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Uno de los primeros signos de arteriosclerosis es la presencia de disfunci&#243;n endotelial&#44; que da lugar a una disminuci&#243;n de la distensibilidad vascular <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Este empeoramiento de la capacidad de dilataci&#243;n vascular con el flujo sangu&#237;neo es m&#225;s pronunciada en ni&#241;os afectados de HF cuyos padres tienen una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura <span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La presencia de marcadores bioqu&#237;micos de inflamaci&#243;n &#40;citocinas&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; prote&#237;na C reactiva &#91;CRP&#93;&#44; inhibidores del &#243;xido n&#237;trico &#91;NO&#93;&#44; etc&#46;&#41; tienen valor predictivo sobre el riesgo cardiovascular <span class="elsevierStyleSup"> 4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe el consenso de que la intervenci&#243;n terap&#233;utica en ni&#241;os afectados de HF debe ser empezada a una edad temprana&#46; Las gu&#237;as del American National Cholesterol Education Program sugieren una dieta apropiada&#44; y que el comienzo de la terapia con f&#225;rmacos debe ser valorado a partir de los 10 a&#241;os de edad si los valores de c-LDL &#8805;  190 mg&#47;dl&#44; o &#8805; 158 mg&#47;dl en presencia de otros factores de riesgo cardiovascular&#44; como historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura&#46; Las estatinas son los f&#225;rmacos m&#225;s eficientes&#44; y su acci&#243;n beneficiosa se produce tanto por su capacidad para disminuir las concentraciones de colesterol&#44; como por sus efectos antioxidantes <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Recientemente&#44; se ha puesto de manifiesto el potencial valor terap&#233;utico de las vitaminas antioxidantes para la protecci&#243;n contra la aterosclerosis <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del presente trabajo es la evaluaci&#243;n del efecto de la administraci&#243;n de las vitaminas C y E sobre la dislipemia&#44; composici&#243;n de los &#225;cidos grasos y los marcadores bioqu&#237;micos de inflamaci&#243;n en ni&#241;os afectados de hipercolesterolemia familiar heterozig&#243;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio se realiz&#243; en el Hospital de Cruces de Bilbao y La Fe de Valencia&#46; Participaron en el estudio 40 ni&#241;os de ambos sexos afectados de hipercolesterolemia familiar&#44; que se caracterizaba por tener valores de c-LDL &#62; 130 mg&#47;dl&#44; y uno de los padres diagnosticado con la enfermedad&#46; El criterio de inclusi&#243;n comprend&#237;a solamente a ni&#241;os entre 2 y 18 a&#241;os de edad con valores de c-LDL  &#62; 160 mg&#47;dl&#44; peso corporal situado entre los percentiles 10-95&#44; ausencia de s&#237;ntomas cl&#237;nicos previos a la terapia&#44; y uno de los padres obligatoriamente afectado por la enfermedad&#46; El criterio de exclusi&#243;n era el diagn&#243;stico de HF homozig&#243;tica o la incapacidad de asegurar el seguimiento cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio fue revisado y aprobado por el comit&#233; &#233;tico del Hospital&#44; y adem&#225;s se obtuvo consentimiento informado de los ni&#241;os o los tutores&#46; Los procedimientos seguidos estaban de acuerdo con las normas &#233;ticas del comit&#233; de investigaci&#243;n y de la declaraci&#243;n de Helsinki de 1975&#44; con la revisi&#243;n de octubre de 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Protocolo del estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un ensayo aleatorizado longitudinal&#46; La duraci&#243;n del estudio fue de un a&#241;o&#46; Todos los ni&#241;os incluidos en el ensayo siguieron una intervenci&#243;n diet&#233;tica de acuerdo con las gu&#237;as National Cholesterol Education Program &#40;NCEP-1&#41; durante un per&#237;odo m&#237;nimo de 6 meses&#46; Despu&#233;s de este per&#237;odo&#44; y manteniendo el mismo tipo de dieta&#44; se aleatoriz&#243; a los pacientes en 2 grupos&#46; El primer grupo &#40;7 ni&#241;os y 14 ni&#241;as&#41;&#44; denominado V&#44; con una mediana de edad de 10 a&#241;os &#40;rango&#58; 5-16 a&#241;os&#41;&#44; recibi&#243; terapia con vitaminas &#40;vitamina C&#44; 500 mg dos veces al d&#237;a y vitamina E&#44; 400 U&#47;d&#237;a&#41;&#46; Un segundo grupo &#40;8 ni&#241;os y 11 ni&#241;as&#41;&#44; denominado C&#44; con una mediana de edad de 10 a&#241;os &#40;rango&#58; 5-12 a&#241;os&#41;&#44; no recibi&#243; ninguna terapia con vitaminas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Las determinaciones bioqu&#237;micas se realizaron en sangre extra&#237;da por la ma&#241;ana en ayunas&#46; Las muestras de sangre se enfriaron en un ba&#241;o de hielo y se centrifugaron inmediatamente a 1&#46;000 g durante 5 min a 4 &#176;C&#46; El plasma se almacen&#243; en al&#237;cuotas a &#173;30 &#176;C hasta la realizaci&#243;n de los an&#225;lisis&#44; normalmente al cabo de pocos d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol total y los triglic&#233;ridos se determinaron por m&#233;todos color&#237;metros enzim&#225;ticos&#46; El colesterol de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;c-HDL&#41; se midi&#243; en el sobrenadante tras la precipitaci&#243;n de las lipoprote&#237;nas apo B &#40;quilomicrones&#41;&#44; lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;VLDL&#41; y LDL con &#225;cido fosfotungst&#233;nico e iones de magnesio&#46; Las lipoprote&#237;nas A1 y B se determinaron mediante inmunoturbidimetr&#237;a&#44; y los valores de c-LDL se calcularon aplicando la f&#243;rmula de Friedelwald&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; la glucosa y la insulina se midieron utilizando t&#233;cnicas normalizadas de laboratorio&#46; El &#237;ndice HOMA de resistencia a la insulina se calcul&#243; mediante la f&#243;rmula siguiente&#58; glucemia &#40;mg&#47;dl&#41;&#47;18 x insulinemia &#40;&#956;U&#47;ml&#41;&#47;22&#44;5&#46; Este &#237;ndice posee una buena correlaci&#243;n con el m&#233;todo utilizado normalmente para la medida de resistencia a la insulina&#44; mediante la t&#233;cnica de clamp eugluc&#233;mico-hiperinsulin&#233;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La actividad del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno tipo 1 &#40;PAI-1&#41; en plasma se determin&#243; mediante un ensayo cromog&#233;nico &#40;PAI-Chromogen - Diagnostica Stago&#174;&#41;&#46; El valor de referencia para los ni&#241;os espa&#241;oles