Las IDP son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica3. Los pacientes con IDP, generalmente son susceptibles a infecciones de gravedad variable y que, de no ser tratadas de forma adecuada, pueden ser fatales o dejar secuelas importantes4. De hecho, las diferencias en sus manifestaciones clínico-inmunológicas, especialmente el tipo de infecciones que presentan, están relacionadas con la alteración molecular en cada caso. Además, aparecen cada día más ejemplos de IDP en los cuales existe susceptibilidad selectiva a patógenos únicos, lo que nos lleva a estar más alerta de la existencia de estas entidades2,5,6.

En la actualidad se han descrito cerca de 200 IDP, de las cuales en más de 150 se conoce el defecto genético2. La clasificación actual fue elaborada por un comité internacional de expertos, la IUIS que, en su última reunión bienal, agrupó las IDP en los 8 grupos que se detallan en la tabla 2.

Las IDP aparecen en más de 1/2.000 recién nacidos vivos, con una gran variabilidad entre las diferentes entidades. Así, mientras el déficit selectivo de IgA es tan frecuente como 1/500 en la población caucásica, el grupo de las ID combinadas graves aparecen en alrededor 1/250.000 recién nacidos vivos. De todos modos, se asume que es un grupo de patologías ampliamente infradiagnosticadas (podrían diagnosticarse alrededor de un 10% de las IDP existentes). Las deficiencias predominantemente de anticuerpos suponen más de la mitad de los casos (fig. 1)7.

Figura 1.

Frecuencias relativas de los diferentes grupos de IDP (datos extraídos de los registros de ESID, LAGID, Australia y Nueva Zelanda e Irán). Adaptada de Rezaei N et al7.

(0.23MB).

La gran mayoría de las IDP pueden orientarse con una correcta anamnesis, exploración física, un hemograma y una determinación de inmunoglobulinas (Ig) plasmáticas cotejando los resultados con los valores de normalidad para cada grupo etario (tabla 3). Así, corresponde preguntar por historia familiar de IDP, consaguinidad parental y familiares fallecidos a temprana edad, especialmente varones (por las formas ligadas al X). La exploración física debe ser exhaustiva, valorando el estado nutricional, secuelas de infecciones previas y buscar algunos signos claves como presencia o ausencia de cadenas ganglionares, amígdalas, hepatoesplenomegalia, etc, pudiendo en ciertos casos, orientar hacia una IDP específica (tabla 4). Así mismo, la edad de presentación suele orientar hacia algunos tipos de IDP: inmunodeficiencias combinadas en los primeros meses de vida y defectos predominantes de anticuerpos a partir de los 6-8 meses. Podemos definir, aunque se pueden solapar, ciertas infecciones típicas de los diferentes tipos de IDP. Así, las infecciones respiratorias por microorganismos encapsulados son típicas de las deficiencias predominantemente de anticuerpos, las infecciones por microorganismos oportunistas de las inmunodeficiencias combinadas graves, las infecciones por microorganismos catalasa positivos (como Staphylococcus aureus o Aspergillus spp.) de los defectos de la fagocitosis o las infecciones meningocócicas recurrentes de los defectos de los últimos factores de la vía del complemento.

En la tabla 5 se muestran los estudios que deben realizarse en caso de sospecha de IDP. En el caso de una sospecha elevada de IDP sin un diagnóstico definitivo, podrían ser necesarias pruebas adicionales, tales como estudios funcionales o moleculares4,8,9. Estos pacientes deben ser controlados, dada su complejidad, en una unidad con experiencia en IDP.

De entre las IDP, la neutropenia cíclica, por su característica manifestación como un cuadro de fiebre periódica, merece una especial consideración en este capítulo. Es un síndrome neutropénico bien conocido, pero poco frecuente, que, aunque puede aparecer de forma esporádica, suele heredarse de forma autosómica dominante, asociándose a la mutación del gen ELANE (elastase neutrophil expressed, antiguamente ELA2). Esta mutación en el gen ELANE, localizado en el cromosoma 19p, ocasiona la interrupción periódica de la producción celular mieloide en la médula ósea. Las mutaciones de este gen se pueden asociar también con la neutropenia congénita, cuadro de mayor gravedad, asociado a infecciones importantes desde el nacimiento10,11.

