Hiperinsulinismo congénito. Revisión de 22 casos

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En poblaciones de tradición endogámica llega al 1 por 2.500 5,6.El considerable avance sucedido en la última década en el terreno de la genética molecular ha contribuido a una mejor comprensión de la fisiopatología de este proceso, de modo que, hasta el momento, se conocen 5 alteraciones genéticas diferentes y la historia natural del tipo de hiperinsulinismo congénito que genera cada una de ellas. Éstas afectan a los genes de las enzimas glutamato deshidrogenasa (GDH), glucocinasa (GK) y la recientemente descubierta L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD), así como a los genes del canal de K+ ATP-dependiente de la célula β, un complejo octamérico compuesto de 2 proteínas distintas: el receptor sulfonilurea 1 (SUR1) y la subunidad KIR6.2 1,2,7-13. El daño estructural de las 3 últimas proteínas (SUR1, KIR6.2 y SCHAD) y la hiperfunción de las dos primeras (GDH y GK) determinan un estado de despolarización permanente de la célula β y, consecuentemente, una secreción insulínica continua que no responde a la concentración de glucemia 7,8,10,12,13. Hay que decir, sin embargo, que mutaciones de estos genes se han encontrado en torno al 50 % de los casos 2,4,8-10,14 y que, por tanto, es posible que haya otros genes implicados en la génesis de esta enfermedad 15. Debe añadirse también que las formas graves de inicio neonatal suelen corresponderse con las mutaciones del canal de K+ o, menos frecuentemente, de la enzima SCHAD, mientras que las formas más tardías responden a las mutaciones de las enzimas GDH, GK y, también, SCHAD 1-4,7-10,12,15.Anatomopatológicamente, los términos "nesiodioblastosis" y "nesiodiodisplasia", tan utilizados como sinónimos de hiperinsulinismo congénito y que describían la existencia de células β aisladas o agrupadas en pequeños racimos alrededor de los conductos pancreáticos 16,17, han sido declarados como no válidos por muchos autores para designar esta enfermedad, ya que tales descripciones se han descubierto en controles normales 18 y, por otra parte, otras alteraciones histopatológicas como la hiperplasia de islotes, la hipertrofia de células β, el agrandamiento nuclear de células β o la presencia de células gigantes se han encontrado también en pacientes con hiperinsulinismo congénito 18-21. Lo que todavía prevalece es la distinción entre forma difusa y forma focal, irreconocibles clínicamente pero distinguibles desde el punto de vista anatomopatológico y molecular, ya que ambas están producidas por eventos moleculares distintos. Así pues, mientras que la forma difusa depende de una alteración de la línea germinal que afecta a todas la células del organismo y, por tanto, a todo el páncreas, la forma focal es debida a una alteración genética heredada del alelo paterno SUR1 o KIR6.2 asociada a la pérdida espontánea de material genético materno de la zona 11p15.1 restringida a un foco de células b del páncreas 1,2,7,19,22-25.En lo que respecta al diagnóstico, los episodios de hipoglucemia deben sospecharse a edades precoces en presencia de signos y síntomas inespecíficos. En tales casos, y durante el período neonatal precoz, deben descartarse entidades como el hijo de madre diabética, el síndrome de Beckwith-Wiedeman, la asfixia perinatal o la isoinmunización Rh, aunque la recurrencia de los episodios de hipoglucemia debe poner en alerta sobre la posibilidad de un hiperinsulinismo congénito 8,26. Un segundo paso exige confirmar esta posibilidad, buscando las características bioquímicas que reflejen la acción metabólica de la insulina, esto es, el cumplimiento de los siguientes criterios: glucemia menor de 40 mg/dl con un índice insulina/glucosa igual o superior a 0,3, ácido β -OH-butírico menor de 1 mmol/l y la exclusión de otras causas metabólicas y hormonales 2,8. Es frecuente, sin embargo, tener que realizar varias determinaciones en momentos diferentes para demostrar la existencia de un estado de hiperinsulinismo y, en caso de persistir la duda diagnóstica, optar por otros parámetros analíticos como el descenso de factor de crecimiento insulinoide (IGF-BP1), una respuesta positiva al glucagón durante la hipoglucemia o una respuesta positiva a la octreótida que permita una reducción de los aportes de glucosa 8.No obstante, cualquiera que sea el tipo de hiperinsulinismo congénito y dado el riesgo nada desdeñable de daño neurológico permanente, la prioridad en tales casos es la de iniciar un tratamiento que mantenga la normoglucemia lo más precoz y eficazmente posible. En este sentido cabe decir, sin embargo, que el avance en el campo de la terapia médica no ha sido tan satisfactoria, y la pancreatectomía es todavía el tratamiento más eficaz en los casos graves.El objetivo de este trabajo es describir la evolución de 22 niños con hiperinsulinismo congénito seguidos en el Servicio de Endocrinología Pediátrica del hospital infantil La Paz.Pacientes y métodosDurante un período de 22 años, desde 1982 a 2004, hemos seguido un total de 22 pacientes con hiperinsulinismo congénito, 12 niños y 10 niñas. El diagnóstico de hiperinsulinismo permanente se estableció tras la exclusión de formas transitorias (hijo de madre diabética, síndrome de Beckwith-Wiedeman, etc.) y en presencia de episodios recidivantes de hipoglucemia con concentraciones elevadas de insulina (relación insulina/glucosa ≥ 0,3) asociados a valores disminuidos de β-OH-butirato y en ausencia de metabolopatías y déficit hormonales (GH, hormona adrenocorticotropa [ACTH] y cortisol). La determinación de amonio en ausencia de hepatopatía nos hacía sospechar la variante de hiperinsulinismo congénito debida a una alteración genética de la GDH.El protocolo terapéutico y posterior seguimiento incluyeron:1.Aportes de glucosa intravenosa según necesidades, asociada a alimentación frecuente (cada 2-3 h) y/o nutrición enteral nocturna a débito continuo (NEDC).2.Administración de diazóxido, en dosis inicial de 5 mg/kg/día y máxima de 25 mg/kg/día, dividido en 3-4 dosis por vía oral; la dosis fue modificada según la respuesta de la glucemia. Cuando la dosis necesaria rebasaba los 15 mg/kg/día se asoció hidroclorotiazida a 1-2 mg/kg/día con objeto de evitar la retención hidrosalina, tan frecuentemente descrita como efecto secundario de las altas dosis de diazóxido.3.Administración de octreótida como alternativa terapéutica en casos de mala respuesta o intolerancia al diazóxido. La dosis inicial fue de 5 μg/kg/día vía subcutánea cada 6-8 h, hasta un máximo de 40 μg/kg/día.4.En caso de fracaso del tratamiento médico se procedió a la pancreatectomía subtotal (extirpación del 85-95 % del páncreas). La recidiva de las hipoglucemias tras la cirugía obligaba a un nuevo intento con diazóxido y/u octreótida y, ante una nueva falta de respuesta, pancreatectomía total (99 % de páncreas).5.Evaluación clínica del crecimiento por antropometría y edad ósea. La edad ósea se estimó mediante una radiografía de la mano izquierda y se evaluó mediante el método TW2, variante mano total. El valor obtenido se situó en el canal percentilar correspondiente según los patrones de referencia para la población española (Hernández, 1987).6.Evaluación neurológica mediante un análisis de los hitos del desarrollo psicomotor (test de Denver) e intelectual (grado de escolarización). La evaluación evolutiva por parte de neurólogos pediatras y psicólogos se llevaba a cabo cuando se detectaba cualquier anomalía en la evaluación o había antecedente de convulsión.7.Evaluación del metabolismo de hidratos de carbono mediante la determinación anual de péptido C, hemoglobina glucosilada (HbA1C) e insulina/glucosa a través de un perfil (basal y tras desayuno) o una sobrecarga oral de glucosa si existía sospecha de intolerancia (a los 0, 30, 60 y 120 min).8.Evaluación de la función pancreática exocrina en caso de pancreatectomía mediante Van de Kamer y quimiotripsina fecal anual.9.Estudio molecular mediante secuenciación cíclica, y previa amplificación con reacción en cadena de la polimerasa (PCR), de los 39 exones del gen ABCC8 (SUR1) y del único exón del gen KCNJ11 (KIR 6.2), y de sus zonas de corte y empalme. Este análisis molecular se ha podido realizar en cinco de nuestros últimos pacientes diagnosticados de hiperinsulinismo congénito.ResultadosDe los 22 afectados de hiperinsulinismo congénito, 15 (73 %) tuvieron un peso adecuado para la edad gestacional y 6 (27 %) fueron grandes para la edad gestacional (> 2 desviación estándar [DE]) (tabla 1). La hipoglucemia fue documentada en la primera semana de vida en 17 casos (77 %) y el resto (23 %) a una edad media de 5,1 meses (45 días-13 meses). Los síntomas iniciales más frecuentes fueron: hipotonía, 54 %; convulsiones, 45 %; cianosis, 31 %, y, en menor porcentaje, otros síntomas como sudoración, palidez, apnea o hipotermia. Entre los antecedentes familiares no había nada reseñable desde el punto de vista endocrinológico.