es de 8  &#177; 8 &#40;mediana 5&#41; U&#47;ml&#46; En nuestro laboratorio&#44; el percentil 97 en ni&#241;os normales se estableci&#243; en 20 U&#47;ml&#46; La CRP se determin&#243; mediante nefelometr&#237;a realzada con l&#225;tex &#40;NA latex CRO&#44; Behring&#41;&#46; M&#225;s del 90 &#37; de los ni&#241;os normales pose&#237;an valores por debajo del l&#237;mite de detecci&#243;n de 2&#44;1 mg&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vitamina E&#44; &#945;-tocoferol&#44; se separ&#243; del plasma desproteinizado mediante extracci&#243;n con hexano&#44; utilizando acetato de tocoferol como patr&#243;n interno &#40;Sigma&#41;&#46; La t&#233;cnica de an&#225;lisis empleada fue la cromatograf&#237;a en fase l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;Agilent Technologies 1100 Series&#44; CA&#44; USA&#41; con detecci&#243;n fotom&#233;trica &#40;294 nm&#41; utilizando metanol a un flujo de 1&#44;1 ml&#47;min como fase m&#243;vil y una columna C18 Nucleosil 15 x 0&#44;4 cm y 5 &#956;m de di&#225;metro de part&#237;cula &#40;Teknokroma&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n en suero de mol&#233;cula de adhesi&#243;n vascular tipo 1 &#40;VCAM-1&#41; soluble &#40;sCD 106&#41; se determin&#243; mediante un m&#233;todo de an&#225;lisis de inmunoabsorci&#243;n ligada a enzimas &#40;ELISA&#41; utilizando anticuerpos monoclonales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos&#44; una vez extra&#237;dos del plasma con tolueno-metanol &#40;4&#58;1&#44; v&#58;v&#41;&#44; se transmetilaron seg&#250;n Lepage y Roy <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; usando &#225;cido tridecanoico como patr&#243;n interno&#46; Los &#233;steres met&#237;licos de los &#225;cidos grasos se separaron y cuantificaron utilizando un cromat&#243;grafo de gases Hewlett Packard GC 5890 con detector de ionizaci&#243;n de llama&#46; La columna capilar utilizada fue SP 2330 &#40;30 m x 0&#44;25 mm&#44; 0&#44;20 mm&#41; &#40;Supelco Company&#44; Bellefonte&#44; PA&#44; USA&#41;&#46; La temperatura inicial del horno fue 80 &#176;C&#44; se mantuvo durante 1 min&#46; Despu&#233;s se aument&#243; hasta 140 &#176;C a una velocidad de 50 &#176;C&#47;min&#44; y posteriormente hasta 190 &#176;C a 5 &#176;C&#47;min&#44; manteni&#233;ndose durante 5 min a esa temperatura&#46; Finalmente se aument&#243; hasta 215 &#176;C a la misma velocidad y se mantuvo isot&#233;rmicamente durante 15 min&#46; La temperatura del inyector y el detector fue 250 &#176;C&#46; El gas portador fue helio a una presi&#243;n de 0&#44;5 bares&#46; La identificaci&#243;n de los &#225;cidos grasos se realiz&#243; por comparaci&#243;n con patrones comerciales &#40;Nu Chek&#44; Elysian&#44; MN&#44; USA&#41; y la cuantificaci&#243;n se llev&#243; a cabo mediante integraci&#243;n electr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los &#225;cidos grasos se expresaron como porcentaje en peso&#46; Se agruparon en saturados &#40;AGS&#41; &#40;14&#58;0&#44; 16&#58;0&#44; 17&#58;0&#44; 18&#58;0&#44; 22&#58;0 y 24&#58;0&#41;&#44; monoinsaturados &#40;AGMI&#41; &#40;14&#58;1 &#969;-9&#44; 16&#58;1 &#969; -7&#44; 18&#58;1 &#969;-9 y 24&#58;1 &#969;-9&#41;&#44; poliinsaturados &#969;-6 &#40;AGPI &#969;-6&#41; &#40;18&#58;2 &#969;-6&#44; 18&#58;3 &#969;-6&#44; 20&#58;3 &#969;-6&#44; 20&#58;4 &#969;-6&#44; 22&#58;4 &#969;-6 y 22&#58;5 &#969;-6&#41;&#44; poliinsaturados de larga cadena v-6 &#40;LCP &#969;-6&#41; &#40;20&#58;3 &#969;-6&#44; 20&#58;4 &#969;-6&#44; 22&#58;4 &#969;-6 y 22&#58;5 &#969;-6&#41;&#44; AGPI &#969;-3 &#40;18&#58;3 &#969;-3&#44; 20&#58;5 &#969;-3&#44; 22&#58;5 &#969;-3 y 22&#58;6 &#969;-3&#41; y LCP &#969;-3 &#40;20&#58;5 &#969;-3&#44; 22&#58;5 &#969;-3 y 22&#58;6 &#969;-3&#41;&#46; El cociente producto&#47;precursor se utiliz&#243; para calcular la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de los &#225;cidos grasos&#58; &#916;6-desaturasa &#40;18&#58;3 &#969;-6&#47;18&#58;2 &#969;-6&#41;&#44; y &#916;5-desaturasa &#40;20&#58;4 &#969;-6&#47;20&#58;3 &#969;-6&#41;&#46; Se determin&#243; el &#237;ndice de deficiencia en &#225;cidos grasos esenciales mediante el cociente 20&#58;3 v-9 &#40;&#225;cido Mead&#41;&#47;20&#58;4 &#969;-6 &#40;&#225;cido araquid&#243;nico&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">La asignaci&#243;n aleatoria del tratamiento se realiz&#243; con el programa C4-SDP&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico fue llevado a cabo utilizando el programa estad&#237;stico SPSS Versi&#243;n 9&#46;0&#46;1&#46; Los resultados fueron expresados como medias &#177;  desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41;&#46; La significaci&#243;n estad&#237;stica se estableci&#243; utilizando el test de la t de Student&#46; Se evalu&#243; la distribuci&#243;n de normalidad y homogeneidad de las varianzas entre los grupos para todas las variables &#40;test de Levene y Shaphiro-Wilk&#41;&#46; Si la distribuci&#243;n no era normal&#44; se realiz&#243; una transformaci&#243;n logar&#237;tmica&#44; siendo con posterioridad los resultados retransformados&#44; expres&#225;ndose como medias geom&#233;tricas&#46; Un modelo general lineal univariante fue utilizado para controlar las diferencias de los niveles basales&#44; que a pesar de la aleatorizaci&#243;n&#44; exist&#237;a en algunas variables entre los grupos que hab&#237;an tomado vitaminas o placebo&#46; Las diferencias se consideraron significativas si el valor de p &#60; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Par&#225;metros bioqu&#237;micos plasm&#225;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran los valores plasm&#225;ticos iniciales y finales para el perfil lip&#237;dico&#44; VCAM&#44; CRP&#44; insulina&#44; &#237;ndice HOMA&#44; PAI-1 y vitamina E&#46; Al comienzo del estudio&#44; la &#250;nica diferencia entre grupos era la concentraci&#243;n de apolipoprote&#237;na B&#44; que era significativamente superior en el grupo V &#40;150&#44;6 &#177; 28&#44;1 mg&#47;dl&#41; que en el grupo C &#40;132&#44;6 &#177;  22&#44;8 mg&#47;dl&#59; p &#60; 0&#44;05&#41;&#46; Al final del estudio&#44; los pacientes del grupo V mostraron un descenso significativo en la concentraci&#243;n de apolipoprote&#237;na B &#40;150&#44;6 &#177; 28&#44;1 frente a 138&#44;5  &#177; 24&#44;4&#59; p &#60;  0&#44;05&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grado de cambio fue diferente en el grupo V &#40;&#173;10&#44;73 &#177; 16&#44;62 mg&#47;dl&#41; que en el grupo C &#40;3&#44;10 &#177; 15&#44;77 mg&#47;dl&#59; p &#60;  