La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) es una enfermedad generalmente monofásica, de predominio en niños prepúberes tras una enfermedad febril previa o una inmunización. Se considera una entidad inmunomediada con desmielinización aguda del SNC, pero con afectación de ganglios de la base y sustancia gris cortical1,2. Casi siempre conlleva un acentuado cuadro constitucional asociado a síntomas neurológicos de inicio abrupto y encefalopatía con afectación cortical. Su diagnóstico se basa en la clínica y en la neuroimagen, ya que carece de marcador biológico identificable.

Se relaciona etiológicamente con otras patologías inflamatorias inmunitarias, como el síndrome de Guillain-Barre, la encefalitis de Bikerstaff y la mielitis trasversa, con la que se puede asociar. Su diagnóstico diferencial plantea dificultades con la esclerosis múltiple (EM), que puede debutar de forma parecida pero con un curso recidivante polifásico. La EMAD tiene una forma recurrente de muy rara frecuencia. La neuromielitis óptica parece tener un marcador específico3,4 (NMO-IgG, o anti-acuaporinas). Está en discusión si anticuerpos contra la glucoproteína de la mielina del oligodendrocito (anti-MOG) son un indicador fiable de la EMAD5,6. Su frecuencia en menores de 18 años se estima entre 0,4 y 0,9/100.000/año7,8, por lo que la publicación de grandes series es infrecuente. La mayoría de los casos se agrupan en los meses fríos de año, lo que sugiere una influencia viral. Se admite que puede desarrollarse en relación con la infección previa por virus del grupo herpes y Mycoplasma, aunque la mayoría de los casos no presentan un agente etiológico identificable. En la actualidad, se están desarrollando estudios para buscar determinantes genómicos o epidemiológicos en relación con otros procesos, como EM. Se ha identificado cierta susceptibilidad genómica en relación con el DRB1-15, que no se identifica en otros fenómenos desmielinizantes como la EMAD9.

El conocimiento creciente sobre la patogenia de enfermedades inmunomediadas del SNC ha permitido relacionar los anticuerpos contra la acuaporinas (anti-AQP4) con la neuromielitis óptica4, contra el receptor del GABA en el síndrome del hombre rígido10, contra el receptor del NMDA en la encefalitis límbica11 y recientemente contra la glucoproteína de la mielina del oligodendrocito en la EMAD5,6.

Presentamos un estudio retrospectivo de casos de EMAD diagnosticados en un hospital de tercera referencia a lo largo de los 10 últimos años, en los que se ha seguido una sistemática de estudio, tratamiento y seguimiento homogénea. Describimos nuestra experiencia en esta enfermedad infrecuente, resaltando su forma de presentación, su estudio etiológico y su tratamiento, así como la evolución mostrada.

Se revisaron las historias clínicas de pacientes ingresados en nuestro hospital en los últimos 10 años, que cumplieran con criterios para el diagnóstico de EMAD según las indicaciones del grupo internacional pediátrico para las enfermedades con desmielinización aguda12, considerando la siguiente forma de presentación: encefalopatía aguda y/o síntomas neurológicos multifocales, LCR sin evidencia de meningoencefalitis y neuroimagen por RMI compatible. En la RMI se contemplaron imágenes sugerentes de EMAD en caso de lesiones desmielinizantes en un mismo estadio, grandes y/o múltiples y/o asimétricas. Por lo general, se presenta con afectación de la unión corteza gris-blanca de ambos hemisferios cerebrales, cerebelo, tronco cerebral y médula espinal, y asimismo de la sustancia gris del tálamo y los ganglios basales de forma simétrica, con menor asentamiento en la sustancia blanca periventricular.

La aplicación de estos nuevos criterios propuestos en 2007 no alteró el diagnóstico previo en ninguno de nuestros pacientes, ya que no difieren de los empleados hasta ahora por nuestro grupo de trabajo.

De cada uno de los pacientes diagnosticados se recogieron la edad y el mes del año al inicio de la enfermedad, el sexo, los antecedentes familiares de desmielinización, los síntomas iniciales, las enfermedades o las vacunaciones previas y el intervalo hasta el debut de los síntomas, la estancia, las características del LCR, los estudios serológicos, la PCR frente al virus grupo herpes en sangre y el LCR, las serologías, las bandas oligoclonales en el LCR (incluidas a partir de 2005), el EEG y las características de la neuroimagen por RMI de cráneo y/o médula. Asimismo se investigó la modalidad de tratamiento seguido y la respuesta a este.