<img src="37v65n01-13090894tab01.gif"></img>Todos los niños recibieron aportes de glucosa intravenosa, a una media de 16 mg/kg/min (13-28 mg/kg/min), además de alimentación frecuente (cada 2-3 h, con o sin sonda nasogástrica) y, en algunos casos, NEDC nocturna.La administración de diazóxido fue necesaria también en todos los casos. La dosis inicial (5-10 mg/kg/día) se administró entre 2 días y 3,6 meses después de iniciados los síntomas (media de 32,1 días). En 5 casos (22 %) se utilizó como única terapia, de los cuales dos continúan con ella y a tres se les ha suspendido con 11 meses, 12 meses y 3 años de edad, respectivamente. Los efectos secundarios observados fueron la hipertricosis en tres y la retención de líquidos en dosLa octreótida, empleada de forma sistemática en nuestro centro a partir del año 1994, quedó reservada para aquellos pacientes que no respondieron a diazóxido (8 de 12, el 66 %). Todos ellos presentaron, pese a una buena respuesta inicial, un fenómeno de taquifilaxia que obligó a un incremento de la dosis y, finalmente, a la pancreatectomía. El caso 19, por preferencia de los padres a la terapia médica, ha presentado buena evolución con dosis elevadas de octreótida como único tratamiento; éste se ha logrado retirar en el último año.La pancreatectomía subtotal acabó realizándose en 16 pacientes (72 %) por falta de respuesta al tratamiento médico. La primera pancreatectomía se realizó a una edad mínima de 13 días y máxima de 4 años. Después de la primera pancreatectomía, siete evolucionaron favorablemente, cinco precisaron de diazóxido, tres diazóxido más octreótida y uno falleció. De los ocho que precisaron terapia médica tras la cirugía, uno evolucionó favorablemente al poder suspenderse el diazóxido con 4,5 años de edad; el resto, sin embargo, tuvieron que ser sometidos a una segunda pancreatectomía. En este grupo de pancreatectomizados por segunda vez, cuatro han evolucionado satisfactoriamente (tres llegaron a precisar insulinoterapia transitoriamente), dos han requerido diazóxido (a uno se le suspendió con 6 años 8 meses y el otro continúa con una dosis de 4,4 mg/kg/día) y uno ha llegado a precisar una tercera cirugía tras intento frustrado con terapia médica combinada (diazóxido y octreótida) (fig. 1).<img src="37v65n01-13090894tab02.gif"></img> Figura 1. Algoritmo terapéutico evolutivo de los 22 pacientes con hiperinsulinismo congénito. DZ: diazóxido; O: octreótida.La anatomía patológica en todos los casos operados fue informada como nesidioblastosis (hiperplasia de células β en racimos alrededor de conductos pancreáticos), y sólo en los cuatro últimos se ha constatado el grado de extensión de la lesión (difusa), por lo que no se ha podido obtener una proporción fiable de formas difusas frente a focales.El estudio genético se ha realizado recientemente en algunos pacientes que presentaron hiperinsulinismo congénito grave. Hasta el momento disponemos de cinco resultados; todos ellos presentan alteración del gen de la subunidad SUR1.La evolución de los datos antropométricos referidos a talla y peso así, como el desarrollo puberal en los de edad más avanzada han sido normales.Las secuelas neurológicas se han encontrado en el 28 % de los pacientes. En 5 niños (22 %) se han observado algunas alteraciones como retraso motor fino, déficit de atención, hiperactividad, retraso escolar, retraso del lenguaje y un caso, el de diagnóstico más tardío, de retraso psicomotor moderado. Sólo 3 niños precisan tratamiento anticonvulsivo en el momento actual (13 %).Desarrollaron alteración de la tolerancia a la glucosa y/o alteración de la glucosa en ayunas 4 niños (26 %) de los pancreatectomizados, de los cuales tres han evolucionado diabetes mellitus (uno a los 7,5 años de edad tras dos pancreatectomías, otro a los 4,5 años después de tres intervenciones y otro a los 9,5 tras una cirugía). En lo que respecta a la función pancreática exocrina de los pancreatectomizados por segunda o tercera vez, seis (37 %) presentan datos analíticos de malabsorción y precisan de terapia sustitutiva.DiscusiónEl término hiperinsulinismo congénito, también denominado hipoglucemia hiperinsulínica persistente de la infancia, engloba un grupo heterogéneo de trastornos genéticos caracterizados por una alteración en la regulación de la secreción insulínica que acarrea episodios recurrentes de hipoglucemia 1,2. Son cinco, hasta el momento, las alteraciones genéticas conocidas causantes de un hiperinsulinismo congénito (tabla 2 y fig. 2) y, dependiendo de donde éstas acontezcan, línea germinal o somática, la afectación será difusa o focal, respectivamente 1,2,7,19,22-25. La tabla 3 resume los defectos moleculares posibles y su relación con la extensión la lesión 8. En este sentido, distintas series revelan el 40-50 % de hiperinsulinismo congénito focales que suelen ser de una única región del páncreas 8,27, hallazgo que no puede compararse con la nuestra dado que no disponíamos del estudio anatomopatológico de las piezas más antiguas.<img src="37v65n01-13090894tab03.gif"></img><img src="37v65n01-13090894tab04.gif"></img> Figura 2. Secuencia funcional de la célula β y posibles alteraciones genéticas.<img src="37v65n01-13090894tab05.gif"></img>Clínicamente, los síntomas de hipoglucemia varían según el período de la vida en que aparezcan, y son tanto más inespecíficos cuanto menor sea la edad. El inicio neonatal es más frecuente, pues cerca del 60 % de los pacientes presentan síntomas antes de las 72 h de vida 2. Las manifestaciones en el período neonatal son convulsiones en aproximadamente el 50 % de los casos, síntomas no específicos (cianosis, palidez e hipotonía) en el 30 %, e hipoglucemia asintomática en el 20 %. Tienen poca tolerancia a períodos cortos de ayuno, precisan mayores aportes de glucosa intravenosa 1,2 y, en general, tienen mala respuesta al tratamiento farmacológico dado que predominan las mutaciones que afectan al canal de K+ (SUR1 o KIR6.2) 2,4,8. En nuestra serie presentaron síntomas en la primera semana de vida el 77 % de los niños (63 % en las primeras 72 h), con sintomatología similar a la descrita en la literatura médica. También coincide el hecho de presentar sintomatología precoz y grave los 5 casos con alteración del SUR1. Recientemente, sin embargo, Henwood et al 28 han demostrado la existencia de mutaciones menores del canal de K+ que afectarían parcialmente a la funcionalidad del mismo y explicaría los casos menos graves y de respuesta favorable al diazóxido.Aproximadamente el 35 % de los pacientes presentan síntomas después del primer mes de vida y sólo el 5 % desarrolla síntomas después del primer año 2. En nuestra revisión, 5 casos han presentado clínica a partir del primer mes (22 %) y un caso a partir del primer año de vida (4 %). Este ligero predominio de la incidencia en la época neonatal de nuestra casuística podría deberse a que, durante muchos años, nuestro hospital ha sido referencia nacional de patología neonatal grave.Los síntomas de presentación a estas edades son convulsiones en el 70 % de los casos o equivalente convulsivo (pérdida de conciencia, ausencias o tics) en el 20 %, y signos inespecíficos tales como temblores, irritabilidad, palidez o alteraciones de conducta en el 10 % 2,8. La sintomatología predominante de nuestros casos fueron las convulsiones. Según distintos autores, el comienzo de los síntomas en este período de la vida se ha relacionado con la hiperactividad de la GK o, más frecuentemente, de la GDH 1,2,8. También se han descrito algunos casos tardíos con defectos del canal de potasio y, recientemente, algún otro debido a alteración de la SCHAD 1,2,12.Mención especial merece el hiperinsulinismo que deriva de la hiperfunción de la enzima GDH, también denominado síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia (HI-HA), ya que suele tener un curso clínico leve y de inicio tardío, en el cual la hipoglucemia suele ser pospandrial, después de una comida rica en proteínas, y frecuentemente se asocia hiperamonemia asintomática en grado variable. La histología suele ser difusa y la respuesta al tratamiento con diazóxido es buena 2,29,30. En nuestra revisión presentamos 2 casos de HI-HA (casos 9 y 17), aún pendientes de confirmar genéticamente, con excelente respuesta terapéutica.Otro dato que merece ser comentado en estos pacientes es la macrosomía, ya que, aunque se ha descrito como un hallazgo característico en neonatos que cursan hiperinsulinismo, sólo unos pocos recién nacidos con hiperinsulinismo congénito son macrosómicos 8,31. Este hecho coincide con nuestra casuística, en la que sólo el 27 % tenían un peso elevado para la edad gestacional. También coincide, con excepción de 2 casos, el hecho de una mayor agresividad de la enfermedad con mayor tasa de pancreatectomía en los pacientes con hiperinsulinismo congénito y con macrosomía 1.Para establecer el diagnóstico de hipoglucemia de origen hiperinsulinémico deben cumplirse los criterios anteriormente mencionados y, en caso de persistir, hay que sospechar hiperinsulinismo congénito. En tal situación, la identificación preoperatoria de formas focales de hiperinsulinismo congénito resulta imperativa, ya que su manejo posterior así como su pronóstico son sustancialmente diferentes a los de la forma difusa 15,32-36. Para tal efecto, se han desarrollado técnicas que permiten diferenciarlas, a saber, la determinación seriada de insulina y glucosa mediante canalización venosa pancreática vía porta y tras estimulación con calcio intraarterial 32,33 y, recientemente, la tomografía de emisión de positrones con F-fluoro- L-dopa, que ha demostrado tener claras ventajas sobre la anterior 34. Técnicas más sencillas como la respuesta insulínica periférica a la estimulación con calcio o tolbutamida no han resultado, sin embargo, eficaces en tal propósito 35,36. En nuestro hospital realizamos estos procedimientos en el caso 19 (canalización venosa pancreática a través de la vena porta) y el caso 21 (test de estimulación periférica con calcio) pero no se obtuvieron datos concluyentes en ninguno de los dos. Las técnicas de imagen convencionales (ecografía, tomografía axial y resonancia magnética) no aportan datos en este sentido ni en el diagnóstico de hiperinsulinismo congénito 2,9,37,38.El objetivo primordial del tratamiento es mantener la normoglucemia para prevenir el daño neurológico 2,38,39. En los pacientes con hipoglucemias graves durante el período neonatal los requerimientos de glucosa pueden llegar hasta 25-30 mg/kg/día, distribuidos en forma de alimentación frecuente y fluidoterapia intravenosa de glucosa. A la vez, deben emplearse fármacos como el glucagón, la somatostatina, el diazóxido, la octreótida o el nifedipino (tabla 4).