0&#44;012&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091477tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Composici&#243;n de los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se muestra el perfil de &#225;cidos grasos inicial y final&#46; Al comienzo del estudio&#44; no se observan diferencias significativas entre los valores de los grupos V y C&#46; Los valores finales mostraron un aumento significativo en las concentraciones plasm&#225;ticas de &#225;cido linoleico &#40;18&#58;2 &#969;-6&#41; en el grupo V &#40;33&#44;3 &#177; 4&#44;10 frente a 34&#44;42 &#177; 3&#44;48 &#37;&#59; p &#60; 0&#44;05&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grado de cambio fue diferente en el grupo V &#40;1&#44;42 &#177; 2&#44;52&#41; que en el grupo C &#40;&#173;0&#44;91 &#177; 3&#44;85&#59; p &#60; 0&#44;04&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091477tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los valores de &#225;cido Mead &#40;20&#58;3 &#969;-9&#41; fueron significativamente inferiores al final del estudio en el grupo V &#40;0&#44;10 &#177; 0&#44;02 &#37;&#41; que en el grupo C &#40;0&#44;14 &#177; 0&#44;05 &#37;&#59; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Este cambio induc&#237;a un descenso significativo en el &#237;ndice de deficiencia de &#225;cidos grasos esenciales &#40;&#225;cido Mead&#44; 20&#58;3 &#969;-9&#47;&#225;cido araquid&#243;nico&#44; 20&#58;4 &#969;-6&#41; en el grupo que recib&#237;a vitaminas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modelo general lineal</span></p><p class="elsevierStylePara">Utilizando un modelo general lineal &#40;tabla 3&#41;&#44; se demostr&#243; que las variaciones entre los valores iniciales y finales del &#225;cido linoleico &#40;18&#58;2 &#969;-6&#41;&#44; &#225;cido Mead &#40;20&#58;3 &#969;-9&#41; y el cociente &#225;cido Mead&#47;&#225;cido araquid&#243;nico &#40;20&#58;3 &#969;-9&#47;20&#58;4 &#969;-6&#41; que se observaron en el grupo V son debidas solamente a la administraci&#243;n de vitaminas &#40;dando un valor de 1 para los sujetos V y 0 para los pacientes C&#41;&#46; La terapia con vitaminas explica el 29&#44; 11 y 15 &#37; de la variaci&#243;n observada&#44; respectivamente&#46; El cambio entre los valores iniciales de apolipoprote&#237;na B depend&#237;a exclusivamente de los valores iniciales&#44; sin ninguna influencia de las vitaminas antioxidantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091477tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La dieta baja en grasas recomendada a los ni&#241;os con HF&#44; en consonancia con las gu&#237;as NCEP-1 &#40;ingesta de grasa saturada&#44; monoinsaturada y poliinsaturada alrededor del 10 &#37; de las calor&#237;as totales&#41; puede mejorar el perfil lip&#237;dico plasm&#225;tico&#44; con un descenso moderado del c-LDL&#44; pero sus efectos en la funci&#243;n endotelial son limitados <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Engler et al <span class="elsevierStyleSup">11</span> han comprobado que las vitaminas C y E son capaces de restaurar la funci&#243;n endotelial&#44; sin efectos aparentes en los valores plasm&#225;ticos de CRP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo presenta por primera vez los efectos de la terapia con vitaminas antioxidantes sobre las mol&#233;culas de adhesi&#243;n y la composici&#243;n de los &#225;cidos grasos en ni&#241;os con HF&#46; La terapia con vitaminas antioxidantes no influy&#243; significativamente en los l&#237;pidos plasm&#225;ticos&#44; marcadores de inflamaci&#243;n o mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; todos ellos factores involucrados en la patog&#233;nesis de la arteriosclerosis <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En este sentido&#44; nuestros resultados corroboran plenamente los hallazgos de un estudio previo que tambi&#233;n mostraba que la suplementaci&#243;n a largo plazo con vitaminas E y C no tiene efectos detectables sobre los marcadores de la inflamaci&#243;n en pacientes sanos <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un hallazgo importante que se menciona era el aumento significativo de los valores plasm&#225;ticos de &#225;cido linoleico observados en ni&#241;os que reciben terapia con vitaminas&#46; La composici&#243;n de los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos refleja la ingesta de grasa de la dieta&#44; siendo as&#237; en especial en el caso del &#225;cido linoleico <span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; No se observaron variaciones significativas entre grupos en el tipo de dieta&#44; por lo que se puede concluir que los valores plasm&#225;ticos de &#225;cido linoleico&#44; como se demuestra por medio de an&#225;lisis de regresi&#243;n univariante&#44; estaban fuertemente influenciados por la terapia con vitaminas&#46; Sin embargo&#44; la administraci&#243;n de vitaminas antioxidantes solamente explicaba el 29 &#37; de la variaci&#243;n observada&#44; y otros factores tanto end&#243;genos como ex&#243;genos pueden tambi&#233;n tener un papel importante&#46; Un factor de confusi&#243;n es que la composici&#243;n de &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos se presenta como porcentajes de &#225;cidos grasos totales&#44; por lo tanto un cambio en una direcci&#243;n de un &#225;cido graso espec&#237;fico ser&#225; reflejado por su correspondiente cambio en otros &#225;cidos grasos <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros datos pueden tener consecuencias cl&#237;nicas favorables&#44; ya que se conoce que un incremento en el contenido plasm&#225;tico de &#225;cido linoleico est&#225; asociado a un riesgo menor de padecer un infarto de miocardio&#44; c&#225;ncer o diabetes tipo 2 <span class="elsevierStyleSup"> 16&#44;17</span>&#46; Los pacientes de mediana edad con proporciones de &#225;cido linoleico plasm&#225;tico&#44; &#225;cidos grasos v-6&#44; y especialmente AGPI en el tercil superior de la normalidad tienen hasta tres veces menos riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular que los que tienen valores en el tercil inferior <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La insulinemia y glucemia en ayunas&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; y la toma de alcohol y tabaco tambi&#233;n se asocian con el perfil plasm&#225;tico de &#225;cidos grasos&#44; y esta asociaci&#243;n es&#44; al menos en parte&#44; independiente de la ingesta dietaria de &#225;cidos grasos <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Tal y como se muestra en