evoluci&#243;n de la LLA <span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie la SLE fue de 79&#44;4 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#58; 72&#44;7-85&#44;4&#41;&#44; comparable con las publicadas por el grupo BFM <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; El an&#225;lisis univariante de los factores pron&#243;stico en nuestros pacientes incluye todas las variables de los grupos de riesgo BFM&#46; No encontramos diferencias en las variables edad&#44; sexo&#44; infiltraci&#243;n del SNC y n&#250;mero de plaquetas&#46; En cambio&#44; encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas mediante an&#225;lisis univariante en el inmunofenotipo&#44; n&#250;mero de leucocitos y hemoglobina al diagn&#243;stico&#44; blastos en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8&#44; blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 33 y translocaciones patol&#243;gicas&#46; Sin embargo&#44; s&#243;lo el n&#250;mero de leucocitos superior a 80&#46;000&#47;&#956;l&#44; hiperleucocitosis&#44; se comporta como la variable independiente predictora m&#225;s poderosa en el an&#225;lisis multivariante&#46; Estos resultados coinciden con lo publicado por Schrappe et al <span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span>&#44; quienes proponen la edad inferior a un a&#241;o&#44; t&#40;9&#59;22&#41; y la hiperleucocitosis como las variables predictoras m&#225;s importantes para predecir la reca&#237;da&#46; En nuestra serie los ni&#241;os menores de un a&#241;o y la translocaci&#243;n t&#40;9&#59;22&#41; corresponden a un grupo de pacientes muy peque&#241;o por lo que podr&#237;a explicar la ausencia de significaci&#243;n estad&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la variable hiperleucocitosis&#44; en nuestra serie incrementa la probabilidad de reca&#237;da en un 4&#44;63 &#40;1&#44;61-13&#44;3&#41;&#46; En nuestra experiencia&#44; recayeron 6 de 25 pacientes con hiperleucocitosis clasificados seg&#250;n el grupo BFM como riesgo est&#225;ndar&#47;intermedio&#46; Por lo tanto la hiperleucocitosis deber&#237;a ser una variable predictora que clasificara a los pacientes como de alto riesgo&#44; independientemente de otros factores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la hiperleucocitosis y los grupos de riesgo BFM no poseen la suficiente sensibilidad ni valor predictivo positivo para identificar los pacientes que van a recaer&#46; En el momento actual la &#243;ptima clasificaci&#243;n en grupos de riesgo para el tratamiento de la LLA resulta desconocida <span class="elsevierStyleSup">20-23</span>&#46; Luego&#44; nuevas estrategias de clasificaci&#243;n deben desarrollarse para soslayar este problema&#46; En este sentido el desarrollo de la detecci&#243;n de la EMR mediante citometr&#237;a de flujo o reacci&#243;n en reacci&#243;n en cadena de la polimerasa a tiempo real&#44; resulta una prometedora estrategia <span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El pron&#243;stico de los pacientes en reca&#237;da de LLA ha mejorado en los &#250;ltimos a&#241;os seg&#250;n la experiencia del grupo BFM hasta alcanzar 47  &#177; 3&#46; En nuestra serie la supervivencia global es baja &#40;10&#44;72 &#37;&#59; IC 95 &#37;&#58; 6-27&#44;3&#41;&#46; Los factores mayormente relacionados con la mala evoluci&#243;n en los pacientes en reca&#237;da los constituyen la reca&#237;da precoz&#44; la presencia de m&#225;s de 1&#46;000 blastos&#47;&#956;l en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8 y la presencia de m&#225;s del 5 &#37; de blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 33 de tratamiento&#44; en el an&#225;lisis univariante&#46; Adem&#225;s es interesante la relaci&#243;n estad&#237;stica encontrada entre los pacientes con reca&#237;da precoz con hiperleucocitosis&#44; concentraciones de hemoglobina mayores de 8 g&#47;dl y la presencia de m&#225;s de 1&#46;000 blastos&#47;&#956;l en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8 de tratamiento&#46; Aunque estas consideraciones est&#225;n realizadas en un peque&#241;o n&#250;mero de muestra&#44; estos hallazgos sugieren la probable relaci&#243;n entre reca&#237;da precoz y alta carga bl&#225;stica al diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleSup"> 23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que no era objetivo primario del estudio&#44; comprobamos c&#243;mo el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos no mejora la supervivencia de los pacientes en reca&#237;da&#46; Sin embargo&#44; numerosos autores defienden el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos HLA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del ant&#237;geno de histocompatibilidad&#41; id&#233;ntico como la opci&#243;n terap&#233;utica ideal en ni&#241;os con LLA de alto riesgo y reca&#237;da <span class="elsevierStyleSup">4&#44;24&#44;25</span>&#46; Probablemente el escaso n&#250;mero de pacientes y la heterogeneidad de los procedimientos influyan en esta discrepancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A modo de conclusi&#243;n referimos que actualmente no hay ning&#250;n factor pron&#243;stico convencional con la suficiente sensibilidad y VPP para predecir las reca&#237;das&#46; Es necesario investigar nuevos factores de riesgo&#44; validarlos y establecer tratamientos adaptados al riesgo en nuestra b&#250;squeda de la curaci&#243;n total de la LLA infantil&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; A&#46; P&#233;rez Mart&#237;nez&#46;<br></br> Laboratorio de Oncolog&#237;a y Trasplante Hematopoy&#233;tico&#46; Hospital Ni&#241;o Jes&#250;s&#46;<br></br> Avda&#46; Men&#233;ndez Pelayo&#44; 65&#46; 28009 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;aperezm&#46;hnjs&#64;salud&#46;madrid&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> aperezm&#46;hnjs&#64;salud&#46;madrid&#46;org</a><br></br><br></br> Recibido en diciembre de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en mayo de 2006&#46;</p>"
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Veinte años de experiencia en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
A. Pérez Martíneza, A. Alonso Ojembarrenaa, M. Ramírez Orellanaa, J. García Castroa, M. González-Vicenta, T. Contra Gómeza, L. Madero Lópeza, MA. Díaz Péreza
a Servicio de Hematología-Oncología y Trasplante Hematopoyético. Hospital Niño Jesús. Madrid. España.
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resulta indispensable reconocer las futuras reca&#237;das antes de que acontezcan y dise&#241;ar protocolos de tratamiento dirigidos a evitar que &#233;sta ocurra <span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde 1981&#44; el grupo corporativo de estudio de la leucemia linfobl&#225;stica aguda Berl&#237;n-Frankfurt-M&#252;nster &#40;LLA-BFM&#41; ha propuesto diversos reg&#237;menes de tratamiento de acuerdo a factores pron&#243;sticos cl&#237;nicos&#46; A pesar del incremento en la supervivencia en las sucesivas versiones del protocolo BFM&#44; las reca&#237;das ocurren todav&#237;a en los grupos sin alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">6-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta publicaci&#243;n analizamos los factores pron&#243;sticos convencionales de reca&#237;da en nuestra serie y los comparamos con los grupos de riesgo BFM como predictores de reca&#237;da en pacientes con LLA&#44; en los momentos previos a la introducci&#243;n de la enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; como factor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todo</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre 1984 y 2004&#44; un total de 232 ni&#241;os con LLA fueron tratados seg&#250;n el protocolo BFM en nuestra unidad&#46; Los pacientes fueron tratados consecutivamente seg&#250;n las sucesivas versiones del protocolo BFM &#40;BFM83&#44; BFM86&#44; BFM90&#44; BFM95&#41; <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pron&#243;stico en los pacientes al diagn&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas fueron&#58; edad &#40;&#60; 2&#44; 2-6&#44; 7-12 y &#62; 12 a&#241;os&#41;&#44; sexo&#44; n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico &#40;&#62; 80&#46;000&#47;&#956;l &#34;hiperleucocitosis&#34; o  &#60; 80&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#44; inmunofenotipo de los blastos &#40;B o T&#41;&#44; grupo de riesgo BFM &#40;est&#225;ndar&#44; intermedio&#44; alto&#41;&#44; n&#250;mero de plaquetas al diagn&#243;stico &#40;&#62;  100&#46;000 o &#60; 100&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#44; niveles de hemoglobina al diagn&#243;stico &#40;&#62; 8 o  &#60; 8 g&#47;dl&#41;&#44; infiltraci&#243;n del sistema nervioso central &#40;SNC&#41; al diagn&#243;stico&#44; n&#250;mero de c&#233;lulas bl&#225;sticas en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8 de tratamiento &#40;&#62; 1&#46;000 o &#60;  1&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#44; presencia de blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 33 de tratamiento &#40;&#62; 5 o  &#60; 5 &#37;&#41;&#44; alteraciones citogen&#233;ticas patol&#243;gicas t&#40;9&#44;22&#41; o t&#40;4&#59;11&#41;&#44; y transcritos patol&#243;gicos BCR&#47;ABL o MLL&#47;AF4&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El