<img src="37v65n01-13090894tab06.gif"></img>El glucagón y la somatostatina en infusión continua pueden ser de utilidad temporal hasta establecerse el diagnóstico definitivo 2. A largo plazo, el fármaco de elección es el diazóxido por vía oral que, acoplado al receptor SUR1, permite la apertura del canal de K+ y el mantenimiento de la glucemia, si bien, la mayor parte de los casos graves neonatales no responden al mismo por requerirse de la integridad de dicho canal. El nifedipino constituye una alternativa oral poco empleada dado que se dispone de menor experiencia. Como terapia de rescate se emplea la octreótida por vía subcutánea aunque, debido a su eficacia transitoria, que responde a un fenómeno de taquifilaxia, suele emplearse mientras se procede a investigaciones que diferencien el tipo de hiperinsulinismo congénito y previo a la pancreatectomía 2,8,38,40,41.Todos nuestros pacientes habían recibido inicialmente tratamiento médico con diazóxido, aunque sólo respondieron satisfactoriamente al mismo 5 niños, tres de ellos de presentación tardía. Esto significa una respuesta eficaz a diazóxido en 2 de 17 casos precoces (11 %) y en 3 de 5 casos tardíos (60 %), porcentajes similares a los de otras casuísticas 1,9,31. Aún en estos casos, algunos autores aconsejan la realización de técnicas que permitan diferenciar entre una forma focal y una difusa y, en caso de tratarse de una variante focal, proceder a la intervención quirúrgica pertinente 42.La octreótida se ha utilizado de manera preoperatoria en ocho de nuestros casos (66 %) y como única terapia, por petición de los padres, en un caso de presentación neonatal grave sin respuesta al diazóxido; su evolución ha sido satisfactoria.Cuando la terapia médica no permite un control seguro de las glucemias, el siguiente paso es la cirugía pancreática. Las formas difusas requieren de una pancreatectomía subtotal mientras que las focales podrían beneficiarse de una pancreatectomía selectiva que minimizaría el riesgo de diabetes mellitus tras la misma 2,19,27,38,43,44. En las formas difusas, sin embargo, no es infrecuente que la pancreatectomía resulte insuficiente y precise continuar con el tratamiento médico (5-25 % de los casos) o, incluso, obligue a una segunda intervención en la cual se extirpe el 99 % del páncreas. Por este motivo, la pancreatectomía subtotal inicial recomendada debe ser del 95 % 38,45-50.Hasta ahora se ha recalcado la importancia de un diagnóstico precoz y un tratamiento eficaz en aras de evitar el daño cerebral que con frecuencia se ve en los pacientes con hiperinsulinismo congénito en forma de retraso psicomotor y/o epilepsia. Se ha comprobado una mayor tasa de tales complicaciones en aquellos casos que comenzaron durante la primera semana de vida y no respondieron adecuadamente al tratamiento médico 1,8,39,49,51-53. El porcentaje de retraso psicomotor encontrado en las distintas series es variable, desde el 0 51 al 44 %, aunque la cifra media se sitúa en torno al 30-40 % 1,31,39, algo superior comparada con la de nuestra casuística (22 %). Esta proporción asciende, según Rother et al 53, al 50 % en los niños que precisaron de pancreatectomía; en nuestra serie, sin contar los casos más recientes por su corta edad o fallecimiento, hallamos 6 de los 15 pancreatectomizados (»40 %).En lo que respecta a la alteración del metabolismo hidrocarbonado que se observa en algunos de estos pacientes, aproximadamente el 30 % con pancreatectomía subtotal desarrollan diabetes mellitus años después de la remisión clínica, a menudo durante la pubertad; esta cifra alcanza el 70 % en los casos reoperados. Su comportamiento se asemeja a la diabetes mellitus tipo 2 ya que pueden ser tratados exclusivamente con modificaciones en la dieta, aunque casi todos acaban precisando de insulinoterapia 1,48,51. En nuestra serie, 3 pacientes de los pancreatectomizados han desarrollado diabetes mellitus a edades más tempranas que las referidas en la literatura especializada (9,1, 4,5 y 7,5 años), todos ellos con buen control y bajas necesidades de insulina. Este hallazgo puede explicarse por el hecho de que todos ellos precisaron más de una pancreatectomía y, como comentan algunos autores, porque el riesgo para desarrollar diabetes mellitus en las formas difusas no sólo es debido a la amplia resección pancreática que requieren sino también a la evolución natural de las células β hacia una pérdida de función por un posible fenómeno de apoptosis derivado del defecto genético subyacente 8,54,55. Esto último explicaría también la evolución de otros de nuestros pacientes que precisaron de medicación y que, posteriormente, acabó retirándose.Otra complicación de la pancreatectomía es la insuficiencia pancreática exocrina. Se ha demostrado, al realizar estudios de secreción pancreática, que todos presentan una insuficiencia exocrina subclínica, sin embargo, sólo el 10 % de los niños con pancreatectomía subtotal necesitan suplementos enzimáticos 48,49. Nuestra casuística muestra 6 casos de insuficiencia pancreática exocrina, lo que representa el 37 % del total de los pancreatectomizados. La explicación de esta cifra dispar responde a lo descrito anteriormente, pues cinco de ellos habían sido operados por segunda o tercera vez; recordemos que la muestra de nuestra casuística no resulta representativa si se tiene en cuenta que también nuestro hospital es referencia quirúrgica de los casos más graves.Finalmente, con respecto a la evolución del crecimiento, no hay estudios fiables de seguimiento a largo plazo de pacientes con tratamiento farmacológico y/o quirúrgico, aunque en series pequeñas de niños tratados con octreótida se ha observado un crecimiento normal, aun con concentraciones de IGF-I bajas 1,41; en los casos pancreatectomizados puede haber una desaceleración del crecimiento en el primer año posquirúrgico, probablemente por la hipoinsulinización relativa y el estado nutricional 49. En nuestra serie todos los niños, independientemente del tratamiento recibido, han presentado un crecimiento adecuado.Concluyendo, nuestra serie muestra una tasa de complicaciones muy similar a la de otras casuísticas y revela, con objeto de prevenirlas, la importancia de un diagnóstico precoz y un tratamiento multidisciplinar por parte de equipos experimentados. En este sentido, creemos que la adquisición de mayor experiencia en el empleo de la tomografía de emisión de positrones para definir el tipo de lesión y optimizar el tratamiento quirúrgico mejoraría sustancialmente el tratamiento de estos pacientes. No obstante, todavía son necesarios estudios prospectivos multicéntricos a largo plazo que definan un modo de actuar consensuado, así como avances en genética molecular y terapia médica que mejoren definitivamente el pronóstico de estos pacientes.<hr></hr> Correspondencia: Dra. I. González Casado. Hospital Universitario Infantil La Paz. Servicio de Endocrinología Infantil. P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España. Correo electrónico: <a href="mailto:igonzalezc@hulp.insalud.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> igonzalezc@hulp.insalud.es</a> Recibido en octubre de 2005. Aceptado para su publicación en marzo de 2006." 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Objetivo Definir el perfil clínico-evolutivo de los hiperinsulinismos congénitos encontrados en nuestro centro. Material y métodos. Se han revisado todos los casos diagnosticados de hiperinsulinismo congénito en los últimos 22 años (1982-2004) y se han recopilado los datos concernientes a edad, sexo, inicio de los síntomas, terapia empleada, evolución posterior y secuelas. Resultados Se han encontrado un total de 22 casos entre los que destaca un comienzo precoz de los síntomas en el 80 % de los casos, la necesidad de pancreatectomía en el 72 % y la existencia de secuelas neurológicas en el 28 %, con retraso psicomotor en grado variable en el 22 % y de epilepsia en el 13 %. 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Estadísticas

Congenital hyperinsulinism. Review of 22 cases

J. Guerrero-Fernándeza, I. González Casadoa, L. Espinoza Colindresa, R. Gracia Boutheliera

a Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil La Paz. Madrid. España.

