Introducción
La obesidad actualmente constituye un grave problema de salud a nivel mundial1,2. En épocas precedentes se limitaba a los paises industrializados; en el momento presente se ha extendido a los paises en vias de desarrollo3.
En los Estados Unidos la prevalencia de la obesidad en niños y adolescentes entre 6 y 19 años de edad se ha triplicado desde 1980 a 20004. El estudio AVENA realizado en España en una muestra representativa de adolescentes de ambos sexos (13-18 años) durante el periodo 2001-2002, encuentra una prevalencia de sobrepeso en varones del 20,01 % y en mujeres del 16,05 %; en la misma muestra la prevalencia de obesidad fue del 5,68 % y 3,8 % respectivamente5.
Existe un interés cada vez mayor por la obesidad, tanto a nível clínico, como a nível investigador. Los clínicos intentan encontrar estrategias prácticas que consigan tratamientos eficaces para sus pacientes; la investigación se ocupa, especialmente, de la etiología y fisiopatología de la enfermedad6.
La obesidad en Pediatría ha pasado de ser una enfermedad rara, a tratarse de una epidemia emergente, con el interés añadido del riesgo que supone en etapas ulteriores de la vida7-9. Un importante número de niños son remitidos a las consultas de endocrinología pediátrica por dos razones: la primera, porque en la etiología de la enfermedad se conocen cada vez nuevas hormonas que intervienen en la ingesta de alimentos y en el gasto energético, que se secretan en el tejido adiposo; la segunda, por la frustración que genera el tratamiento en el pediatra de "amplio espectro"10.
En el pasado la obesidad o polisarcia no era un tema de interés pediátrico: No obstante, el "Tratado Enciclopédico de Pediatría" de Pfaundler y Schlossmann (1909) incluye un capítulo dedicado al tema, redactado en la edición española por el profesor Criado y Aguilar, entonces catedrático de Pediatría de la Universidad Complutense de Madrid11. Marañón en su ya clásico "El crecimiento y sus trastornos"12 dedica el capítulo XXVI al estudio de las obesidades infantiles, en el que las de etiología endocrina ocupan un lugar protagonista, en tanto que de las "exógenas" afirma que "son prácticamente muy raras en la edad infantil".
Algunos años mas tarde, Labhart en su libro "Clínica de las Secreciones Internas" destaca que "la única obesidad de condición endocrina en niños es la del síndrome de Cushing, todas las demás formas de obesidad, tanto la del niño grueso con genitales al parecer pequeños, la lipodistrofia del tipo de calzones de montar, como la del síndrome de Laurence-Moon-Biedl, no son provocadas por un exceso o un defecto de hormonas, ni por una composición hormonal falsa"13.
Wilkins en el "Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades endocrinas en la infancia y adolescencia" dedica el capítulo XXIII a la Obesidad y precisa que "más del 25 % de los pacientes vistos en la clínica endocrina para niños han sido remitidos a causa de obesidad, la cual ha hecho sospechar a los padres, al médico o a la enfermera la existencia de una alteración glandular. Cuando se encuentra un niño con sobrepeso y crecimiento y desarrollo normal o adelantado, en general, la posibilidad de endocrinopatías (hipotiroidismo, síndrome de Cushing, síndrome de Froelich, etc.) puede ser desestimada, sin más estudios"14.
Alteraciones endocrinas y obesidad
Los niños obesos en un 95 % de los casos padecen una obesidad simple, nutricional o exógena; sólo en el 5 % restante van a reconocer una etiología endocrina o sindrómica (obesidad secundaria o endógena). En esta presentación nos ocuparemos fundamentalmente del primer grupo de niños obesos.
La obesidad nutricional ha venido siendo objeto de estudio por nuestro grupo durante los últimos 20 años15,16. Las alteraciones endocrinológicas pueden analizarse en un triple aspecto:
Modificaciones hormonales secundarias a la hipernutrición, que se normalizan con la pérdida de peso.
El tejido adiposo como órgano endocrino.
Síndromes con participación endocrina (Prader-Willi, otros).
Cambios hormonales en la obesidad nutricional durante la infancia
Como ocurre en la malnutrición, la mayor parte de las alteraciones hormonales descritas en niños obesos son consecuencia del estado nutricional alterado y no un factor etiológico17.