La baja prevalencia de EMAD que se aprecia en nuestra serie (0,64 casos/100.000 niños menores de 14 años/año) se recoge también en otras publicaciones1. Aun así, constituye la causa más común de afección de sustancia blanca en el niño2.

La edad media en nuestra serie es similar a la de otras recogidas previamente, tanto en España como en otros países que las sitúan entre los 5,3 a los 8 años1,13,14 y claramente menor a le de pacientes con EM. El predominio del sexo masculino, se refiere en otras series de nuestro medio15 y en otras más amplias13, a pesar del predominio femenino habitual en procesos autoinmunes, principal hipótesis etiológica de la EMAD. Tampoco se recogieron antecedentes personales de interés en nuestros pacientes, salvo la inmunodeficiencia demostrada en un caso. La frecuencia de pacientes inmigrados se ha relacionado con la adaptación inmune a la virología local. En nuestra serie 6 de los casos provenían de otros países. Dos tercios de nuestros casos ocurrieron en meses fríos, en clara relación epidemiológica con las viriasis respiratorias. En 7 pacientes se identificó etiológicamente algún agente relacionado temporalmente con el debut de la EMAD, en 4 de los cuales se trató de HHV6. La relación con la vacuna de poliomielitis con virus atenuado por vía oral ha sido descrita previamente16.

La clínica más habitual también es similar a la recogida por otros autores (tabla 2) destacando en nuestra serie los síntomas motores y alteración de la marcha, junto a la alteración del nivel de consciencia en la mitad de los casos. Respecto a otras series la frecuencia de crisis convulsivas es mayor. En todos los pacientes en que se registró su EEG se encontró una alteración de base con lentificación global del trazado como dato de sufrimiento cerebral, que en varios manifestaba focalidad con mayor frecuencia que lo descrito en otras series y que se tradujo en la presencia de crisis parciales complejas con o sin generalización.

La neuroimagen forma parte fundamental en el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes, ya que las lesiones aparecen en el 100% de los casos. El uso de la TC nos resultó útil en un primer momento para descartar otras causas que pueden ocasionar clínica similar pero no es tan sensible como la RM. La RM supone la herramienta más importante para el diagnostico de trastornos desmielinizantes inflamatorios en niños. Las alteraciones son más evidentes en T2 y FLAIR y habitualmente no captan contraste. Se están intentando dilucidar cuáles son los criterios más fiables que permitirían diferenciar el primer episodio de EM de los trastornos monofásicos como la EMAD. En general, las lesiones en la EMAD son múltiples en la sustancia blanca subcortical y mucho menos en la sustancia blanca periventricular y el cuerpo calloso. Pueden afectar al tronco y con frecuencia al cerebelo. A menudo, la sustancia gris cortical profunda y núcleos de la base presentan alteraciones. La aparición de lesiones cerebrales múltiples o la clínica en ciertos casos obliga a plantearse la ampliación del estudio a nivel medular. La repetición de neuroimagen en un intervalo amplio, así como lesiones en áreas concretas, sirve para sospechar o descartar la posibilidad de un proceso crónico como EM. Nuestros casos presentaban lesiones compatibles con lo previamente publicado en general, aunque se hallaron distintos tipos de patrones: lo más frecuente con afectación en sustancia blanca profunda subcortical (fig. 2), otros con afectación difusa en el centro semioval (fig. 3) y en otro caso predominaron las lesiones más próximas a ventrículos (fig. 4). Nuestros pacientes mostraban lesiones cerebrales en todos los casos. Solo 3 casos presentaban alteración de la sustancia blanca periventricular. Asimismo se observó en general un predominio posterior de las lesiones. La afectación medular asociada ocurrió en 5 casos (tabla 2). La afectación de fosa posterior ocurrió en 6 pacientes. Todas las lesiones se han presentado en un mismo estadio evolutivo, en consonancia con los criterios descritos para la distinción entre EM y EMAD17.

Figura 2.

Caso 16. Imágenes RM, secuencia FLAIR: zonas de hiperintensidad en la sustancia blanca profunda subcortical en regiones occipitales de predominio izquierdo. En algunas lesiones la afectación se extiende a sustancia gris cortical (flechas).