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de modo que&#44; hasta el momento&#44; se conocen 5 alteraciones gen&#233;ticas diferentes y la historia natural del tipo de hiperinsulinismo cong&#233;nito que genera cada una de ellas&#46; &#201;stas afectan a los genes de las enzimas glutamato deshidrogenasa &#40;GDH&#41;&#44; glucocinasa &#40;GK&#41; y la recientemente descubierta L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta &#40;SCHAD&#41;&#44; as&#237; como a los genes del canal de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ATP-dependiente de la c&#233;lula &#946;&#44; un complejo octam&#233;rico compuesto de 2 prote&#237;nas distintas&#58; el receptor sulfonilurea 1 &#40;SUR1&#41; y la subunidad KIR6&#46;2 <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;7-13</span>&#46; El da&#241;o estructural de las 3 &#250;ltimas prote&#237;nas &#40;SUR1&#44; KIR6&#46;2 y SCHAD&#41; y la hiperfunci&#243;n de las dos primeras &#40;GDH y GK&#41; determinan un estado de despolarizaci&#243;n permanente de la c&#233;lula &#946; y&#44; consecuentemente&#44; una secreci&#243;n insul&#237;nica continua que no responde a la concentraci&#243;n de glucemia <span class="elsevierStyleSup"> 7&#44;8&#44;10&#44;12&#44;13</span>&#46; Hay que decir&#44; sin embargo&#44; que mutaciones de estos genes se han encontrado en torno al 50 &#37; de los casos <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;4&#44;8-10&#44;14</span> y que&#44; por tanto&#44; es posible que haya otros genes implicados en la g&#233;nesis de esta enfermedad <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Debe a&#241;adirse tambi&#233;n que las formas graves de inicio neonatal suelen corresponderse con las mutaciones del canal de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> o&#44; menos frecuentemente&#44; de la enzima SCHAD&#44; mientras que las formas m&#225;s tard&#237;as responden a las mutaciones de las enzimas GDH&#44; GK y&#44; tambi&#233;n&#44; SCHAD <span class="elsevierStyleSup">1-4&#44;7-10&#44;12&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Anatomopatol&#243;gicamente&#44; los t&#233;rminos &#34;nesiodioblastosis&#34; y &#34;nesiodiodisplasia&#34;&#44; tan utilizados como sin&#243;nimos de hiperinsulinismo cong&#233;nito y que describ&#237;an la existencia de c&#233;lulas &#946;  aisladas o agrupadas en peque&#241;os racimos alrededor de los conductos pancre&#225;ticos <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#44; han sido declarados como no v&#225;lidos por muchos autores para designar esta enfermedad&#44; ya que tales descripciones se han descubierto en controles normales <span class="elsevierStyleSup">18</span> y&#44; por otra parte&#44; otras alteraciones histopatol&#243;gicas como la hiperplasia de islotes&#44; la hipertrofia de c&#233;lulas &#946;&#44; el agrandamiento nuclear de c&#233;lulas &#946; o la presencia de c&#233;lulas gigantes se han encontrado tambi&#233;n en pacientes con hiperinsulinismo cong&#233;nito <span class="elsevierStyleSup">18-21</span>&#46; Lo que todav&#237;a prevalece es la distinci&#243;n entre forma difusa y forma focal&#44; irreconocibles cl&#237;nicamente pero distinguibles desde el punto de vista anatomopatol&#243;gico y molecular&#44; ya que ambas est&#225;n producidas por eventos moleculares distintos&#46; As&#237; pues&#44; mientras que la forma difusa depende de una alteraci&#243;n de la l&#237;nea germinal que afecta a todas la c&#233;lulas del organismo y&#44; por tanto&#44; a todo el p&#225;ncreas&#44; la forma focal es debida a una alteraci&#243;n gen&#233;tica heredada del alelo paterno SUR1 o KIR6&#46;2 asociada a la p&#233;rdida espont&#225;nea de material gen&#233;tico materno de la zona <span class="elsevierStyleItalic"> 11p15&#46;1</span> restringida a un foco de c&#233;lulas  b del p&#225;ncreas <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;2&#44;7&#44;19&#44;22-25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo que respecta al diagn&#243;stico&#44; los episodios de hipoglucemia deben sospecharse a edades precoces en presencia de signos y s&#237;ntomas inespec&#237;ficos&#46; En tales casos&#44; y durante el per&#237;odo neonatal precoz&#44; deben descartarse entidades como el hijo de madre diab&#233;tica&#44; el s&#237;ndrome de Beckwith-Wiedeman&#44; la asfixia perinatal o la isoinmunizaci&#243;n Rh&#44; aunque la recurrencia de los episodios de hipoglucemia debe poner en alerta sobre la posibilidad de un hiperinsulinismo cong&#233;nito <span class="elsevierStyleSup"> 8&#44;26</span>&#46; Un segundo paso exige confirmar esta posibilidad&#44; buscando las caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas que reflejen la acci&#243;n metab&#243;lica de la insulina&#44; esto es&#44; el cumplimiento de los siguientes criterios&#58; glucemia menor de 40 mg&#47;dl con un &#237;ndice insulina&#47;glucosa igual o superior a 0&#44;3&#44; &#225;cido &#946;  -OH-but&#237;rico menor de 1 mmol&#47;l y la exclusi&#243;n de otras causas metab&#243;licas y hormonales <span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span>&#46; Es frecuente&#44; sin embargo&#44; tener que realizar varias determinaciones en momentos diferentes para demostrar la existencia de un estado de hiperinsulinismo y&#44; en caso de persistir la duda diagn&#243;stica&#44; optar por otros par&#225;metros anal&#237;ticos como el descenso de factor de crecimiento insulinoide &#40;IGF-BP1&#41;&#44; una respuesta positiva al glucag&#243;n durante la hipoglucemia o una respuesta positiva a la octre&#243;tida que permita una reducci&#243;n de los aportes de glucosa <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; cualquiera que sea el tipo de hiperinsulinismo cong&#233;nito y dado el riesgo nada desde&#241;able de da&#241;o neurol&#243;gico permanente&#44; la prioridad en tales casos es la de iniciar un tratamiento que mantenga la normoglucemia lo m&#225;s precoz y eficazmente posible&#46; En este sentido cabe decir&#44; sin embargo&#44; que el avance en el campo de la terapia m&#233;dica no ha sido tan satisfactoria&#44; y la pancreatectom&#237;a es todav&#237;a el tratamiento m&#225;s eficaz en los casos graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este trabajo es describir la evoluci&#243;n de 22 ni&#241;os con hiperinsulinismo cong&#233;nito seguidos en el Servicio de Endocrinolog&#237;a Pedi&#225;trica del hospital infantil La Paz&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante un per&#237;odo de 22 a&#241;os&#44; desde 1982 a 2004&#44; hemos seguido un total de 22 pacientes con hiperinsulinismo cong&#233;nito&#44; 12 ni&#241;os y 10 ni&#241;as&#46; El diagn&#243;stico de hiperinsulinismo permanente se estableci&#243; tras la exclusi&#243;n de formas transitorias &#40;hijo de madre diab&#233;tica&#44; s&#237;ndrome de Beckwith-Wiedeman&#44; etc&#46;&#41; y en presencia de episodios recidivantes de hipoglucemia con concentraciones elevadas de insulina &#40;relaci&#243;n insulina&#47;glucosa &#8805; 0&#44;3&#41; asociados a valores disminuidos de &#946;-OH-butirato y en ausencia de metabolopat&#237;as y d&#233;ficit hormonales &#40;GH&#44; hormona adrenocorticotropa &#91;ACTH&#93; y cortisol&#41;&#46; La determinaci&#243;n de amonio en ausencia de hepatopat&#237;a nos hac&#237;a sospechar la variante de hiperinsulinismo cong&#233;nito debida a una alteraci&#243;n gen&#233;tica de la GDH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo terap&#233;utico y posterior seguimiento incluyeron&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span>Aportes de glucosa intravenosa seg&#250;n necesidades&#44; asociada a alimentaci&#243;n frecuente &#40;cada 2-3 h&#41; y&#47;o nutrici&#243;n enteral nocturna a d&#233;bito continuo &#40;NEDC&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span>Administraci&#243;n de diaz&#243;xido&#44; en