Las principales modificaciones encontradas son la hiperinsulinemia y la respuesta disminuida de la hormona de crecimiento a los diversos estímulos de provocación de su secreción. Datos de nuestro grupo confirman estos hallazgos y demuestran una correlación positiva entre niveles de insulina plasmática y distribución troncular del exceso de adiposidad. No hemos encontrado alteraciones en los ritmos circadianos de cortisol, ni en las tasas de hormonas tiroideas y FSH y LH. Las tasas elevadas de insulina plasmática se normalizan con la pérdida de peso; tambien la respuesta GH regresa a la normalidad cuando se alcanza el normopeso18.
El tejido adiposo como órgano endocrino
La obesidad infantil es algo mas que un factor de riesgo, ya que presenta todas las características de una enfermedad endocrina: control central, producción hormonal por un tejido efector, tejidos diana y sistemas de retrocontrol. El órgano endocrino sería el tejido adiposo y, mas concretamente, el adipocito. Las regiones talámicas e hipotalámicas (núcleos paraventricular, arqueado e hipotálamo lateral) poseen áreas reguladores del balance energético. De acuerdo con las señales periféricas, el neuropéptido Y (NPY) o la promelanocortina (POMC) se activan. El NPY aumenta la ingesta de alimentos y disminuye el gasto energético; la POMC tiene efecto inverso, siendo, además antagonista de otras señales, como la de la proteína relacionada con el gen Agouti19. El papel central de estos mecanismos corresponde a la hormona derivada de los adipocitos denominada leptina. La leptina es codificada por el gen OB y es transportada en plasma por una proteína hasta que se acopla a un receptor específico en hipotálamo, en donde estimulará al NPY20-22. Estudios recientes han comunicado receptores para leptina no sólo en hipotálamo, sino tambien en diversos órganos periféricos, lo que sugiere otras funciones de la leptina. Los valores circulantes de leptina en individuos obesos de cualquier edad están paradójicamente muy elevados, ya que se correlacionan con el número de adipocitos y su tamaño (masa grasa). La leptina es capaz, por ejemplo, de modificar la sensibilidad central a los estrógenos, permitiendo el inicio de la pubertad. Datos nuestros en obesidad no sindrómica y sindrómica (s. de Prader-Willi) demuestran tasas elevadas en ambas situaciones, aunque en el último grupo aún lo estaban más23. Estos hallazgos coinciden con los de otros grupos24,25.
La dosificación de rutina de leptina no es justificable, ya que sólo parece un buen marcador nutricional y no se ha confirmado su valor predictivo. De cualquier forma no puede descartarse, por el momento su posible relación con la producción y/o resistencia periférica a la insulina.
La adiponectina es otra proteína secretada por el tejido adiposo que está implicada en la regulación de la distribución de nutrientes. La resistina, ASP PAI-1 son otras proteínas liberadas en los adipocitos que pueden contribuir al desarrollo de las complicaciones médicas de la obesidad.
Recientemente ha sido identificada la ghrelina, un péptido acilado de 28 aminoácidos que interviene en el control de la ingesta de alimentos, balance energético y crecimiento26. La ghrelina es secretada principalmente en estómago y duodeno, pero tambien en hipotálamo, hipófisis y pulmón. La ghrelina tiene dos receptores segretagogos específicos. El GHS-1Ra está involucrado en la secreción de la GH. La ghrelina es un buen marcador del estado nutricional27.
La falta de ejercicio físico contribuye de forma decisiva al desarrollo de la obesidad. La termogénesis adaptativa es una posible diana de estrategias para el control de la obesidad28. En el tejido adiposo marrón interviene la termogenina o proteína desacoplante 1 (UCP1), que en su forma activa transporta protones hacia la matriz mitocondrial, disipando en forma de calor el gradiente generado por la actividad de la cadena respiratoria. Posteriormente al conocimiento de la UCP1 se identificaron UCP2 y UCP3 que se expresan en otros tejidos, como el sistema muculoesquelético. Ambas desacoplan la respiración cuando se estimula su expresión fuera del tejido adiposo marrón.
El interés de UCP2 y UCP3 se centra en el desarrollo de posibles drogas anti obesidad.