El cuadro clínico típico se caracteriza por episodios de fiebre recurrente (5-7 días), cada 3 semanas (4 semanas en un 5% de los casos; hasta 8 semanas), úlceras orales e inflamación orofaríngea, desde el primer año de vida. Puede cursar con celulitis, especialmente perianal. Estos cuadros suelen acompañarse de neutropenia < 200/μl de 3-5 días de duración. La bacteriemia es rara (bacilos gramnegativos o anaerobios), pero pueden cursar como neumonías, abscesos dentarios, gingivitis, amigdalitis, e incluso peritonitis o necrosis intestinal. Entre los episodios, los individuos se encuentran asintomáticos, las cifras de neutrófilos se normalizan y el desarrollo es normal. El cuadro suele mejorar en la edad adulta y no está asociado a riesgo de malignidad12. Para llegar al diagnóstico se requiere la realización de hemogramas seriados al menos tres veces por semana, durante cuatro a seis semanas, para confirmar el patrón cíclico13. Si realizamos un estudio de médula ósea en fase neutropénica no observaremos neutrófilos maduros, siendo normal en fases de no neutropenia. El tratamiento con factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) es eficaz, tanto para minimizar las infecciones, como para acortar los ciclos de neutropenia (IIB).

En general, las IDP son entidades poco frecuentes caracterizadas por infecciones de repetición. Ciertos datos clínicos (tablas 1 y 4), así como la asociación con microorganismos específicos y la edad de presentación, pueden hacernos sospechar que nos encontramos ante estas entidades. El estudio (tabla 5) y seguimiento de estos pacientes es complejo y debe ser asesorado por expertos en la materia. Siempre debe descartarse mediante la realización de hemogramas seriados la posibilidad de una neutropenia cíclica como causa de fiebre periódica.

El inflamasoma18 (fig. 219) es un complejo multiproteico, de localización citosólica, no delimitado por ninguna membrana, y dinámico en la medida en que sus componentes se ensamblan y desensamblan en función de la presencia o ausencia de determinados estímulos. El objetivo final del inflamasoma es la generación de la forma activa de caspasa-1, que dará lugar a la síntesis de las formas activas de diferentes citocinas inflamatorias, incluyendo la interleucina (IL)-1β, la IL-18 y la IL-33.

Figura 2.

A) Representación esquemática del inflamasoma. B) Representación esquemática de la vía de transducción de señales del inflamasoma y localización de las proteínas asociadas a diferentes SHFP. : Regulador positivo; %: Regulador negativo. FMF: fiebre mediterránea familar. HIDS: síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica. CAPS: síndromes periódicos asociados a criopirina. IL: interleucina. Tomada de Aróstegui et al 19.

(0.23MB).

Las EA son producidas por una mala regulación de la respuesta inmunitaria innata secundaria a mutaciones genéticas que activan el inflamasoma20, lo que da lugar, en último término a un aumento de la producción de determinadas citocinas, entre ellas la IL-1β. En los últimos años se ha demostrado que la gran mayoría de proteínas involucradas en la fisiopatología de las EA bien son componentes constitutivos del inflamasoma (por ejemplo, criopirina), o bien son reguladores, directos o indirectos, del mismo (pirina, PSTPIP1, mevalonato kinasa) (fig. 2).

La IL-1β actúa como un potente mediador soluble de inflamación aguda induciendo fiebre y produciendo un aumento de otras citocinas como la IL-6, que a su vez estimula la síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado, favoreciendo leucocitosis con neutrofilia y trombocitosis.

En la inmunidad innata21, a diferencia de la inmunidad adquirida responsable de las enfermedades autoinmunes -participan como células patogénicas los granulocitos, los monocitos, los macrófagos o las células NK y no intervienen los linfocitos T o B, –el mecanismo responsable de su puesta en marcha es la organización del sensor de activación que se ha denominado inflamasoma y no un fallo de tolerancia a los auto-antígenos –no aparecen autoanticuerpos, células T auto-reactivas (Th1/Th2) ni asociación con los antígenos HLA de clase II.