dosis inicial de 5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a y m&#225;xima de 25 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; dividido en 3-4 dosis por v&#237;a oral&#59; la dosis fue modificada seg&#250;n la respuesta de la glucemia&#46; Cuando la dosis necesaria rebasaba los 15 mg&#47;kg&#47;d&#237;a se asoci&#243; hidroclorotiazida a 1-2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a con objeto de evitar la retenci&#243;n hidrosalina&#44; tan frecuentemente descrita como efecto secundario de las altas dosis de diaz&#243;xido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span>Administraci&#243;n de octre&#243;tida como alternativa terap&#233;utica en casos de mala respuesta o intolerancia al diaz&#243;xido&#46; La dosis inicial fue de 5 &#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a v&#237;a subcut&#225;nea cada 6-8 h&#44; hasta un m&#225;ximo de 40 &#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span>En caso de fracaso del tratamiento m&#233;dico se procedi&#243; a la pancreatectom&#237;a subtotal &#40;extirpaci&#243;n del 85-95 &#37; del p&#225;ncreas&#41;&#46; La recidiva de las hipoglucemias tras la cirug&#237;a obligaba a un nuevo intento con diaz&#243;xido y&#47;u octre&#243;tida y&#44; ante una nueva falta de respuesta&#44; pancreatectom&#237;a total &#40;99 &#37; de p&#225;ncreas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">5&#46;</span>Evaluaci&#243;n cl&#237;nica del crecimiento por antropometr&#237;a y edad &#243;sea&#46; La edad &#243;sea se estim&#243; mediante una radiograf&#237;a de la mano izquierda y se evalu&#243; mediante el m&#233;todo TW2&#44; variante mano total&#46; El valor obtenido se situ&#243; en el canal percentilar correspondiente seg&#250;n los patrones de referencia para la poblaci&#243;n espa&#241;ola &#40;Hern&#225;ndez&#44; 1987&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">6&#46;</span>Evaluaci&#243;n neurol&#243;gica mediante un an&#225;lisis de los hitos del desarrollo psicomotor &#40;test de Denver&#41; e intelectual &#40;grado de escolarizaci&#243;n&#41;&#46; La evaluaci&#243;n evolutiva por parte de neur&#243;logos pediatras y psic&#243;logos se llevaba a cabo cuando se detectaba cualquier anomal&#237;a en la evaluaci&#243;n o hab&#237;a antecedente de convulsi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">7&#46;</span>Evaluaci&#243;n del metabolismo de hidratos de carbono mediante la determinaci&#243;n anual de p&#233;ptido C&#44; hemoglobina glucosilada &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span>&#41; e insulina&#47;glucosa a trav&#233;s de un perfil &#40;basal y tras desayuno&#41; o una sobrecarga oral de glucosa si exist&#237;a sospecha de intolerancia &#40;a los 0&#44; 30&#44; 60 y 120 min&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">8&#46;</span>Evaluaci&#243;n de la funci&#243;n pancre&#225;tica exocrina en caso de pancreatectom&#237;a mediante Van de Kamer y quimiotripsina fecal anual&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">9&#46;</span>Estudio molecular mediante secuenciaci&#243;n c&#237;clica&#44; y previa amplificaci&#243;n con reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; de los 39 exones del gen <span class="elsevierStyleItalic"> ABCC8</span> &#40;SUR1&#41; y del &#250;nico ex&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">KCNJ11</span> &#40;KIR 6&#46;2&#41;&#44; y de sus zonas de corte y empalme&#46; Este an&#225;lisis molecular se ha podido realizar en cinco de nuestros &#250;ltimos pacientes diagnosticados de hiperinsulinismo cong&#233;nito&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 22 afectados de hiperinsulinismo cong&#233;nito&#44; 15 &#40;73 &#37;&#41; tuvieron un peso adecuado para la edad gestacional y 6 &#40;27 &#37;&#41; fueron grandes para la edad gestacional &#40;&#62; 2 desviaci&#243;n est&#225;ndar &#91;DE&#93;&#41; &#40;tabla 1&#41;&#46; La hipoglucemia fue documentada en la primera semana de vida en 17 casos &#40;77 &#37;&#41; y el resto &#40;23 &#37;&#41; a una edad media de 5&#44;1 meses &#40;45 d&#237;as-13 meses&#41;&#46; Los s&#237;ntomas iniciales m&#225;s frecuentes fueron&#58; hipoton&#237;a&#44; 54 &#37;&#59; convulsiones&#44; 45 &#37;&#59; cianosis&#44; 31 &#37;&#44; y&#44; en menor porcentaje&#44; otros s&#237;ntomas como sudoraci&#243;n&#44; palidez&#44; apnea o hipotermia&#46; Entre los antecedentes familiares no hab&#237;a nada rese&#241;able desde el punto de vista endocrinol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n01-13090894tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Todos los ni&#241;os recibieron aportes de glucosa intravenosa&#44; a una media de 16 mg&#47;kg&#47;min &#40;13-28 mg&#47;kg&#47;min&#41;&#44; adem&#225;s de alimentaci&#243;n frecuente &#40;cada 2-3 h&#44; con o sin sonda nasog&#225;strica&#41; y&#44; en algunos casos&#44; NEDC nocturna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La administraci&#243;n de diaz&#243;xido fue necesaria tambi&#233;n en todos los casos&#46; La dosis inicial &#40;5-10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; se administr&#243; entre 2 d&#237;as y 3&#44;6 meses despu&#233;s de iniciados los s&#237;ntomas &#40;media de 32&#44;1 d&#237;as&#41;&#46; En 5 casos &#40;22 &#37;&#41; se utiliz&#243; como &#250;nica terapia&#44; de los cuales dos contin&#250;an con ella y a tres se les ha suspendido con 11 meses&#44; 12 meses y 3 a&#241;os de edad&#44; respectivamente&#46; Los efectos secundarios observados fueron la hipertricosis en tres y la retenci&#243;n de l&#237;quidos en dos</p><p class="elsevierStylePara">La octre&#243;tida&#44; empleada de forma sistem&#225;tica en nuestro centro a partir del a&#241;o 1994&#44; qued&#243; reservada para aquellos pacientes que no respondieron a diaz&#243;xido &#40;8 de 12&#44; el 66 &#37;&#41;&#46; Todos ellos presentaron&#44; pese a una buena respuesta inicial&#44; un fen&#243;meno de taquifilaxia que oblig&#243; a un incremento de la dosis y&#44; finalmente&#44; a la pancreatectom&#237;a&#46; El caso 19&#44; por preferencia de los padres a la terapia m&#233;dica&#44; ha presentado buena evoluci&#243;n con dosis elevadas de octre&#243;tida como &#250;nico tratamiento&#59; &#233;ste se ha logrado retirar en el &#250;ltimo a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La pancreatectom&#237;a subtotal acab&#243; realiz&#225;ndose en 16 pacientes &#40;72 &#37;&#41; por falta de respuesta al tratamiento m&#233;dico&#46; La primera pancreatectom&#237;a se realiz&#243; a una edad m&#237;nima de 13 d&#237;as y m&#225;xima de 4 a&#241;os&#46; Despu&#233;s de la primera pancreatectom&#237;a&#44; siete evolucionaron favorablemente&#44; cinco precisaron de diaz&#243;xido&#44; tres diaz&#243;xido m&#225;s octre&#243;tida y uno falleci&#243;&#46; De los ocho que precisaron terapia m&#233;dica tras la cirug&#237;a&#44; uno evolucion&#243; favorablemente al poder suspenderse el diaz&#243;xido con 4&#44;5 a&#241;os de edad&#59; el resto&#44; sin embargo&#44; tuvieron que ser sometidos a una segunda pancreatectom&#237;a&#46; En este grupo de pancreatectomizados por segunda vez&#44; cuatro han evolucionado satisfactoriamente &#40;tres llegaron a precisar insulinoterapia transitoriamente&#41;&#44; dos han requerido diaz&#243;xido &#40;a uno se le suspendi&#243; con 6 a&#241;os 8 meses y el otro contin&#250;a con una dosis de 4&#44;4 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; y uno ha llegado a precisar una tercera cirug&#237;a tras intento frustrado con terapia m&#233;dica combinada &#40;diaz&#243;xido y octre&#243;tida&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n01-13090894tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Algoritmo terap&#233;utico evolutivo de los 22 pacientes con hiperinsulinismo