(0.19MB).

Figura 3.

Imagen RM en T2: afectación difusa de la sustancia blanca. (caso 2).

(0.11MB).

Figura 4.

Imagen RM, FLAIR: hiperintensidad en sustancia blanca a distintos niveles de predominio periventricular (caso 14).

(0.1MB).

Con relación a los resultados analíticos, el LCR muestra hallazgos consistentes en pleocitosis en 8 de 15 y proteninorraquia en 7 de 15, lo que indica que el análisis citoquímico del LCR es de escasa utilidad diagnóstica, más allá de descartar un proceso infeccioso activo. Solo 1 de 7 pacientes presentaba BOC positivas. Este paciente, tras 22 meses de seguimiento, no ha presentado recaída. Otros análisis específicos de LCR, como anticuerpos anti-MOG o interleucinas (IL), no estuvieron a nuestro alcance. La PCR en el LCR frente al virus grupo herpes, enterovirus y otros agentes solo detectó en un caso el HHV6 y en otro el virus polio vacunal. Esta técnica de amplificación nucleica en paralelo con sangre no encontró dichos agentes. Por otra parte, se detectó en sangre un caso de CMV y en otros 3 el HHV6 que no habían resultado positivos en LCR.

Con respecto a la hematimetría, se ha podido apreciar tendencia a leucocitosis, en ocasiones muy elevada, sin evidencia analítica de signos de infección activa como la proteína C reactiva. Es destacable esta escasa elevación de los reactantes de fase aguda en nuestros pacientes como ocurre en ciertas enfermedades autoinmunitarias como el lupus. La asociación de la EMAD con la presencia de HHV6 en suero en 3 pacientes y en el LCR en otro parece estar en relación con la patogenia sospechada, ya que el daño por este agente parece no ser citopático directo, sino inmunomediado a través de la IL-818,19. La presencia de HHV6 en casos de EMAD con una clínica y un patrón radiológico en la MRI compatibles ya ha sido descrita con anterioridad20,21.

No se evidenció recurrencia de los episodios en nuestros pacientes, lo que indica la escasa frecuencia de la variante recurrente, así como de la variedad hemorrágica EMAD, de la que no recogimos ningún caso.

Con respecto al tratamiento, no se constataron diferencias en los resultados respecto de la terapia utilizada. El tratamiento se decidió en función del grado de afectación al diagnóstico. En los pacientes donde se constató escasa repercusión clínica y/o el inicio de la recuperación de forma precoz, se optó por una actitud expectante cuyos resultados fueron positivos. El pronóstico con una media de seguimiento de 2 años (2-60meses) fue bueno. La mortalidad en relación directa con la EMAD en nuestra serie se reduce a un caso, ya que el otro fallecimiento fue dilatado en el tiempo y se relacionó con la inmunodeficiencia de base del paciente.

Las limitaciones de nuestro estudio son varias. En primer lugar, se trata de un análisis retrospectivo. También la variabilidad en el tiempo de los avances diagnósticos con incorporación de nuevas técnicas de análisis, como la PCR a virus más extensos, la inclusión de nuevos criterios como las BOC en el protocolo de estudio a partir del 2005. También el momento evolutivo del paciente a la hora de consultar por primera vez puede modificar los hallazgos clínico-radiológicos y la decisión de iniciar tratamiento.

En resumen, nuestra revisión describe una nueva serie de casos que viene a afianzar los resultados ya obtenidos en otras series en nuestro medio. La incidencia anual en menores de 14 años se estimó en 0,64/100.000. La clínica y la radiología por RMI fueron la base del diagnóstico. La mayoría de los pacientes se recuperó por completo. Queremos resaltar la frecuencia en la implicación hallada para el HHV6, con hasta una cuarta parte de los pacientes, un nuevo caso asociado a polio vacunal y la consonancia con la aplicación de los criterios basados en la neuroimagen para distinguir la EMAD de procesos que puedan evolucionar a una EM. Son necesarios estudios inmunológicos en el LCR para detectar la presencia de marcadores que puedan ayudar a la identificación precoz de la enfermedad. La conservación de muestras para trabajos multicéntricos futuros se debe valorar si la infraestructura del centro lo permite, dado el avance de la inmunoquímica diagnostica.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.