motivo de la elecci&#243;n de 80&#46;000 leucocitos&#47;&#956;l fue un criterio estad&#237;stico&#59; se trata del percentil medio entre los valores cl&#225;sicos de hiperleucocitosis 50&#46;000 leucocitos&#47;&#956;l percentil 80 en nuestra serie y 100&#46;000 leucocitos&#47;&#956;l percentil 87 en nuestra serie&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pron&#243;stico en los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas fueron&#44; adem&#225;s de las caracter&#237;sticas de los pacientes al diagn&#243;stico&#44; las caracter&#237;sticas de la reca&#237;da&#58; tiempo desde la finalizaci&#243;n del tratamiento a la reca&#237;da &#40;precoz antes del a&#241;o o tard&#237;o despu&#233;s de un a&#241;o&#41;&#44; lugar de la reca&#237;da &#40;m&#233;dula &#243;sea&#44; test&#237;culo o SNC&#41;&#44; trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia libre de eventos &#40;SLE&#41;&#44; reca&#237;da&#44; es la principal variable del estudio y se calcul&#243; con el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; con el intervalo de confianza del 95 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#41;&#46; Los factores pron&#243;sticos descritos anteriormente fueron analizados en su asociaci&#243;n con la SLE&#46; Se realiz&#243; un estudio univariante de las diferentes variables mediante el m&#233;todo proporcional de Cox&#44; cociente de riesgos instant&#225;neos&#46; Las variables con significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; se incluyeron posteriormente en un an&#225;lisis multivariante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sensibilidad&#44; especificidad&#44; valor predictivo positivo &#40;VPP&#41; y valor predictivo negativo &#40;VPN&#41; de las variables del modelo multivariante y de los grupos de riesgo BFM para identificar la reca&#237;da fueron calculados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia global &#40;SG&#41;&#44; muerte&#44; es la principal variable de estudio en los pacientes en reca&#237;da&#44; y fue calculada con el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; con el IC 95 &#37;&#46; La comparaci&#243;n entre los grupos fue dada mediante el <span class="elsevierStyleItalic">log-rank test</span>&#46; El an&#225;lisis fue exclusivamente univariante en los pacientes en reca&#237;da&#44; por el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes&#46; El test chi cuadrado &#40;&#967; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; de Pearson fue realizado para buscar la relaci&#243;n estad&#237;stica entre las variables&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los c&#225;lculos estad&#237;sticos fueron realizados utilizando el paquete estad&#237;stico SPSS 12&#46;0 para Windows &#40;Statistical Statistical Package for the Social Sciences&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas de los pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre enero de 1984 y diciembre de 2004&#44; un total de 232 ni&#241;os fueron diagnosticados de LLA y tratados seg&#250;n el protocolo BFM&#46; Las caracter&#237;sticas de los pacientes se muestran en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas de los pacientes fue homog&#233;nea en las sucesivas versiones del protocolo BFM&#46; La SLE de los pacientes de nuestra serie fue de 79&#44;2 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#58; 73-85&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Supervivencia libre de eventos&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n de los pacientes diagnosticados de LLA seg&#250;n sus factores pron&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables pron&#243;stico analizadas se muestran en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis univariante muestra que el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico&#44; inmunofenotipo&#44; hemoglobina al diagn&#243;stico&#44; blastos en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8&#44; blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 33&#44; translocaciones patol&#243;gicas y grupos de riesgo BFM&#44; tienen significaci&#243;n pron&#243;stica &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Supervivencia libre de eventos en las variables n&#250;mero de leucocitos</span><span class="elsevierStyleBold"> &#40;A&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">y grupo de riesgo BFM</span><span class="elsevierStyleBold"> &#40;B&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis multivariante muestra que el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico &#40;&#62; 80&#46;000 o  &#60; 80&#46;000&#47;&#956;l&#41; tiene