Por tanto, en las EA existen datos clínicos y analíticos de inflamación aguda, sin que sea posible demostrar la presencia de agentes infecciosos o autoanticuerpos. Finalmente, y no menos importante, es que en general todas ellas tienen una excelente repuesta a los fármacos que bloquean la IL-1, lo que apoya la fisiopatología de estas entidades.

Todas las entidades a las que nos vamos a referir a continuación (tabla 7)36 son poco frecuentes (< 5 casos/100.000 habitantes) y caracterizadas por episodios de fiebre, lesiones cutáneas y afectación articular junto a síntomas propios con un difícil diagnóstico diferencial entre ellas dada la similitud clínica. Desde el punto de vista genético se pueden diferenciar dos grandes grupos: los síndromes con herencia autosómica recesiva entre los que se encuentran la fiebre mediterránea familiar (FMF) y el síndrome de hipergammaglobulinemia D con fiebre periódica (HIDS), y aquéllos con herencia autosómica dominante entre los que se incluyen el síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) y los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS). CAPS está formado por un espectro de entidades de diferente gravedad pero que son la expresión de una misma enfermedad como el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS) en la parte más leve del espectro, el síndrome de Muckle-Wells, y el síndrome crónico, infantil, neurológico, cutáneo y articular o síndrome CINCA en la parte más grave de la escala. En la tabla 7 se muestra un resumen de los diferentes cuadros con sus características genéticas, clínicas y terapéuticas.

Epidemiología y edad de presentación: es la enfermedad autoinflamatoria más frecuente en todo el mundo y es el prototipo de los síndromes hereditarios de fiebre periódica. Originaria de Oriente Medio hace más de dos milenios y posteriormente difundida por el norte de Africa, Europa y América. Tiene una alta incidencia en las poblaciones de la cuenca mediterránea. Aunque se han dado casos en todo tipo de poblaciones, la procedencia de una raza propia del mediterráneo oriental (judíos, árabes, armenios y turcos) hace aumentar las posibilidades de padecer esta enfermedad en caso de sospecha. La enfermedad suele empezar en la infancia o adolescencia, de modo que en el 80% de los pacientes se inicia antes de los 20 años.

Gen afectado y tipo de herencia: las mutaciones asociadas con la enfermedad se localizan en el gen MEFV (MEditerranean FeVer) según fue denominado por el Consorcio Internacional y el Consorcio Francés, en 199737,38. Se han descrito más de 80 mutaciones de este gen, siendo las más frecuentes las siguientes: p.E148Q, p.M680I, pM694V, p.M694I y p.V726A. La mayoría se localizan en el exón 10 del gen, ubicado en el cromosoma 16 y están disponibles, como el resto de las mutaciones conocidas de las enfermedades autoinflamatorias, en la base internacional de datos INFEVERS (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers). Se caracteriza fundamentalmente por la agregación familiar con un patrón de herencia autosómica recesiva, si bien existe una gran heterogeneidad genética en los pacientes y sus familias, de modo que no siempre se comporta como autosómica recesiva, y en algunos casos su patrón es autosómico dominante39.

Patogenia: el gen MEFV se expresa en las células mieloides (neutrófilos y monocitos) y codifica la proteína pirina o marenostrina, implicada en el buen funcionamiento del inflamasoma, como se comentó anteriormente.

Frecuencia de las recurrencias: los episodios pueden repetirse cada 4-5 semanas, pero el intervalo libre puede ser de meses o años.