cong&#233;nito&#46; DZ&#58; diaz&#243;xido&#59; O&#58; octre&#243;tida&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La anatom&#237;a patol&#243;gica en todos los casos operados fue informada como nesidioblastosis &#40;hiperplasia de c&#233;lulas &#946; en racimos alrededor de conductos pancre&#225;ticos&#41;&#44; y s&#243;lo en los cuatro &#250;ltimos se ha constatado el grado de extensi&#243;n de la lesi&#243;n &#40;difusa&#41;&#44; por lo que no se ha podido obtener una proporci&#243;n fiable de formas difusas frente a focales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio gen&#233;tico se ha realizado recientemente en algunos pacientes que presentaron hiperinsulinismo cong&#233;nito grave&#46; Hasta el momento disponemos de cinco resultados&#59; todos ellos presentan alteraci&#243;n del gen de la subunidad SUR1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de los datos antropom&#233;tricos referidos a talla y peso as&#237;&#44; como el desarrollo puberal en los de edad m&#225;s avanzada han sido normales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las secuelas neurol&#243;gicas se han encontrado en el 28 &#37; de los pacientes&#46; En 5 ni&#241;os &#40;22 &#37;&#41; se han observado algunas alteraciones como retraso motor fino&#44; d&#233;ficit de atenci&#243;n&#44; hiperactividad&#44; retraso escolar&#44; retraso del lenguaje y un caso&#44; el de diagn&#243;stico m&#225;s tard&#237;o&#44; de retraso psicomotor moderado&#46; S&#243;lo 3 ni&#241;os precisan tratamiento anticonvulsivo en el momento actual &#40;13 &#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desarrollaron alteraci&#243;n de la tolerancia a la glucosa y&#47;o alteraci&#243;n de la glucosa en ayunas 4 ni&#241;os &#40;26 &#37;&#41; de los pancreatectomizados&#44; de los cuales tres han evolucionado diabetes mellitus &#40;uno a los 7&#44;5 a&#241;os de edad tras dos pancreatectom&#237;as&#44; otro a los 4&#44;5 a&#241;os despu&#233;s de tres intervenciones y otro a los 9&#44;5 tras una cirug&#237;a&#41;&#46; En lo que respecta a la funci&#243;n pancre&#225;tica exocrina de los pancreatectomizados por segunda o tercera vez&#44; seis &#40;37 &#37;&#41; presentan datos anal&#237;ticos de malabsorci&#243;n y precisan de terapia sustitutiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino hiperinsulinismo cong&#233;nito&#44; tambi&#233;n denominado hipoglucemia hiperinsul&#237;nica persistente de la infancia&#44; engloba un grupo heterog&#233;neo de trastornos gen&#233;ticos caracterizados por una alteraci&#243;n en la regulaci&#243;n de la secreci&#243;n insul&#237;nica que acarrea episodios recurrentes de hipoglucemia <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Son cinco&#44; hasta el momento&#44; las alteraciones gen&#233;ticas conocidas causantes de un hiperinsulinismo cong&#233;nito &#40;tabla 2 y fig&#46; 2&#41; y&#44; dependiendo de donde &#233;stas acontezcan&#44; l&#237;nea germinal o som&#225;tica&#44; la afectaci&#243;n ser&#225; difusa o focal&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;7&#44;19&#44;22-25</span>&#46; La tabla 3 resume los defectos moleculares posibles y su relaci&#243;n con la extensi&#243;n la lesi&#243;n <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En este sentido&#44; distintas series revelan el 40-50 &#37; de hiperinsulinismo cong&#233;nito focales que suelen ser de una &#250;nica regi&#243;n del p&#225;ncreas <span class="elsevierStyleSup">8&#44;27</span>&#44; hallazgo que no puede compararse con la nuestra dado que no dispon&#237;amos del estudio anatomopatol&#243;gico de las piezas m&#225;s antiguas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n01-13090894tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n01-13090894tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Secuencia funcional de la c&#233;lula</span> &#946; <span class="elsevierStyleItalic">y posibles alteraciones gen&#233;ticas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n01-13090894tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Cl&#237;nicamente&#44; los s&#237;ntomas de hipoglucemia var&#237;an seg&#250;n el per&#237;odo de la vida en que aparezcan&#44; y son tanto m&#225;s inespec&#237;ficos cuanto menor sea la edad&#46; El inicio neonatal es m&#225;s frecuente&#44; pues cerca del 60 &#37; de los pacientes presentan s&#237;ntomas antes de las 72 h de vida <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las manifestaciones en el per&#237;odo neonatal son convulsiones en aproximadamente el 50 &#37; de los casos&#44; s&#237;ntomas no espec&#237;ficos &#40;cianosis&#44; palidez e hipoton&#237;a&#41; en el 30 &#37;&#44; e hipoglucemia asintom&#225;tica en el 20 &#37;&#46; Tienen poca tolerancia a per&#237;odos cortos de ayuno&#44; precisan mayores aportes de glucosa intravenosa <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span> y&#44; en general&#44; tienen mala respuesta al tratamiento farmacol&#243;gico dado que predominan las mutaciones que afectan al canal de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;SUR1 o KIR6&#46;2&#41; <span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;8</span>&#46; En nuestra serie presentaron s&#237;ntomas en la primera semana de vida el 77 &#37; de los ni&#241;os &#40;63 &#37; en las primeras 72 h&#41;&#44; con sintomatolog&#237;a similar a la descrita en la literatura m&#233;dica&#46; Tambi&#233;n coincide el hecho de presentar sintomatolog&#237;a precoz y grave los 5 casos con alteraci&#243;n del SUR1&#46; Recientemente&#44; sin embargo&#44; Henwood et al <span class="elsevierStyleSup">28</span> han demostrado la existencia de mutaciones menores del canal de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que afectar&#237;an parcialmente a la funcionalidad del mismo y explicar&#237;a los casos menos graves y de respuesta favorable al diaz&#243;xido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aproximadamente el 35 &#37; de los pacientes presentan s&#237;ntomas despu&#233;s del primer mes de vida y s&#243;lo el 5 &#37; desarrolla s&#237;ntomas despu&#233;s del primer a&#241;o <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En nuestra revisi&#243;n&#44; 5 casos han presentado cl&#237;nica a partir del primer mes &#40;22 &#37;&#41; y un caso a partir del primer a&#241;o de vida &#40;4 &#37;&#41;&#46; Este ligero predominio de la incidencia en la &#233;poca neonatal de nuestra casu&#237;stica podr&#237;a deberse a que&#44; durante muchos a&#241;os&#44; nuestro hospital ha sido referencia nacional de patolog&#237;a neonatal grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los s&#237;ntomas de presentaci&#243;n a estas edades son convulsiones en el 70 &#37; de los casos o equivalente convulsivo &#40;p&#233;rdida de conciencia&#44; ausencias o tics&#41; en el 20 &#37;&#44; y signos inespec&#237;ficos tales como temblores&#44; irritabilidad&#44; palidez o alteraciones de conducta en el 10 &#37; <span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span>&#46; La sintomatolog&#237;a predominante de nuestros casos fueron las convulsiones&#46; Seg&#250;n distintos autores&#44; el comienzo de los s&#237;ntomas en este per&#237;odo de la vida se ha relacionado con la hiperactividad de la GK o&#44; m&#225;s frecuentemente&#44; de la GDH <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;8</span>&#46; Tambi&#233;n se han descrito algunos casos tard&#237;os con defectos del canal de potasio y&#44; recientemente&#44; alg&#250;n otro debido a alteraci&#243;n de la SCHAD <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;2&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Menci&#243;n especial merece el hiperinsulinismo que deriva de la hiperfunci&#243;n de la enzima GDH&#44; tambi&#233;n denominado s&#237;ndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia &#40;HI-HA&#41;&#44; ya que suele tener un curso cl&#237;nico leve