significaci&#243;n pron&#243;stica y c&#243;mo la hiperleucocitosis incrementa la probabilidad de reca&#237;da 4&#44;63 &#40;IC 95 &#37;&#58; 1&#44;61-13&#44;3&#41; &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Identificaci&#243;n de reca&#237;das seg&#250;n el modelo multivariante y grupos de riesgo BFM</span></p><p class="elsevierStylePara">La sensibilidad y VPP para el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico y grupos de riesgo BFM fue de 33 y 30&#44;7 frente a 25 y 28&#44;1&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La especificidad y VPN para el n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico y grupos de riesgo BFM fue de 86&#44;2 y 87&#44;5 frente a 89&#44;17 y 86&#44;5&#44; respectivamente &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Un total de 24 pacientes &#40;12&#44;5 &#37;&#41; con una cifra de leucocitos inferior a 80&#46;000&#47;&#956;l y hasta 27 pacientes &#40;13&#44;5 &#37;&#41; clasificados como riesgo est&#225;ndar o intermedio&#44; recayeron&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas de los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">La tabla 4 muestra las caracter&#237;sticas de los pacientes con LLA que recaen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La SG en este grupo fue de 10&#44;72 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#58; 6-27&#44;3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores pron&#243;stico de los pacientes que recaen</span></p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas mediante estudio univariante se muestran en la tabla 5&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La reca&#237;da precoz fue la variable con una mayor significaci&#243;n estad&#237;stica pron&#243;stica en la supervivencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">log-rank test</span> &#61; 17&#44;19&#59; p &#61; 0&#44;000&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico y los grupos de riesgo BFM se asocian significativamente con la reca&#237;da en todos los pacientes &#40;x <span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 7&#44;85&#44; p &#61;  0&#44;0053&#59; &#967;  <span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 6&#44;6&#44; p &#61; 0&#44;03&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las variables n&#250;mero de leucocitos al diagn&#243;stico&#44; cifra de hemoglobina y n&#250;mero de blastos en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8 de tratamiento presentan asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa con la reca&#237;da precoz &#40;tabla 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n03-13092154tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La intenci&#243;n de este art&#237;culo es doble&#46; Por un lado analizar nuestra experiencia en el tratamiento de la LLA en los &#250;ltimos 20 a&#241;os y por otro lado establecer un modelo que trate de identificar la reca&#237;da bas&#225;ndose en los factores de riesgo convencionales y&#47;o grupos de riesgo propuestos por el grupo corporativo alem&#225;n BFM&#46; De esta manera podremos conocer y comparar el impacto futuro de la enfermedad m&#237;nima residual como factor pron&#243;stico en la evoluci&#243;n de la LLA <span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie la SLE fue de 79&#44;4 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#58; 72&#44;7-85&#44;4&#41;&#44; comparable con las publicadas por el grupo BFM <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; El an&#225;lisis univariante de los factores pron&#243;stico en nuestros pacientes incluye todas las variables de los grupos de riesgo BFM&#46; No encontramos diferencias en las variables edad&#44; sexo&#44; infiltraci&#243;n del SNC y n&#250;mero de plaquetas&#46; En cambio&#44; encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas mediante an&#225;lisis univariante en el inmunofenotipo&#44; n&#250;mero de leucocitos y hemoglobina al diagn&#243;stico&#44; blastos en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8&#44; blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 33 y translocaciones patol&#243;gicas&#46; Sin embargo&#44; s&#243;lo el n&#250;mero de leucocitos superior a 80&#46;000&#47;&#956;l&#44; hiperleucocitosis&#44; se comporta como la variable independiente predictora m&#225;s poderosa en el an&#225;lisis multivariante&#46; Estos resultados coinciden con lo publicado por Schrappe et al <span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span>&#44; quienes proponen la edad inferior a un a&#241;o&#44; t&#40;9&#59;22&#41; y la hiperleucocitosis como las variables predictoras m&#225;s importantes