Clínica: su cuadro clínico es el mejor conocido40-42. Se caracteriza por brotes de fiebre de 1 a 3 días de duración acompañados de dolor intenso en varias localizaciones secundario a poliserositis (peritonitis a veces determinante de apendicectomía, pleuritis, pericarditis, inflamación de la túnica vaginalis causando dolor escrotal que puede emular una torsión testicular) y sinovitis inflamatoria (artralgias difusas, y con menor frecuencia, artritis monoarticular en los miembros inferiores con líquido estéril y de características inflamatorias). La peritonitis con dolor abdominal aparece en un 95% de los casos y es uno de los síntomas dominantes, pudiendo inducir la formación de adherencias. Por otro lado, la artritis suele tener una evolución independiente del resto de síntomas, pudiéndose mantener durante semanas o meses. Se acompaña también de lesiones cutáneas de tipo eritema erisipeloide en dorso de pie o cara anterior de la pierna, uni o bilaterales, asemejándose a celulitis. El cuadro clínico puede variar de un brote a otro y de unos pacientes a otros. La peritonitis aparece casi en el 100% de los pacientes mientras que pleuritis y artritis en el 50%. Las lesiones cutáneas solo afectan al 30% de los pacientes. Otros síntomas no tan frecuentes son mialgias, cefalea e incluso convulsiones por irritación meníngea, o algunas formas de vasculitis.

Hallazgos de laboratorio: en los brotes se objetiva leucocitosis con neutrofilia y desviación izquierda, trombocitosis y cierto grado de anemia, así como elevación de VSG, proteína C reactiva (PCR) y proteína sérica del amiloide (SAA1).

En los intervalos intercrisis los pacientes suelen encontrarse asintomáticos aunque pueden referir pequeñas molestias abdominales o febrícula. Los reactantes de fase aguda como la VSG, la PCR o la SAA1 pueden permanecer elevados como signo de inflamación subclínica subyacente. Recientemente se han descrito unos criterios diagnósticos adaptados a niños con una alta sensibilidad y especificidad (tabla 8)43 (IIB).

Pronóstico: el pronóstico a largo plazo de la enfermedad lo marca la aparición de amiloidosis secundaria que es la principal complicación44. Ocurre en <5% de los pacientes (desde el uso de la colchicina), a partir de la tercera o cuarta década de la vida y se debe al depósito de amiloide en diferentes órganos y tejidos. Clínicamente se manifiesta como enfermedad renal en forma de síndrome nefrótico y es consecuencia de la persistencia en el tiempo de numerosos brotes inflamatorios no bien controlados (el amiloide depositado procede de la degradación de la proteína SAA1 que es un reactante de fase aguda originado en los brotes). Desde el uso de la colchicina para el control de la enfermedad la presencia de amiloidosis es menos frecuente. Entre los factores de riesgo para la amiloidosis secundaria en la FMF se encuentran el sexo masculino, la presencia de artritis importante, la homocigosidad para la mutación p.M694V del gen MEFV y el genotipo alfa/alfa de la proteína SAA1. También lo es la pertenencia al tipo II de la enfermedad (si bien es más frecuente el tipo I, que es la aquí descrita) que se caracteriza por presentarse de forma tardía con síntomas derivados de la amiloidosis sin episodios inflamatorios previos.

Tratamiento: es de elección45 la colchicina (IIB) por vía oral a dosis de 0,5mg/día para los niños menores de 5 años, 1mg/día entre 5 y 10 años y 1,5mg/día para los mayores de 10 años, aunque para controlar los síntomas se puede aumentar hasta 2mg/día. El tratamiento debe ser de por vida ya que, además de controlar la sintomatología, tiene un efecto protector contra la amiloidosis secundaria. Entre los efectos secundarios está la intolerancia digestiva fundamentalmente por diarrea, lo que suele mejorar fraccionando la dosis. Un 5% de los casos no responden a ella, habiéndose propuesto otros tratamientos alternativos como IFN, colchicina iv, agentes biológicos bloqueantes de los inhibidores del TNF como infliximab, etanercept o adalimumab, o bloqueantes de la IL 146-48 (IIIB).

Epidemiología y edad de presentación: fue descrito en 1984 por un grupo holandés y denominada “fiebre holandesa”, aunque posteriormente se ha descrito en otras poblaciones. Se inicia en la infancia temprana, generalmente en el primer año de vida.