el presente estudio&#44; los posibles efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes parecen ser independientes de una mejora en la resistencia a la insulina&#44; como se deduce del IMC&#44; la insulinemia en ayunas y el &#237;ndice HOMA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto limitado de la vitamina E y otros antioxidantes orales para reducir una aterosclerosis ya establecida en humanos&#44; de ning&#250;n modo invalidan el papel del estr&#233;s oxidativo en la biolog&#237;a vascular&#46; El beneficio terap&#233;utico en la poblaci&#243;n infantil afectada por HF puede ser muy diferente del obtenido en las personas mayores con la aterosclerosis ya establecida&#46; En este punto&#44; debemos mencionar un trabajo reciente en el que se analizan 9 cohortes&#44; y que indica que las vitaminas antioxidantes&#44; especialmente la vitamina C&#44; tienen&#44; de hecho&#44; un efecto protector beneficioso <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos precisos que gobiernan los efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes no est&#225;n del todo claros&#46; Los antioxidantes pueden proteger del estr&#233;s oxidativo a trav&#233;s de la conservaci&#243;n del NO mediante la eliminaci&#243;n de especies oxigenadas reactivas y la inhibici&#243;n de la formaci&#243;n de LDL oxidadas <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; As&#237; mismo&#44; la combinaci&#243;n de vitaminas C y E protege las c&#233;lulas endoteliales del efecto citot&#243;xico de LDL oxidado <span class="elsevierStyleSup"> 22</span>&#46; Aunque la disfunci&#243;n endotelial&#44; un signo precoz de aterosclerosis&#44; no ha sido medida directamente <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; creemos que los cambios observados en la composici&#243;n de los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos&#44; con el incremento de &#225;cido linoleico y el descenso de &#225;cido Mead y la relaci&#243;n Mead&#47;araquid&#243;nico&#44; pueden predecir una posible mejor&#237;a&#46; Esto puede ser debido a una menor desviaci&#243;n del &#225;cido araquid&#243;nico hacia productos proinflamatorios&#44; como las prostaglandinas&#44; con el resultado de una mayor disponibilidad del NO derivado del endotelio&#44; y una mejor&#237;a secundaria en la distensibilidad vascular <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; La dosis de las vitaminas antioxidantes en el presente estudio fue id&#233;ntica a la recomendada por Engler et al <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; por lo tanto es probable que&#44; si se les midiera&#44; nuestros pacientes adem&#225;s presentar&#237;an una marcada mejor&#237;a en la distensibilidad vascular&#44; un signo temprano com&#250;nmente aceptado de arteriosclerosis en ni&#241;os <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la HF es una alteraci&#243;n monog&#233;nica&#44; la mortalidad var&#237;a enormemente entre los pacientes adultos afectados <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular gen&#233;ticos y ambientales pueden determinar la variable expresi&#243;n de la enfermedad observada&#44; y la identificaci&#243;n de estos factores podr&#237;a conducir a una intervenci&#243;n m&#225;s eficaz a una edad temprana&#46; En este sentido&#44; en un estudio de cohorte&#44; se ha demostrado que el tabaco es el factor m&#225;s relevante para predecir la aparici&#243;n de da&#241;o cardiovascular en pacientes adultos con HF&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de c-LDL todav&#237;a representa el mayor par&#225;metro biol&#243;gico que indica que la intervenci&#243;n farmacol&#243;gica debe comenzar <span class="elsevierStyleSup"> 27</span>&#44; pero todav&#237;a no est&#225; claro a qu&#233; edad debe ser comenzada la terapia con estatinas en ni&#241;os afectados de HF&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha indicado que los pacientes pueden ser tratados con seguridad a partir de 10 a&#241;os en adelante <span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Sin embargo&#44; como los ni&#241;os prepuberales con HF presentan ya disfunci&#243;n endotelial a la edad de 5 a&#241;os&#44; el grosor de la &#237;ntima arterial es ya mayor de lo normal desde los 12 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; el comienzo de la terapia antes de los 10 a&#241;os debe ser debatida y considerada&#46; &#191;Podr&#237;a tener el tratamiento temprano con vitaminas antioxidantes un papel en la prevenci&#243;n y progresi&#243;n cuando se administran en la fase inicial de la aterosclerosis&#63; Seg&#250;n los datos presentados el beneficio parece limitado&#44; probablemente la determinaci&#243;n de marcadores de m&#225;s sensibilidad como los valores de CD40 pueden ser necesarios para contestar esta cuesti&#243;n definitivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los resultados del ensayo aleatorizado ciego &#250;nico sobre los efectos de las vitaminas antioxidantes en ni&#241;os con HF muestran que esta terapia es seguida por un incremento de los valores plasm&#225;ticos de &#225;cido linoleico y un descenso en el cociente &#225;cido Mead&#47;araquid&#243;nico&#44; modificaciones del perfil de &#225;cidos grasos que son independientes del grado de dislipemia y pueden ser indicadores relevantes de un menor riesgo cardiovascular&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la terapia con vitaminas antioxidantes a largo plazo en estos ni&#241;os sigue sin estar determinada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio ha sido financiado por el Gobierno Vasco &#40;exp 20001101&#41; y el Instituto de Salud Carlos III &#40;Red Redemeth exp FIS C03&#47;054&#41;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; L&#46; Ald&#225;miz-Echevarr&#237;a&#46;<br></br> Departamento de Pediatr&#237;a&#46; Hospital de Cruces&#46;<br></br> Pl&#46; de Cruces&#44; s&#47;n&#46; 48903 Baracaldo&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;kaldamiz&#64;hcru&#46;osakidetza&#46;net" class="elsevierStyleCrossRefs"> kaldamiz&#64;hcru&#46;osakidetza&#46;net</a><br></br><br></br> Recibido en abril de 2006&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en mayo de 2006&#46;</p>"
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Ensayo aleatorizado ciego-sencillo sobre los efectos de las vitaminas C y E en la hipercolesterolemia familiar
A randomized single-blind trial of the effects of vitamins C and E in familial hypercholesterolemia
L. Aldámiz-Echevarríaa, J. Dalmaub, JA. Prietoa, F. Andradea, P. Sanjurjoa, J. Elorza, J. Rodríguez-Sorianoaa