y de inicio tard&#237;o&#44; en el cual la hipoglucemia suele ser pospandrial&#44; despu&#233;s de una comida rica en prote&#237;nas&#44; y frecuentemente se asocia hiperamonemia asintom&#225;tica en grado variable&#46; La histolog&#237;a suele ser difusa y la respuesta al tratamiento con diaz&#243;xido es buena <span class="elsevierStyleSup">2&#44;29&#44;30</span>&#46; En nuestra revisi&#243;n presentamos 2 casos de HI-HA &#40;casos 9 y 17&#41;&#44; a&#250;n pendientes de confirmar gen&#233;ticamente&#44; con excelente respuesta terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro dato que merece ser comentado en estos pacientes es la macrosom&#237;a&#44; ya que&#44; aunque se ha descrito como un hallazgo caracter&#237;stico en neonatos que cursan hiperinsulinismo&#44; s&#243;lo unos pocos reci&#233;n nacidos con hiperinsulinismo cong&#233;nito son macros&#243;micos <span class="elsevierStyleSup">8&#44;31</span>&#46; Este hecho coincide con nuestra casu&#237;stica&#44; en la que s&#243;lo el 27 &#37; ten&#237;an un peso elevado para la edad gestacional&#46; Tambi&#233;n coincide&#44; con excepci&#243;n de 2 casos&#44; el hecho de una mayor agresividad de la enfermedad con mayor tasa de pancreatectom&#237;a en los pacientes con hiperinsulinismo cong&#233;nito y con macrosom&#237;a <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para establecer el diagn&#243;stico de hipoglucemia de origen hiperinsulin&#233;mico deben cumplirse los criterios anteriormente mencionados y&#44; en caso de persistir&#44; hay que sospechar hiperinsulinismo cong&#233;nito&#46; En tal situaci&#243;n&#44; la identificaci&#243;n preoperatoria de formas focales de hiperinsulinismo cong&#233;nito resulta imperativa&#44; ya que su manejo posterior as&#237; como su pron&#243;stico son sustancialmente diferentes a los de la forma difusa <span class="elsevierStyleSup"> 15&#44;32-36</span>&#46; Para tal efecto&#44; se han desarrollado t&#233;cnicas que permiten diferenciarlas&#44; a saber&#44; la determinaci&#243;n seriada de insulina y glucosa mediante canalizaci&#243;n venosa pancre&#225;tica v&#237;a porta y tras estimulaci&#243;n con calcio intraarterial <span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span> y&#44; recientemente&#44; la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones con F-fluoro- L-dopa&#44; que ha demostrado tener claras ventajas sobre la anterior <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; T&#233;cnicas m&#225;s sencillas como la respuesta insul&#237;nica perif&#233;rica a la estimulaci&#243;n con calcio o tolbutamida no han resultado&#44; sin embargo&#44; eficaces en tal prop&#243;sito <span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#46; En nuestro hospital realizamos estos procedimientos en el caso 19 &#40;canalizaci&#243;n venosa pancre&#225;tica a trav&#233;s de la vena porta&#41; y el caso 21 &#40;test de estimulaci&#243;n perif&#233;rica con calcio&#41; pero no se obtuvieron datos concluyentes en ninguno de los dos&#46; Las t&#233;cnicas de imagen convencionales &#40;ecograf&#237;a&#44; tomograf&#237;a axial y resonancia magn&#233;tica&#41; no aportan datos en este sentido ni en el diagn&#243;stico de hiperinsulinismo cong&#233;nito <span class="elsevierStyleSup">2&#44;9&#44;37&#44;38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo primordial del tratamiento es mantener la normoglucemia para prevenir el da&#241;o neurol&#243;gico <span class="elsevierStyleSup">2&#44;38&#44;39</span>&#46; En los pacientes con hipoglucemias graves durante el per&#237;odo neonatal los requerimientos de glucosa pueden llegar hasta 25-30 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; distribuidos en forma de alimentaci&#243;n frecuente y fluidoterapia intravenosa de glucosa&#46; A la vez&#44; deben emplearse f&#225;rmacos como el glucag&#243;n&#44; la somatostatina&#44; el diaz&#243;xido&#44; la octre&#243;tida o el nifedipino &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n01-13090894tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El glucag&#243;n y la somatostatina en infusi&#243;n continua pueden ser de utilidad temporal hasta establecerse el diagn&#243;stico definitivo <span class="elsevierStyleSup"> 2</span>&#46; A largo plazo&#44; el f&#225;rmaco de elecci&#243;n es el diaz&#243;xido por v&#237;a oral que&#44; acoplado al receptor SUR1&#44; permite la apertura del canal de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y el mantenimiento de la glucemia&#44; si bien&#44; la mayor parte de los casos graves neonatales no responden al mismo por requerirse de la integridad de dicho canal&#46; El nifedipino constituye una alternativa oral poco empleada dado que se dispone de menor experiencia&#46; Como terapia de rescate se emplea la octre&#243;tida por v&#237;a subcut&#225;nea aunque&#44; debido a su eficacia transitoria&#44; que responde a un fen&#243;meno de taquifilaxia&#44; suele emplearse mientras se procede a investigaciones que diferencien el tipo de hiperinsulinismo cong&#233;nito y previo a la pancreatectom&#237;a <span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;38&#44;40&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos nuestros pacientes hab&#237;an recibido inicialmente tratamiento m&#233;dico con diaz&#243;xido&#44; aunque s&#243;lo respondieron satisfactoriamente al mismo 5 ni&#241;os&#44; tres de ellos de presentaci&#243;n tard&#237;a&#46; Esto significa una respuesta eficaz a diaz&#243;xido en 2 de 17 casos precoces &#40;11 &#37;&#41; y en 3 de 5 casos tard&#237;os &#40;60 &#37;&#41;&#44; porcentajes similares a los de otras casu&#237;sticas <span class="elsevierStyleSup">1&#44;9&#44;31</span>&#46; A&#250;n en estos casos&#44; algunos autores aconsejan la realizaci&#243;n de t&#233;cnicas que permitan diferenciar entre una forma focal y una difusa y&#44; en caso de tratarse de una variante focal&#44; proceder a la intervenci&#243;n quir&#250;rgica pertinente <span class="elsevierStyleSup"> 42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La octre&#243;tida se ha utilizado de manera preoperatoria en ocho de nuestros casos &#40;66 &#37;&#41; y como &#250;nica terapia&#44; por petici&#243;n de los padres&#44; en un caso de presentaci&#243;n neonatal grave sin respuesta al diaz&#243;xido&#59; su evoluci&#243;n ha sido satisfactoria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando la terapia m&#233;dica no permite un control seguro de las glucemias&#44; el siguiente paso es la cirug&#237;a pancre&#225;tica&#46; Las formas difusas requieren de una pancreatectom&#237;a subtotal mientras que las focales podr&#237;an beneficiarse de una pancreatectom&#237;a selectiva que minimizar&#237;a el riesgo de diabetes mellitus tras la misma <span class="elsevierStyleSup">2&#44;19&#44;27&#44;38&#44;43&#44;44</span>&#46; En las formas difusas&#44; sin embargo&#44; no es infrecuente que la pancreatectom&#237;a resulte insuficiente y precise continuar con el tratamiento m&#233;dico &#40;5-25 &#37; de los casos&#41; o&#44; incluso&#44; obligue a una segunda intervenci&#243;n en la cual se extirpe el 99 &#37; del p&#225;ncreas&#46; Por este motivo&#44; la pancreatectom&#237;a subtotal inicial recomendada debe ser del 95 &#37; <span class="elsevierStyleSup">38&#44;45-50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta ahora se ha recalcado la importancia de un diagn&#243;stico precoz y un tratamiento eficaz en aras de evitar el da&#241;o cerebral que con frecuencia se ve en los pacientes con hiperinsulinismo cong&#233;nito en forma de retraso psicomotor y&#47;o epilepsia&#46; Se ha comprobado una mayor tasa de tales complicaciones en aquellos casos que comenzaron durante la primera semana de vida y no respondieron adecuadamente al tratamiento m&#233;dico <span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;39&#44;49&#44;51-53</span>&#46; El