Gen afectado y tipo de herencia: se debe a una mutación del gen mevalonato kinasa49 (MVK). Existen, al menos, 63 mutaciones en el HIDS, siendo la más frecuente la V377I. Su patrón de herencia es también autosómica recesiva50. Hay un registro de casos descritos en www.hids.net

Patogenia: el gen MVK codifica la enzima del mismo nombre involucrada en la regulación de la síntesis del colesterol, la vitamina D, los ácidos biliares, las hormonas esteroideas y los isoprenoides. Cuando las mutaciones en el mismo gen eliminan totalmente la actividad enzimática se ocasiona la aciduria mevalónica, una enfermedad metabólica rara, que no sólo se manifiesta con fiebre periódica, sino también con fallo en el crecimiento, diversos grados de retraso mental, ataxia y facies dismórfica51.

Frecuencia de las recurrencias: son cuadros muy repetitivos, hasta 10-12 al año, a menudo desencadenados por las vacunas, que pueden ir disminuyendo en frecuencia al llegar a la edad adulta.

Clínica: se caracteriza52,53 por cuadros febriles de 4-5 días de duración. El inicio de la fiebre es brusco, hasta 40°C, y se mantiene unos días para después ceder lentamente. Presentan adenopatías latero-cervicales dolorosas, uni o bilaterales, el 98% de los pacientes (también a otros niveles) y exantema el 85% de ellos, generalmente eritematoso maculo-papuloso. También en un porcentaje elevado, en torno al 85%, sufren dolor abdominal por peritonitis inflamatoria, así como vómitos y náuseas, y menos frecuentemente diarrea. Sin embargo, estos pacientes son intervenidos quirúrgicamente con menor frecuencia que en la FMF. En un 50% de los casos aparece esplenomegalia o hepatomegalia. También pueden presentar artralgias (80%) y artritis (70%), generalmente monoarticulares. Otros síntomas menos frecuentes son cefalea, aftas orales, odinofagia y mialgias.

Hallazgos de laboratorio: durante la fase aguda se puede encontrar leucocitosis y elevación de los reactantes de fase aguda (PCR y VSG). Además, durante los episodios inflamatorios podemos encontrar en orina elevación de la excreción de ácido mevalónico (disponible sólo en laboratorios especializados), lo cual diferencia esta entidad de otros síndromes de fiebre periódica. Hay que tener en cuenta que en los intervalos intercrisis no se detecta dicha alteración.

Otro dato analítico característico, pero no patognomónico, es la elevación policlonal de IgD, por encima de 100 U/ml o 14mg/dl, en dos determinaciones separadas por un periodo mínimo de 1 mes. Puede aparecer en otros síndromes de fiebre periódica y su ausencia no descarta la enfermedad, considerándose un epifenómeno, a pesar de haber dado nombre a la enfermedad. Suele llevar acompañado una elevación de IgA (> 260mg/dl) en el 80% de los casos. El colesterol suele estar en niveles bajos.

Al diagnóstico se puede llegar mediante la secuenciación del gen MVK o bien demostrando el déficit enzimático que suele tener una actividad entre el 1-7%.

Pronóstico: a largo plazo es generalmente bueno, con disminución o desaparición de los episodios, siendo muy infrecuente la aparición de complicaciones del tipo de amiloidosis secundaria.

Tratamiento: no está definido, existiendo experiencias con diversos fármacos54,55 tan variados como talidomida que se ha mostrado ineficaz (IA), estatinas (IIIC), etanercept (IIIB) y anakinra (IIIB).

Epidemiología y edad de presentación: este síndrome fue descrito en población irlandesa y denominado como fiebre hiberniana familiar56 hasta el descubrimiento de la mutación responsable en el gen que codifica el receptor 1 del TNF14. Desde entonces ha recibido la denominación actual y se ha comprobado su distribución en poblaciones de todo el mundo. Se inicia en la infancia o adolescencia, a menudo alrededor de los tres años.

Gen afectado y tipo de herencia: se debe a una mutación en el gen TNFRSF1A que codifica el receptor 1 del TNF y que se encuentra localizado en el cromosoma 12p. Existen más de 50 mutaciones conocidas de dicho gen y se han detectado también casos esporádicos debidos a mutaciones de novo. Su herencia es autosómica dominante aunque algunas de las citadas variantes presentan una baja penetrancia y pueden ser encontrados en individuos sanos de una familia afectada o dando lugar a un síndrome clínico con menor expresividad57

Frecuencia de las recurrencias: presentan periodos febriles prolongados entre una y varias semanas de duración, que a veces son continuados sin apenas intervalo libre o con atenuación y exacerbación de los síntomas. Se pueden desencadenar por estrés o por la menstruación.

