La deficiencia de IgA (DIgA) es la inmunodeficiencia primaria (IDP) más común1,2, con una prevalencia de 1:200 a 1:600 en caucásicos. También es la IDP asociada con mayor frecuencia a clínica autoinmune, diagnosticándose enfermedades autoinmunes en el 25%-32% de individuos con DIgA1.

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumática crónica más frecuente en la infancia, con una prevalencia de 1-2 casos por 2.000 niños menores de 16 años3-5. El término AIJ no representa una sola enfermedad, sino un espectro que incluye 7 tipos distintos de artritis juvenil que difieren en su patogénesis, genética y clínica6,7. La prevalencia de DIgA1,8-12 y otras enfermedades autoinmunes, como la uveítis13,14, la enfermedad celiaca15-17 (EC) o alteraciones tiroideas18-21, es mayor en pacientes con AIJ que en la población general.

Los objetivos del estudio fueron: 1) describir la prevalencia de DIgA, uveítis, EC y alteraciones tiroideas en una cohorte multicéntrica de pacientes diagnosticados de AIJ, y 2) evaluar si los pacientes con AIJ y DIgA presentan otras enfermedades autoinmunes con más frecuencia que los pacientes con niveles normales de IgA.

Revisión retrospectiva de las historias clínicas de una cohorte de pacientes con AIJ seguidos en las unidades de reumatología pediátrica de 2 hospitales en la Comunidad de Madrid, España, entre marzo del 2008 y marzo del 2020.

Los casos de AIJ se clasificaron según los criterios de la International League of Associations for Rheumatology (ILAR)3. De este modo, la artritis sistémica se definió como artritis coincidente con, o precedida por, fiebre de 2 o más semanas de duración y acompañada de al menos uno de los siguientes: exantema evanescente, adenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia o serositis; oligoartritis como artritis en 1-4 articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad; poliartritis como artritis en 5 o más articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad, que a su vez se clasifica como factor reumatoide (FR)-positiva, si hay 2 o más determinaciones positivas para FR separadas por un mínimo de 3 meses en los primeros 6 meses de enfermedad, o en caso contrario, FR-negativa. Las categorías restantes fueron artritis relacionada con entesitis, definida como afectación articular axial o la inflamación de las entesis, artritis psoriásica, y, por último, de no cumplirse los criterios de ninguna categoría o de cumplirse los de más de 2 categorías, artritis indiferenciada.

Los niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgM, e IgA) se midieron al diagnóstico. En niños con niveles bajos de IgA, se repitió la cuantificación entre 6 y 12 meses después y, de ser menores de 4 años, tras alcanzar dicha edad. Si los niveles eran normales en el momento del diagnóstico, no se requerían pruebas adicionales. La DIgA se definió como un nivel sérico de IgA menor de 70mg/dl con niveles normales de IgM e IgG en niños mayores de 4 años2. La DIgA a su vez se clasificó como deficiencia selectiva de IgA (DSIgA), si el nivel de IgA era inferior a 7mg/dl, y deficiencia parcial de IgA (DPIgA), si el nivel se encontraba entre los 7 y los 69mg/dl.

De acuerdo con los criterios del grupo para la estandarización de la nomenclatura de la uveítis (Standardization of Uveitis Nomenclature [SUN])22, se definió la uveítis anterior como inflamación localizada en la cámara anterior del ojo. Se utilizaron los términos aguda y crónica para describir el curso de la enfermedad. El cribado de uveítis se adhirió a los intervalos recomendados por la American Academy of Pediatrics23. De acuerdo con ello, se realizaron exámenes oftalmológicos cada 3-12 meses según la valoración del riesgo individual.

La EC se definió según los criterios de la European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN)24. En pacientes sin DIgA, la EC se diagnosticó por la presencia de anticuerpos antitransglutaminasa tisular elevados 10 veces por encima del límite superior de la normalidad y anticuerpos antiendomisio positivos. En pacientes con diagnóstico definitivo o incierto de DIgA, se aplicaron criterios adicionales al diagnóstico de EC, como la elevación de anticuerpos IgG, determinación de HLA DQ2/DQ8, o histología compatible en la biopsia intestinal. Teniendo en cuenta la naturaleza retrospectiva de la cohorte, en la mayoría de los pacientes se confirmó el diagnóstico mediante biopsia. Por lo general, el estudio serológico de EC fue realizado en la evaluación inicial. Los pacientes con niveles elevados de anticuerpos antitransglutaminasa fueron derivados a Gastroenterología pediátrica, mientras que los que tuvieron niveles normales no precisaron nuevas determinaciones. En caso de aparición de nuevos síntomas durante el seguimiento, se valoró la repetición de la serología de forma individual.

La positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA) y el FR se consideró en caso de 2 resultados positivos separados por un mínimo de 12 semanas en los primeros 6 meses de enfermedad25. El cribado de ANA se realizó con un ensayo multiplex multiparamétrico de autoanticuerpos. Los resultados positivos para ANA se confirmaron mediante inmunofluorescencia indirecta aplicando un título de 1/80 como punto de corte.