a División de Metabolismo. Departamento de Pediatría. Hospital de Cruces y Facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco. Baracaldo.
b División de Nutrición y Metabolismo. Hospital Infantil La Fe. Valencia. España.
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Uno de los primeros signos de arteriosclerosis es la presencia de disfunci&#243;n endotelial&#44; que da lugar a una disminuci&#243;n de la distensibilidad vascular <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Este empeoramiento de la capacidad de dilataci&#243;n vascular con el flujo sangu&#237;neo es m&#225;s pronunciada en ni&#241;os afectados de HF cuyos padres tienen una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura <span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La presencia de marcadores bioqu&#237;micos de inflamaci&#243;n &#40;citocinas&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; prote&#237;na C reactiva &#91;CRP&#93;&#44; inhibidores del &#243;xido n&#237;trico &#91;NO&#93;&#44; etc&#46;&#41; tienen valor predictivo sobre el riesgo cardiovascular <span class="elsevierStyleSup"> 4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe el consenso de que la intervenci&#243;n terap&#233;utica en ni&#241;os afectados de HF debe ser empezada a una edad temprana&#46; Las gu&#237;as del American National Cholesterol Education Program sugieren una dieta apropiada&#44; y que el comienzo de la terapia con f&#225;rmacos debe ser valorado a partir de los 10 a&#241;os de edad si los valores de c-LDL &#8805;  190 mg&#47;dl&#44; o &#8805; 158 mg&#47;dl en presencia de otros factores de riesgo cardiovascular&#44; como historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura&#46; Las estatinas son los f&#225;rmacos m&#225;s eficientes&#44; y su acci&#243;n beneficiosa se produce tanto por su capacidad para disminuir las concentraciones de colesterol&#44; como por sus efectos antioxidantes <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Recientemente&#44; se ha puesto de manifiesto el potencial valor terap&#233;utico de las vitaminas antioxidantes para la protecci&#243;n contra la aterosclerosis <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del presente trabajo es la evaluaci&#243;n del efecto de la administraci&#243;n de las vitaminas C y E sobre la dislipemia&#44; composici&#243;n de los &#225;cidos grasos y los marcadores bioqu&#237;micos de inflamaci&#243;n en ni&#241;os afectados de hipercolesterolemia familiar heterozig&#243;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio se realiz&#243; en el Hospital de Cruces de Bilbao y La Fe de Valencia&#46; Participaron en el estudio 40 ni&#241;os de ambos sexos afectados de hipercolesterolemia familiar&#44; que se caracterizaba por tener valores de c-LDL &#62; 130 mg&#47;dl&#44; y uno de los padres diagnosticado con la enfermedad&#46; El criterio de inclusi&#243;n comprend&#237;a solamente a ni&#241;os entre 2 y 18 a&#241;os de edad con valores de c-LDL  &#62; 160 mg&#47;dl&#44; peso corporal situado entre los percentiles 10-95&#44; ausencia de s&#237;ntomas cl&#237;nicos previos a la terapia&#44; y uno de los padres obligatoriamente afectado por la enfermedad&#46; El criterio de exclusi&#243;n era el diagn&#243;stico de HF homozig&#243;tica o la incapacidad de asegurar el seguimiento cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio fue revisado y aprobado por el comit&#233; &#233;tico del Hospital&#44; y adem&#225;s se obtuvo consentimiento informado de los ni&#241;os o los tutores&#46; Los procedimientos seguidos estaban de acuerdo con las normas &#233;ticas del comit&#233; de investigaci&#243;n y de la declaraci&#243;n de Helsinki de 1975&#44; con la revisi&#243;n de octubre de 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Protocolo del estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un ensayo aleatorizado longitudinal&#46; La duraci&#243;n del estudio fue de un a&#241;o&#46; Todos los ni&#241;os incluidos en el ensayo siguieron una intervenci&#243;n diet&#233;tica de acuerdo con las gu&#237;as National Cholesterol Education Program &#40;NCEP-1&#41; durante un per&#237;odo m&#237;nimo de 6 meses&#46; Despu&#233;s de este per&#237;odo&#44; y manteniendo el mismo tipo de dieta&#44; se aleatoriz&#243; a los pacientes en 2 grupos&#46; El primer grupo &#40;7 ni&#241;os y 14 ni&#241;as&#41;&#44; denominado V&#44; con una mediana de edad de 10 a&#241;os &#40;rango&#58; 5-16 a&#241;os&#41;&#44; recibi&#243; terapia con vitaminas &#40;vitamina C&#44; 500 mg dos veces al d&#237;a y vitamina E&#44; 400 U&#47;d&#237;a&#41;&#46; Un segundo grupo &#40;8 ni&#241;os y 11 ni&#241;as&#41;&#44; denominado C&#44; con una mediana de edad de 10 a&#241;os &#40;rango&#58; 5-12 a&#241;os&#41;&#44; no recibi&#243; ninguna terapia con vitaminas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Las determinaciones bioqu&#237;micas se realizaron en sangre extra&#237;da por la ma&#241;ana en ayunas&#46; Las muestras de sangre se enfriaron en un ba&#241;o de hielo y se centrifugaron inmediatamente a 1&#46;000 g durante 5 min a 4 &#176;C&#46; El plasma se almacen&#243; en al&#237;cuotas a &#173;30 &#176;C hasta la realizaci&#243;n de los an&#225;lisis&#44; normalmente al cabo de pocos d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol total y los triglic&#233;ridos se determinaron por m&#233;todos color&#237;metros enzim&#225;ticos&#46; El colesterol de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;c-HDL&#41; se midi&#243; en el sobrenadante tras la precipitaci&#243;n de las lipoprote&#237;nas apo B &#40;quilomicrones&#41;&#44; lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;VLDL&#41; y LDL con &#225;cido fosfotungst&#233;nico e iones de magnesio&#46; Las lipoprote&#237;nas A1 y B se determinaron mediante inmunoturbidimetr&#237;a&#44; y los valores de c-LDL se calcularon aplicando la f&#243;rmula de Friedelwald&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; la glucosa y la insulina se midieron utilizando t&#233;cnicas normalizadas de laboratorio&#46; El &#237;ndice HOMA de resistencia a la insulina se calcul&#243; mediante la f&#243;rmula siguiente&#58; glucemia &#40;mg&#47;dl&#41;&#47;18 x insulinemia &#40;&#956;U&#47;ml&#41;&#47;22&#44;5&#46; Este &#237;ndice posee una buena correlaci&#243;n con el m&#233;todo utilizado normalmente para la medida de resistencia a la insulina&#44; mediante la t&#233;cnica de clamp eugluc&#233;mico-hiperinsulin&#233;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La