Clínica57,46: la fiebre suele elevarse hasta 40-41°C sin un claro patrón, aunque a menudo presentan un pico vespertino. Hay que destacar que la fiebre no aparece en el 100% de los casos, pero esto suele ocurrir en adultos58. Los síntomas acompañantes más frecuentes son osteoarticulares y cutáneos. Aparece una intensa mialgia migratoria debida a fascitis, motivo por el cual no se eleva la CPK en los brotes. Desde el punto de vista cutáneo se caracteriza por un exantema eritematoso maculopapular, en grandes placas, doloroso y migratorio en sentido centrífugo. Suele acompañarse de artralgias y raramente de artritis. Además, tiene un dato clínico característico que son las manifestaciones oculares que aparecen en un 80% de los casos y que lo distinguen de otros síndromes de fiebre periódica. Se trata de una conjuntivitis con edema periorbitario y dolor uni o bilateral. Esta afectación puede preceder a la aparición de la fiebre, junto con cefalea. También son muy frecuentes los síntomas digestivos con dolor abdominal por peritonitis inflamatoria que puede inducir a la realización de cirugía, vómitos o estreñimiento. Menos frecuentes son adenopatías, dolor torácico tipo pleural o dolor y tumefacción testicular y meningitis aséptica.

Hallazgos de laboratorio: al igual que en otros síndromes periódicos, aparece leucocitosis, neutrofilia, trombocitosis, cierto grado de anemia y elevación de los reactantes de fase aguda, PCR, VSG y proteína SAA1.

Pronóstico: a largo plazo lo marca su principal complicación, la amiloidosis secundaria que conduce a insuficiencia renal hasta en el 25% de los casos.

Tratamiento: suele basarse en corticoides (IIIB), a veces a dosis altas, para controlar los síntomas clínicos durante los brotes. Sin embargo, los corticoides no evitan el desarrollo de amiloidosis secundaria por lo que suele emplearse etanercept (IIIB) que es un bloqueante del TNF, generalmente efectivo para el control de los síntomas y de la amiloidosis59,60. Ocasionalmente, el etanercept no controla los parámetros inflamatorios ni el desarrollo de insuficiencia renal. En los casos en que no es efectivo se ha empezado a emplear anakinra (IIIB), un bloqueante de IL 1, con buenos resultados61,62.

Son una serie de enfermedades de herencia autosómica dominante causadas por mutación en el gen CIAS1 (actualmente conocido como NLRP3), localizado en el cromosoma 1, que codifica la proteína denominada criopirina63,64. Como ya se ha comentado anteriormente, incluye varias entidades con diferente gravedad. Los tres cuadros clínicos tienen en común la presencia de exantema que simula una urticaria, mostrando en la histología un infiltrado de neutrófilos, que no de mastocitos, como sucede en la verdadera urticaria. Aunque se ha incluido una breve descripción el CINCA/NOMID tiene una sintomatología continua, sin ajustarse a los cuadros de fiebre periódica.

Además de realizar los estudios de laboratorio mencionados a lo largo del texto, en general, todos ellos inespecíficos, el diagnóstico definitivo de los síndromes hereditarios de fiebre periódica va a requerir el estudio genético. No hay que olvidar, sin embargo, que aunque la identificación genética positiva confirma el diagnóstico, la falta de dicha identificación no invalida el diagnóstico clínico, puesto que sabemos que solo entorno a un 50% de los pacientes que presentan clínicamente enfermedad, se conoce la base molecular subyacente. Para determinar a qué pacientes se les debe realizar el estudio genético, proponemos emplear el Score diagnóstico de Gaslini creado por Gattorno et al73,74. En función de los síntomas y la gravedad de los mismos obtenemos un valor numérico que nos permite clasificar a los pacientes en alto o bajo riesgo de padecer un síndrome de fiebre periódica hereditaria. El cálculo del valor se puede obtener en la página web de Printo (Pediatric Rheumatology Internacional Trials Organization): http://www.printo.it/periodicfever/

En la figura 3 se detalla el algoritmo de diagnóstico y seguimiento según el riesgo obtenido mediante el Score de Gaslini, en función de los hallazgos clínicos.