Obesidad sindrómica
El síndrome de Prader-Willi es el prototipo de este grupo de obesidades en Pediatría. Se caracteriza por hiperfagia, obesidad,hipotonía muscular, dificultades de aprendizaje e hipogonadismo. En el 75 % de los pacientes diagnosticados con síndrome de Prader-Willi se comprueba una deleción cromosómica de la región 15q11-q13 en el cromosoma de origen paterno; en un 25 % se trata de disomía uniparental del cromsoma 15 materno; entre un 2 y un 5 % de los pacientes presentan una mutación en el centro del imprinting que regula la desmetilación (activación) de la región 15q11-q13 de origen paterno29. Ya se ha comentado anteriormente la notable elevación de las tasas plasmáticas de leptina en estos pacientes, así como su moderada deficiencia en la secreción de GH. Recientemente se han comunicado datos sobre el comportamiento de la ghrelina, cuyos valores están muy elevados respecto a otros tipos de obesidad (mutaciones del receptor de leptina, mutaciones del receptor 4 de melanocortina, etc.). Se especula con el posible papel de la hiperghrelinemia en la patogénesis de la hiperfagia característica de los niños afectos del síndrome.
Algunas perspectivas futuras en obesidad infantil
Resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa en niños y adolescentes obesos
Hasta fechas recientes la diabetes mellitus tipo 2 estaba considerada como una enfermedad rara en niños y adolescentes. En los últimos años distintos estudios indican un incremento en la incidencia de este desorden, como es el caso de los Indios Pima en los que se ha diagnosticado la enfermedad en menores de 3,5 años de edad30.
En Europa recientemente se han comunicado estudios de resistencia a insulina e intolerancia a la glucosa en niños obesos. Nuestro grupo ha comunicado datos obtenidos en un grupo de 95 niños y adolescentes obesos (53 varones y 42 mujeres) de edades comprendidas entre los 4 y 16 años.La prevalencia de intolerancia a la glucosa fue del 7,4 %; la resistencia a la insulina, definida por un índice HOMA mayor de 4 fue del 35,8 %. No hemos encontrado en esta serie ningún caso de diabetes tipo 231.
El mayor interés de los anteriores resultados es el de identificar a estos niños y adolescentes obesos para un tratamiento precoz que impida la progresión del fallo de las células beta-pancreáticas32.
Acciones endocrinas de la ghrelina
La ghrelina es el primer péptido gástrico estimulante del apetito que sigue una via de señalización hipotalámica cuando se origina un aumento de la demanda energética. Sus interacciones con las neuronas NPY/AgRP en el núcleo arqueado, dos potentes moléculas orexigénicas, parecen apoyar la hipótesis de que estas sean diana para su acción orexigénica en el hipotálamo33.
También se ha demostrado recientemente que existe una interacción competitiva entre ghrelina y leptina. Otra acción endocrina podría ser sobre la actividad ansiogénica. En humanos la administración de ghrelina origina un incremento importante del cortisol.
Otra línea de gran interés, como se había comentado con anterioridad, es el comportamiento de la ghrelina en el síndrome de Prader-Willi. Especial relevancia tiene estudiar su evolución en niños tratados y no tratados con GH.
Fármacos y obesidad
El diseño de drogas anorexígenas que, con mínimos efectos secundarios, pudieran ser eficaces en el tratamiento de la obesidad infantil es un objetivo posible, aprovechando el gran desarrollo que ha experimentado el tejido adiposo como órgano endocrino. Las monoaminas son neurotransmisores vinculados a los circuitos de control del apetito. Los fármacos que incrementan la liberación o la actividad de la serotonina suprimen el apetito; los liberadores de dopamina (anfetaminas) son tambien supresores del apetito34. Su uso en Pediatría no está exento de riesgo. La sibutramina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, aunque eficaz en el mantenimiento de la pérdida de peso, tiene efectos secundarios, especialmente elevación de la presión arterial.
El descubrimiento de la leptina despertó grandes expectativas. En la actualidad su eficacia terapéutica está restringida a los raros casos de mutación del gen Lep.
Los inhibidores de las lipasas gastrointestinales impiden la absorción de hasta un 30 % de la grasa de la dieta. No está aprobado su uso en niños debido a las molestias gastrointestinales que originan35.
Los antagonistas del NPY (PYX1, PYX2, anticuerpos monoclonales del PNY) están en fase I.
La ghrelina y otras hormonas gastrointestinales, como el péptido YY, pueden ser en un futuro una posible alternativa terapéutica en el tratamiento de la obesidad, una vez que sean mejor conocidos sus mecanismos de acción.