actividad del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno tipo 1 &#40;PAI-1&#41; en plasma se determin&#243; mediante un ensayo cromog&#233;nico &#40;PAI-Chromogen - Diagnostica Stago&#174;&#41;&#46; El valor de referencia para los ni&#241;os espa&#241;oles es de 8  &#177; 8 &#40;mediana 5&#41; U&#47;ml&#46; En nuestro laboratorio&#44; el percentil 97 en ni&#241;os normales se estableci&#243; en 20 U&#47;ml&#46; La CRP se determin&#243; mediante nefelometr&#237;a realzada con l&#225;tex &#40;NA latex CRO&#44; Behring&#41;&#46; M&#225;s del 90 &#37; de los ni&#241;os normales pose&#237;an valores por debajo del l&#237;mite de detecci&#243;n de 2&#44;1 mg&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vitamina E&#44; &#945;-tocoferol&#44; se separ&#243; del plasma desproteinizado mediante extracci&#243;n con hexano&#44; utilizando acetato de tocoferol como patr&#243;n interno &#40;Sigma&#41;&#46; La t&#233;cnica de an&#225;lisis empleada fue la cromatograf&#237;a en fase l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;Agilent Technologies 1100 Series&#44; CA&#44; USA&#41; con detecci&#243;n fotom&#233;trica &#40;294 nm&#41; utilizando metanol a un flujo de 1&#44;1 ml&#47;min como fase m&#243;vil y una columna C18 Nucleosil 15 x 0&#44;4 cm y 5 &#956;m de di&#225;metro de part&#237;cula &#40;Teknokroma&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n en suero de mol&#233;cula de adhesi&#243;n vascular tipo 1 &#40;VCAM-1&#41; soluble &#40;sCD 106&#41; se determin&#243; mediante un m&#233;todo de an&#225;lisis de inmunoabsorci&#243;n ligada a enzimas &#40;ELISA&#41; utilizando anticuerpos monoclonales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos&#44; una vez extra&#237;dos del plasma con tolueno-metanol &#40;4&#58;1&#44; v&#58;v&#41;&#44; se transmetilaron seg&#250;n Lepage y Roy <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; usando &#225;cido tridecanoico como patr&#243;n interno&#46; Los &#233;steres met&#237;licos de los &#225;cidos grasos se separaron y cuantificaron utilizando un cromat&#243;grafo de gases Hewlett Packard GC 5890 con detector de ionizaci&#243;n de llama&#46; La columna capilar utilizada fue SP 2330 &#40;30 m x 0&#44;25 mm&#44; 0&#44;20 mm&#41; &#40;Supelco Company&#44; Bellefonte&#44; PA&#44; USA&#41;&#46; La temperatura inicial del horno fue 80 &#176;C&#44; se mantuvo durante 1 min&#46; Despu&#233;s se aument&#243; hasta 140 &#176;C a una velocidad de 50 &#176;C&#47;min&#44; y posteriormente hasta 190 &#176;C a 5 &#176;C&#47;min&#44; manteni&#233;ndose durante 5 min a esa temperatura&#46; Finalmente se aument&#243; hasta 215 &#176;C a la misma velocidad y se mantuvo isot&#233;rmicamente durante 15 min&#46; La temperatura del inyector y el detector fue 250 &#176;C&#46; El gas portador fue helio a una presi&#243;n de 0&#44;5 bares&#46; La identificaci&#243;n de los &#225;cidos grasos se realiz&#243; por comparaci&#243;n con patrones comerciales &#40;Nu Chek&#44; Elysian&#44; MN&#44; USA&#41; y la cuantificaci&#243;n se llev&#243; a cabo mediante integraci&#243;n electr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los &#225;cidos grasos se expresaron como porcentaje en peso&#46; Se agruparon en saturados &#40;AGS&#41; &#40;14&#58;0&#44; 16&#58;0&#44; 17&#58;0&#44; 18&#58;0&#44; 22&#58;0 y 24&#58;0&#41;&#44; monoinsaturados &#40;AGMI&#41; &#40;14&#58;1 &#969;-9&#44; 16&#58;1 &#969; -7&#44; 18&#58;1 &#969;-9 y 24&#58;1 &#969;-9&#41;&#44; poliinsaturados &#969;-6 &#40;AGPI &#969;-6&#41; &#40;18&#58;2 &#969;-6&#44; 18&#58;3 &#969;-6&#44; 20&#58;3 &#969;-6&#44; 20&#58;4 &#969;-6&#44; 22&#58;4 &#969;-6 y 22&#58;5 &#969;-6&#41;&#44; poliinsaturados de larga cadena v-6 &#40;LCP &#969;-6&#41; &#40;20&#58;3 &#969;-6&#44; 20&#58;4 &#969;-6&#44; 22&#58;4 &#969;-6 y 22&#58;5 &#969;-6&#41;&#44; AGPI &#969;-3 &#40;18&#58;3 &#969;-3&#44; 20&#58;5 &#969;-3&#44; 22&#58;5 &#969;-3 y 22&#58;6 &#969;-3&#41; y LCP &#969;-3 &#40;20&#58;5 &#969;-3&#44; 22&#58;5 &#969;-3 y 22&#58;6 &#969;-3&#41;&#46; El cociente producto&#47;precursor se utiliz&#243; para calcular la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de los &#225;cidos grasos&#58; &#916;6-desaturasa &#40;18&#58;3 &#969;-6&#47;18&#58;2 &#969;-6&#41;&#44; y &#916;5-desaturasa &#40;20&#58;4 &#969;-6&#47;20&#58;3 &#969;-6&#41;&#46; Se determin&#243; el &#237;ndice de deficiencia en &#225;cidos grasos esenciales mediante el cociente 20&#58;3 v-9 &#40;&#225;cido Mead&#41;&#47;20&#58;4 &#969;-6 &#40;&#225;cido araquid&#243;nico&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">La asignaci&#243;n aleatoria del tratamiento se realiz&#243; con el programa C4-SDP&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico fue llevado a cabo utilizando el programa estad&#237;stico SPSS Versi&#243;n 9&#46;0&#46;1&#46; Los resultados fueron expresados como medias &#177;  desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41;&#46; La significaci&#243;n estad&#237;stica se estableci&#243; utilizando el test de la t de Student&#46; Se evalu&#243; la distribuci&#243;n de normalidad y homogeneidad de las varianzas entre los grupos para todas las variables &#40;test de Levene y Shaphiro-Wilk&#41;&#46; Si la distribuci&#243;n no era normal&#44; se realiz&#243; una transformaci&#243;n logar&#237;tmica&#44; siendo con posterioridad los resultados retransformados&#44; expres&#225;ndose como medias geom&#233;tricas&#46; Un modelo general lineal univariante fue utilizado para controlar las diferencias de los niveles basales&#44; que a pesar de la aleatorizaci&#243;n&#44; exist&#237;a en algunas variables entre los grupos que hab&#237;an tomado vitaminas o placebo&#46; Las diferencias se consideraron significativas si el valor de p &#60; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Par&#225;metros bioqu&#237;micos plasm&#225;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran los valores plasm&#225;ticos iniciales y finales para el perfil lip&#237;dico&#44; VCAM&#44; CRP&#44; insulina&#44; &#237;ndice HOMA&#44; PAI-1 y vitamina E&#46; Al comienzo del estudio&#44; la &#250;nica diferencia entre grupos era la concentraci&#243;n de apolipoprote&#237;na B&#44; que era significativamente superior en el grupo V &#40;150&#44;6 &#177; 28&#44;1 mg&#47;dl&#41; que en el grupo C &#40;132&#44;6 &#177;  22&#44;8 mg&#47;dl&#59; p &#60; 0&#44;05&#41;&#46; Al final del estudio&#44; los pacientes del grupo V mostraron un descenso significativo en la concentraci&#243;n de apolipoprote&#237;na B &#40;150&#44;6 &#177; 28&#44;1 frente a 138&#44;5  &#177; 24&#44;4&#59; p &#60;  0&#44;05&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grado de cambio fue diferente en el grupo V &#40;&#173;10&#44;73 &#177; 16&#44;62 mg&#47;dl&#41; que en el grupo C &#40;3&#44;10 &#177; 15&#44;77 mg&#47;dl&#59; p &#60;  0&#44;012&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091477tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Composici&#243;n de los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se muestra el perfil de &#225;cidos grasos inicial y final&#46; Al comienzo del estudio&#44; no se observan diferencias significativas entre los valores de los grupos V y C&#46; Los valores finales mostraron un aumento significativo en las concentraciones plasm&#225;ticas de &#225;cido linoleico &#40;18&#58;2 &#969;-6&#41; en el grupo V &#40;33&#44;3 &#177; 4&#44;10 frente a 34&#44;42 &#177; 3&#44;48 &#37;&#59; p &#60; 0&#44;05&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grado de cambio fue diferente en el grupo V &#40;1&#44;42 &#177; 2&#44;52&#41; que en el grupo C &#40;&#173;0&#44;91 &#177; 3&#44;85&#59; p &#60; 0&#44;04&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091477tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los valores de &#225;cido Mead &#40;20&#58;3 &#969;-9&#41; fueron significativamente inferiores al final del estudio en el grupo V &#40;0&#44;10 &#177; 0&#44;02 &#37;&#41; que en el grupo C &#40;0&#44;14 &#177; 0&#44;05 &#37;&#59; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Este cambio induc&#237;a un descenso significativo en el &#237;ndice de deficiencia de &#225;cidos grasos esenciales &#40;&#225;cido Mead&#44; 20&#58;3 &#969;-9&#47;&#225;cido araquid&#243;nico&#44; 20&#58;4 &#969;-6&#41; en el grupo que recib&#237;a vitaminas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modelo general lineal</span></p><p class="elsevierStylePara">Utilizando un modelo general lineal &#40;tabla 3&#41;&#44; se demostr&#243; que las variaciones entre los valores iniciales y finales del &#225;cido linoleico &#40;18&#58;2 &#969;-6&#41;&#44; &#225;cido Mead &#40;20&#58;3 &#969;-9&#41; y el cociente &#225;cido Mead&#47;&#225;cido araquid&#243;nico &#40;20&#58;3 &#969;-9&#47;20&#58;4 &#969;-6&#41; que se observaron en el grupo V son debidas solamente a la administraci&#243;n de vitaminas &#40;dando un valor de 1 para los sujetos V y 0 para los pacientes C&#41;&#46; La terapia con vitaminas explica el 29&#44; 11 y 15 &#37; de la variaci&#243;n observada&#44; respectivamente&#46; El cambio entre los valores iniciales de apolipoprote&#237;na B depend&#237;a exclusivamente de los valores iniciales&#44; sin ninguna influencia de las vitaminas antioxidantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091477tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La dieta baja en grasas recomendada a los ni&#241;os con HF&#44; en consonancia con las gu&#237;as NCEP-1 &#40;ingesta de grasa saturada&#44; monoinsaturada y poliinsaturada alrededor del 10 &#37; de las calor&#237;as totales&#41; puede mejorar el perfil lip&#237;dico plasm&#225;tico&#44; con un descenso moderado del c-LDL&#44; pero sus efectos en la funci&#243;n endotelial son limitados <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Engler et al <span class="elsevierStyleSup">11</span> han comprobado que las vitaminas C y E son capaces de restaurar la funci&#243;n endotelial&#44; sin efectos aparentes en los valores plasm&#225;ticos de CRP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo presenta por primera vez los efectos de la terapia con vitaminas antioxidantes sobre las mol&#233;culas de adhesi&#243;n y la composici&#243;n de los &#225;cidos grasos en ni&#241;os con HF&#46; La terapia con vitaminas antioxidantes no influy&#243; significativamente en los l&#237;pidos plasm&#225;ticos&#44; marcadores de inflamaci&#243;n o mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; todos ellos factores involucrados en la patog&#233;nesis de la arteriosclerosis <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En este sentido&#44; nuestros resultados corroboran plenamente los hallazgos de un estudio previo que tambi&#233;n mostraba que la suplementaci&#243;n a largo plazo con vitaminas E y C no tiene efectos detectables sobre los marcadores de la inflamaci&#243;n en pacientes sanos <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un hallazgo importante que se menciona era el aumento significativo de los valores plasm&#225;ticos de &#225;cido linoleico observados en ni&#241;os que reciben terapia con vitaminas&#46; La composici&#243;n de los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos refleja la ingesta de grasa de la dieta&#44; siendo as&#237; en especial en el caso del &#225;cido linoleico <span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; No se observaron variaciones significativas entre grupos en el tipo de dieta&#44; por lo que se puede concluir que los valores plasm&#225;ticos de &#225;cido linoleico&#44; como se demuestra por medio de an&#225;lisis de regresi&#243;n univariante&#44; estaban fuertemente influenciados por la terapia con vitaminas&#46; Sin embargo&#44; la administraci&#243;n de vitaminas antioxidantes solamente explicaba el 29 &#37; de la variaci&#243;n observada&#44; y otros factores tanto end&#243;genos como ex&#243;genos pueden tambi&#233;n tener un papel importante&#46; Un factor de confusi&#243;n es que la composici&#243;n de &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos se presenta como porcentajes de &#225;cidos grasos totales&#44; por lo tanto un cambio en una direcci&#243;n de un &#225;cido graso espec&#237;fico ser&#225; reflejado por su correspondiente cambio en otros &#225;cidos grasos <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros datos pueden tener consecuencias cl&#237;nicas favorables&#44; ya que se conoce que un incremento en el contenido plasm&#225;tico de &#225;cido linoleico est&#225; asociado a un riesgo menor de padecer un infarto de miocardio&#44; c&#225;ncer o diabetes tipo 2 <span class="elsevierStyleSup"> 16&#44;17</span>&#46; Los pacientes de mediana edad con proporciones de &#225;cido linoleico plasm&#225;tico&#44; &#225;cidos grasos v-6&#44; y especialmente AGPI en el tercil superior de la normalidad tienen hasta tres veces menos riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular que los que tienen valores en el tercil inferior <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La insulinemia y glucemia en ayunas&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; y la toma de alcohol y tabaco