Figura 3.

Score y algoritmo para el diagnóstico genético de síndromes hereditarios de fiebre periódica62.

Score diagnóstico de Gaslini:

Edad al inicio (meses).

Dolor abdominal: nunca (0), a veces (2), a menudo (2), siempre (3).

Aftosis: nunca (0), a veces (1), a menudo (1), siempre (2).

Dolor torácico: nunca (0), a veces (1), a menudo (1), siempre (1).

Diarrea: nunca (0), a veces (1), a menudo (2), siempre (3).

Historia familiar: si (1), no (0).

Estos datos se incluyen en el programa creado al efecto y disponible en:

www.printo.it/periodicfever/ para el cálculo del valor de riesgo.

FMF: fiebre mediterránea familiar. MVK: mevalonato kinasa. MEFV: gen Mediterranean Fever.

(0.18MB).

Para el estudio genético se requieren entre 6 y 10ml de sangre repartidos en una muestra sin anticoagulante (1ml) y el resto conservado con anticoagulante. Las muestras se deben remitir a laboratorios especializados donde se realiza el citado estudio (Anexo I).

Aunque se ha mencionado a lo largo del texto, estas patologías complejas deben incluir necesariamente y en función de los síntomas de cada paciente y de las características de la fiebre un diagnóstico diferencial con innumerables procesos, algunos de los cuales se recogen en la tabla 975.

No se pueden dar unas normas generales de tratamiento para entidades tan diversas como las que se han referido y los fármacos más eficaces en cada caso se han nombrado anteriormente. Sin embargo, si podemos dar una orientación76:

• •

  En primer lugar, se trata de pacientes complejos que deberían ser tratados siempre que sea posible por un equipo multidisciplinar, y con experiencia en el manejo de estas patologías y de los fármacos.

• •

  La FMF es algo diferente en cuanto a su respuesta al tratamiento de los otros síndromes autoinflamatorios, ya que responde generalmente bien a un fármaco clásico y bien conocido como es la colchicina que se debe emplear de por vida para evitar la aparición de amiloidosis.

• •

  Los corticoides son en la mayoría de los síndromes capaces de controlar o reducir los síntomas temporalmente pero no son capaces de controlar la enfermedad. Los antinflamatorios no esteroideos no suelen aportar beneficios.

• •

  En la mayoría de los pacientes, sobre todo en el grupo de síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina (CAPS), va a ser necesario emplear agentes biológicos que bloquean la IL-1. Estos fármacos se han mostrado eficaces en controlar la enfermedad tanto clínica como analíticamente y son, por ahora, la mejor alternativa terapéutica para estos enfermos, una vez valorada individualmente la relación riesgo-beneficio.

Las enfermedades autoinflamatorias son alteraciones de la inmunidad innata que conllevan una disfunción del inflamasoma (fig. 2). Un importante número de ellas tienen una base genética conocida. La sintomatología que ocasionan se deriva de una inflamación sistémica que puede dar clínica y procesos muy variados. Uno de los grupos mejor conocidos es el formado por los síndromes hereditarios de fiebre periódica. Este grupo se caracteriza por presentar fiebre recurrente, asociada a diversos síntomas, con una relativa periodicidad y con intervalos libres o casi libres de síntomas (tabla 7). Estos cuadros no se deben a infecciones, lo que las diferencia de las IDP clásicas. Para las entidades más frecuentes como el PFAPA (el cuadro más frecuente y no estrictamente considerado EA) y la FMF se dispone de criterios diagnósticos que pueden facilitarnos el abordaje de estos pacientes (tablas 6 y 8). Algunas características nos pueden hacer sospechar que estamos ante uno de estos síndromes (fig. 3) e iniciar el estudio genético, que será positivo en un porcentaje de casos. El tratamiento debe ser individualizado dada la complejidad de estos cuadros.