porcentaje de retraso psicomotor encontrado en las distintas series es variable&#44; desde el 0 <span class="elsevierStyleSup">51</span> al 44 &#37;&#44; aunque la cifra media se sit&#250;a en torno al 30-40 &#37; <span class="elsevierStyleSup">1&#44;31&#44;39</span>&#44; algo superior comparada con la de nuestra casu&#237;stica &#40;22 &#37;&#41;&#46; Esta proporci&#243;n asciende&#44; seg&#250;n Rother et al <span class="elsevierStyleSup"> 53</span>&#44; al 50 &#37; en los ni&#241;os que precisaron de pancreatectom&#237;a&#59; en nuestra serie&#44; sin contar los casos m&#225;s recientes por su corta edad o fallecimiento&#44; hallamos 6 de los 15 pancreatectomizados &#40;&#187;40 &#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo que respecta a la alteraci&#243;n del metabolismo hidrocarbonado que se observa en algunos de estos pacientes&#44; aproximadamente el 30 &#37; con pancreatectom&#237;a subtotal desarrollan diabetes mellitus a&#241;os despu&#233;s de la remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; a menudo durante la pubertad&#59; esta cifra alcanza el 70 &#37; en los casos reoperados&#46; Su comportamiento se asemeja a la diabetes mellitus tipo 2 ya que pueden ser tratados exclusivamente con modificaciones en la dieta&#44; aunque casi todos acaban precisando de insulinoterapia <span class="elsevierStyleSup">1&#44;48&#44;51</span>&#46; En nuestra serie&#44; 3 pacientes de los pancreatectomizados han desarrollado diabetes mellitus a edades m&#225;s tempranas que las referidas en la literatura especializada &#40;9&#44;1&#44; 4&#44;5 y 7&#44;5 a&#241;os&#41;&#44; todos ellos con buen control y bajas necesidades de insulina&#46; Este hallazgo puede explicarse por el hecho de que todos ellos precisaron m&#225;s de una pancreatectom&#237;a y&#44; como comentan algunos autores&#44; porque el riesgo para desarrollar diabetes mellitus en las formas difusas no s&#243;lo es debido a la amplia resecci&#243;n pancre&#225;tica que requieren sino tambi&#233;n a la evoluci&#243;n natural de las c&#233;lulas &#946; hacia una p&#233;rdida de funci&#243;n por un posible fen&#243;meno de apoptosis derivado del defecto gen&#233;tico subyacente <span class="elsevierStyleSup">8&#44;54&#44;55</span>&#46; Esto &#250;ltimo explicar&#237;a tambi&#233;n la evoluci&#243;n de otros de nuestros pacientes que precisaron de medicaci&#243;n y que&#44; posteriormente&#44; acab&#243; retir&#225;ndose&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra complicaci&#243;n de la pancreatectom&#237;a es la insuficiencia pancre&#225;tica exocrina&#46; Se ha demostrado&#44; al realizar estudios de secreci&#243;n pancre&#225;tica&#44; que todos presentan una insuficiencia exocrina subcl&#237;nica&#44; sin embargo&#44; s&#243;lo el 10 &#37; de los ni&#241;os con pancreatectom&#237;a subtotal necesitan suplementos enzim&#225;ticos <span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; Nuestra casu&#237;stica muestra 6 casos de insuficiencia pancre&#225;tica exocrina&#44; lo que representa el 37 &#37; del total de los pancreatectomizados&#46; La explicaci&#243;n de esta cifra dispar responde a lo descrito anteriormente&#44; pues cinco de ellos hab&#237;an sido operados por segunda o tercera vez&#59; recordemos que la muestra de nuestra casu&#237;stica no resulta representativa si se tiene en cuenta que tambi&#233;n nuestro hospital es referencia quir&#250;rgica de los casos m&#225;s graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; con respecto a la evoluci&#243;n del crecimiento&#44; no hay estudios fiables de seguimiento a largo plazo de pacientes con tratamiento farmacol&#243;gico y&#47;o quir&#250;rgico&#44; aunque en series peque&#241;as de ni&#241;os tratados con octre&#243;tida se ha observado un crecimiento normal&#44; aun con concentraciones de IGF-I bajas <span class="elsevierStyleSup">1&#44;41</span>&#59; en los casos pancreatectomizados puede haber una desaceleraci&#243;n del crecimiento en el primer a&#241;o posquir&#250;rgico&#44; probablemente por la hipoinsulinizaci&#243;n relativa y el estado nutricional <span class="elsevierStyleSup"> 49</span>&#46; En nuestra serie todos los ni&#241;os&#44; independientemente del tratamiento recibido&#44; han presentado un crecimiento adecuado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Concluyendo&#44; nuestra serie muestra una tasa de complicaciones muy similar a la de otras casu&#237;sticas y revela&#44; con objeto de prevenirlas&#44; la importancia de un diagn&#243;stico precoz y un tratamiento multidisciplinar por parte de equipos experimentados&#46; En este sentido&#44; creemos que la adquisici&#243;n de mayor experiencia en el empleo de la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones para definir el tipo de lesi&#243;n y optimizar el tratamiento quir&#250;rgico mejorar&#237;a sustancialmente el tratamiento de estos pacientes&#46; No obstante&#44; todav&#237;a son necesarios estudios prospectivos multic&#233;ntricos a largo plazo que definan un modo de actuar consensuado&#44; as&#237; como avances en gen&#233;tica molecular y terapia m&#233;dica que mejoren definitivamente el pron&#243;stico de estos pacientes&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; I&#46; Gonz&#225;lez Casado&#46;<br></br> Hospital Universitario Infantil La Paz&#46;<br></br> Servicio de Endocrinolog&#237;a Infantil&#46;<br></br> P&#46;&#186; de la Castellana&#44; 261&#46; 28046 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;igonzalezc&#64;hulp&#46;insalud&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> igonzalezc&#64;hulp&#46;insalud&#46;es</a><br></br><br></br> Recibido en octubre de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en marzo de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	47	12	59
2024 Octubre	614	112	726
2024 Septiembre	593	68	661
2024 Agosto	599	101	700
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2024 Junio	779	86	865
2024 Mayo	616	81	697
2024 Abril	630	74	704
2024 Marzo	710	55	765
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2022 Noviembre	592	52	644
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2022 Julio	307	55	362
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2022 Abril	327	52	379
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2021 Noviembre	360	84	444
2021 Octubre	467	100	567
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2021 Agosto	664	75	739
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2021 Junio	446	63	509
2021 Mayo	385	99	484
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2019 Agosto	381	102	483
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2019 Junio	475	49	524
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2016 Julio	207	15	222
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2016 Mayo	1	43	44
2016 Abril	3	31	34
2016 Marzo	2	33	35
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2016 Enero	2	37	39
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2015 Septiembre	3	33	36
2015 Agosto	1	32	33
2015 Julio	13	42	55
2015 Junio	13	0	13
2015 Mayo	11	36	47
2015 Abril	9	0	9
2015 Marzo	11	24	35
2015 Febrero	14	27	41
2015 Enero	20	1	21
2014 Diciembre	36	2	38
2014 Noviembre	31	1	32
2014 Octubre	24	1	25
2014 Septiembre	31	2	33
2014 Agosto	37	2	39
2014 Julio	37	1	38
2014 Junio	90	2	92
2014 Mayo	133	5	138
2014 Abril	104	2	106
2014 Marzo	106	7	113
2014 Febrero	146	9	155
2014 Enero	156	11	167
2013 Diciembre	157	15	172
2013 Noviembre	189	17	206
2013 Octubre	190	7	197
2013 Septiembre	133	20	153
2013 Agosto	133	23	156
2013 Julio	90	12	102
2013 Junio	10	8	18
2013 Mayo	7	4	11
2013 Abril	13	2	15
2013 Marzo	20	3	23
2013 Febrero	22	2	24
2013 Enero	28	3	31
2012 Diciembre	35	3	38
2012 Noviembre	22	1	23
2012 Octubre	32	2	34
2012 Septiembre	5	1	6
2012 Agosto	1	0	1
2006 Junio	8509	0	8509

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