tambi&#233;n se asocian con el perfil plasm&#225;tico de &#225;cidos grasos&#44; y esta asociaci&#243;n es&#44; al menos en parte&#44; independiente de la ingesta dietaria de &#225;cidos grasos <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Tal y como se muestra en el presente estudio&#44; los posibles efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes parecen ser independientes de una mejora en la resistencia a la insulina&#44; como se deduce del IMC&#44; la insulinemia en ayunas y el &#237;ndice HOMA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto limitado de la vitamina E y otros antioxidantes orales para reducir una aterosclerosis ya establecida en humanos&#44; de ning&#250;n modo invalidan el papel del estr&#233;s oxidativo en la biolog&#237;a vascular&#46; El beneficio terap&#233;utico en la poblaci&#243;n infantil afectada por HF puede ser muy diferente del obtenido en las personas mayores con la aterosclerosis ya establecida&#46; En este punto&#44; debemos mencionar un trabajo reciente en el que se analizan 9 cohortes&#44; y que indica que las vitaminas antioxidantes&#44; especialmente la vitamina C&#44; tienen&#44; de hecho&#44; un efecto protector beneficioso <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos precisos que gobiernan los efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes no est&#225;n del todo claros&#46; Los antioxidantes pueden proteger del estr&#233;s oxidativo a trav&#233;s de la conservaci&#243;n del NO mediante la eliminaci&#243;n de especies oxigenadas reactivas y la inhibici&#243;n de la formaci&#243;n de LDL oxidadas <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; As&#237; mismo&#44; la combinaci&#243;n de vitaminas C y E protege las c&#233;lulas endoteliales del efecto citot&#243;xico de LDL oxidado <span class="elsevierStyleSup"> 22</span>&#46; Aunque la disfunci&#243;n endotelial&#44; un signo precoz de aterosclerosis&#44; no ha sido medida directamente <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; creemos que los cambios observados en la composici&#243;n de los &#225;cidos grasos plasm&#225;ticos&#44; con el incremento de &#225;cido linoleico y el descenso de &#225;cido Mead y la relaci&#243;n Mead&#47;araquid&#243;nico&#44; pueden predecir una posible mejor&#237;a&#46; Esto puede ser debido a una menor desviaci&#243;n del &#225;cido araquid&#243;nico hacia productos proinflamatorios&#44; como las prostaglandinas&#44; con el resultado de una mayor disponibilidad del NO derivado del endotelio&#44; y una mejor&#237;a secundaria en la distensibilidad vascular <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; La dosis de las vitaminas antioxidantes en el presente estudio fue id&#233;ntica a la recomendada por Engler et al <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; por lo tanto es probable que&#44; si se les midiera&#44; nuestros pacientes adem&#225;s presentar&#237;an una marcada mejor&#237;a en la distensibilidad vascular&#44; un signo temprano com&#250;nmente aceptado de arteriosclerosis en ni&#241;os <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la HF es una alteraci&#243;n monog&#233;nica&#44; la mortalidad var&#237;a enormemente entre los pacientes adultos afectados <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular gen&#233;ticos y ambientales pueden determinar la variable expresi&#243;n de la enfermedad observada&#44; y la identificaci&#243;n de estos factores podr&#237;a conducir a una intervenci&#243;n m&#225;s eficaz a una edad temprana&#46; En este sentido&#44; en un estudio de cohorte&#44; se ha demostrado que el tabaco es el factor m&#225;s relevante para predecir la aparici&#243;n de da&#241;o cardiovascular en pacientes adultos con HF&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de c-LDL todav&#237;a representa el mayor par&#225;metro biol&#243;gico que indica que la intervenci&#243;n farmacol&#243;gica debe comenzar <span class="elsevierStyleSup"> 27</span>&#44; pero todav&#237;a no est&#225; claro a qu&#233; edad debe ser comenzada la terapia con estatinas en ni&#241;os afectados de HF&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha indicado que los pacientes pueden ser tratados con seguridad a partir de 10 a&#241;os en adelante <span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Sin embargo&#44; como los ni&#241;os prepuberales con HF presentan ya disfunci&#243;n endotelial a la edad de 5 a&#241;os&#44; el grosor de la &#237;ntima arterial es ya mayor de lo normal desde los 12 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; el comienzo de la terapia antes de los 10 a&#241;os debe ser debatida y considerada&#46; &#191;Podr&#237;a tener el tratamiento temprano con vitaminas antioxidantes un papel en la prevenci&#243;n y progresi&#243;n cuando se administran en la fase inicial de la aterosclerosis&#63; Seg&#250;n los datos presentados el beneficio parece limitado&#44; probablemente la determinaci&#243;n de marcadores de m&#225;s sensibilidad como los valores de CD40 pueden ser necesarios para contestar esta cuesti&#243;n definitivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los resultados del ensayo aleatorizado ciego &#250;nico sobre los efectos de las vitaminas antioxidantes en ni&#241;os con HF muestran que esta terapia es seguida por un incremento de los valores plasm&#225;ticos de &#225;cido linoleico y un descenso en el cociente &#225;cido Mead&#47;araquid&#243;nico&#44; modificaciones del perfil de &#225;cidos grasos que son independientes del grado de dislipemia y pueden ser indicadores relevantes de un menor riesgo cardiovascular&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la terapia con vitaminas antioxidantes a largo plazo en estos ni&#241;os sigue sin estar determinada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio ha sido financiado por el Gobierno Vasco &#40;exp 20001101&#41; y el Instituto de Salud Carlos III &#40;Red Redemeth exp FIS C03&#47;054&#41;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; L&#46; Ald&#225;miz-Echevarr&#237;a&#46;<br></br> Departamento de Pediatr&#237;a&#46; Hospital de Cruces&#46;<br></br> Pl&#46; de Cruces&#44; s&#47;n&#46; 48903 Baracaldo&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;kaldamiz&#64;hcru&#46;osakidetza&#46;net" class="elsevierStyleCrossRefs"> kaldamiz&#64;hcru&#46;osakidetza&#46;net</a><br></br><br></br> Recibido en abril de 2006&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en mayo de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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