para predecir la reca&#237;da&#46; En nuestra serie los ni&#241;os menores de un a&#241;o y la translocaci&#243;n t&#40;9&#59;22&#41; corresponden a un grupo de pacientes muy peque&#241;o por lo que podr&#237;a explicar la ausencia de significaci&#243;n estad&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la variable hiperleucocitosis&#44; en nuestra serie incrementa la probabilidad de reca&#237;da en un 4&#44;63 &#40;1&#44;61-13&#44;3&#41;&#46; En nuestra experiencia&#44; recayeron 6 de 25 pacientes con hiperleucocitosis clasificados seg&#250;n el grupo BFM como riesgo est&#225;ndar&#47;intermedio&#46; Por lo tanto la hiperleucocitosis deber&#237;a ser una variable predictora que clasificara a los pacientes como de alto riesgo&#44; independientemente de otros factores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la hiperleucocitosis y los grupos de riesgo BFM no poseen la suficiente sensibilidad ni valor predictivo positivo para identificar los pacientes que van a recaer&#46; En el momento actual la &#243;ptima clasificaci&#243;n en grupos de riesgo para el tratamiento de la LLA resulta desconocida <span class="elsevierStyleSup">20-23</span>&#46; Luego&#44; nuevas estrategias de clasificaci&#243;n deben desarrollarse para soslayar este problema&#46; En este sentido el desarrollo de la detecci&#243;n de la EMR mediante citometr&#237;a de flujo o reacci&#243;n en reacci&#243;n en cadena de la polimerasa a tiempo real&#44; resulta una prometedora estrategia <span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El pron&#243;stico de los pacientes en reca&#237;da de LLA ha mejorado en los &#250;ltimos a&#241;os seg&#250;n la experiencia del grupo BFM hasta alcanzar 47  &#177; 3&#46; En nuestra serie la supervivencia global es baja &#40;10&#44;72 &#37;&#59; IC 95 &#37;&#58; 6-27&#44;3&#41;&#46; Los factores mayormente relacionados con la mala evoluci&#243;n en los pacientes en reca&#237;da los constituyen la reca&#237;da precoz&#44; la presencia de m&#225;s de 1&#46;000 blastos&#47;&#956;l en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8 y la presencia de m&#225;s del 5 &#37; de blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 33 de tratamiento&#44; en el an&#225;lisis univariante&#46; Adem&#225;s es interesante la relaci&#243;n estad&#237;stica encontrada entre los pacientes con reca&#237;da precoz con hiperleucocitosis&#44; concentraciones de hemoglobina mayores de 8 g&#47;dl y la presencia de m&#225;s de 1&#46;000 blastos&#47;&#956;l en sangre perif&#233;rica el d&#237;a 8 de tratamiento&#46; Aunque estas consideraciones est&#225;n realizadas en un peque&#241;o n&#250;mero de muestra&#44; estos hallazgos sugieren la probable relaci&#243;n entre reca&#237;da precoz y alta carga bl&#225;stica al diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleSup"> 23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que no era objetivo primario del estudio&#44; comprobamos c&#243;mo el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos no mejora la supervivencia de los pacientes en reca&#237;da&#46; Sin embargo&#44; numerosos autores defienden el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos HLA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del ant&#237;geno de histocompatibilidad&#41; id&#233;ntico como la opci&#243;n terap&#233;utica ideal en ni&#241;os con LLA de alto riesgo y reca&#237;da <span class="elsevierStyleSup">4&#44;24&#44;25</span>&#46; Probablemente el escaso n&#250;mero de pacientes y la heterogeneidad de los procedimientos influyan en esta discrepancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A modo de conclusi&#243;n referimos que actualmente no hay ning&#250;n factor pron&#243;stico convencional con la suficiente sensibilidad y VPP para predecir las reca&#237;das&#46; Es necesario investigar nuevos factores de riesgo&#44; validarlos y establecer tratamientos adaptados al riesgo en nuestra b&#250;squeda de la curaci&#243;n total de la LLA infantil&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; A&#46; P&#233;rez Mart&#237;nez&#46;<br></br> Laboratorio de Oncolog&#237;a y Trasplante Hematopoy&#233;tico&#46; Hospital Ni&#241;o Jes&#250;s&#46;<br></br> Avda&#46; Men&#233;ndez Pelayo&#44; 65&#46; 28009 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;aperezm&#46;hnjs&#64;salud&#46;madrid&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> aperezm&#46;hnjs&#64;salud&#46;madrid&#46;org</a><br></br><br></br> Recibido en diciembre de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en mayo de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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