Los niveles de tirotropina (TSH) se consideraron normales hasta 5 mUI/l y los niveles séricos de tiroxina (T4) se consideraron descendidos si eran inferiores a 0,8 ng/dl. El protocolo de cribado en los centros participantes consistía en la determinación anual del nivel de TSH y, si los niveles estaban elevados, la realización de pruebas de anticuerpos antitiroideos.

Se recogieron los datos de las historias clínicas de los pacientes y se anonimizaron para su inclusión en la base de datos. El análisis estadístico se llevó a cabo con el software SPSS®, versión 24. En el análisis descriptivo, las medidas se expresaron con la mediana y el rango intercuartílico (RIC), y los datos cualitativos se compararon mediante la prueba de chi cuadrado. El estudio fue aprobado por el comité de ética local (CEIm n.°. 20/439).

Este estudio muestra que los pacientes con AIJ y DIgA no presentaron comorbilidades autoinmunes con mayor frecuencia que los pacientes con AIJ y niveles normales de IgA. La elevada proporción de niños con AIJ y EC que tuvieron DIgA será discutida posteriormente.

Este hallazgo fue hasta cierto punto, inesperado, dado que la DIgA es la PID asociada con mayor frecuencia a enfermedades autoinmunes, incluyendo la AIJ, EC, diabetes tipo 1, enfermedades tiroideas y lupus eritematoso sistémico2. Por otro lado, las comorbilidades autoinmunes también son más frecuentes en la AIJ, afectando al 2,2-15,2% de los pacientes18,26.

Nuestros hallazgos corroboran que la DIgA es frecuente en pacientes con AIJ. En la cohorte estudiada, el 15% de los pacientes tenían niveles séricos de IgA por debajo de 70mg/dl, incluyendo un 5% que cumplía los criterios para el diagnóstico de DSIgA. La prevalencia encontrada fue superior a la descrita por Moradinejad et al.8 en Irán (8,3% de 83 pacientes; 1,2% con DSIgA y 7,1% con DPIgA), Spârchez et al. en Rumania9 (2,4% de 84 pacientes, todos con DSIgA), Panush et al.10 (1,7% de pacientes con DSIgA de un total de 176) y Bluestone et al.11 (1% de pacientes con DSIgA en una muestra consecutiva de 200 pacientes con AIJ) en Estados Unidos. En cambio, en 2 series de casos de más de 100 pacientes con artritis juvenil cada una, una de Escandinavia y otra de Estados Unidos, se describió una prevalencia de DSIgA de 4,3%12, muy similar a la encontrada en nuestro estudio.

Una posible explicación de estas diferencias es que la prevalencia de DIgA varía globalmente entre grupos raciales, con una prevalencia mayor en la población caucásica. La prevalencia oscila desde 1 caso por 163 habitantes en España a 1:18.550 en Japón, pasando por 1:651 en Irán o 1:875 en Reino Unido1,27. En Estados Unidos, la prevalencia de DIgA oscila entre 1:223 y 1:1.000 en estudios de ámbito comunitario28. No obstante, la mayoría de los autores han reportado la prevalencia de DSIgA pero no la de DPIgA. Un estudio reciente abordó la cuestión de si la DSIgA era la única forma asociada a trastornos autoinmunes. Moschese et al.29 estudiaron una muestra de 80 pacientes con DIgA (selectiva en 44 y parcial en 36) con una duración media de seguimiento de 5 años. Al final del seguimiento, se habían detectado enfermedades autoinmunes como EC, tiroiditis o diabetes en el 18% de los pacientes con DPIgA y el 8% de los pacientes con DSIgA. Cabe resaltar que no se detectaron trastornos autoinmunes en ninguno de los pacientes con niveles normales de IgA. Otros autores también han descrito una frecuencia mayor de autoinmunidad en niños y adultos con DPIgA30,31.

Moschese et al.29 también observaron que los niveles de IgA se normalizaron en el 33% de los pacientes con DPIgA en comparación con el 9% de los pacientes con DSIgA. En nuestro estudio, los niveles de IgA se normalizaron con mayor frecuencia en pacientes con DPIgA (53%) que en pacientes con DSIgA (ninguno). Ningún paciente desarrolló formas más graves de deficiencia de anticuerpos, en concordancia con la literatura previa32.

La uveítis es la manifestación extraarticular más frecuente de la AIJ. Puede causar pérdidas importantes de visión y reducir la calidad de vida33. La uveítis asociada a la AIJ suele desarrollarse en niños con artritis de inicio temprano y ANA positivos13,14, como se observó en nuestro estudio. La prevalencia de uveítis en nuestra cohorte (9%) fue similar a la reportada en otras series (12-13%)13,14. La distribución de uveítis fue similar en pacientes con DIgA y sin DIgA, lo que sugiere que los niveles de IgA no tienen no tienen gran relevancia en el desarrollo de uveítis.

Por otro lado, la EC se asocia frecuentemente con la con DSIgA. Aproximadamente, entre el 0,6 y el 2% de los pacientes con EC tienen DSIgA2, mientras que la prevalencia de EC en pacientes con DSIgA es de aproximadamente el 6%, comparado con el 1% en la población general1.

La prevalencia de EC en nuestra cohorte fue del 3%, similar a la descrita por otros autores. Nisihara et al. reportaron que el 8,8% de un total de 45 pacientes con AIJ tenían anticuerpos anti-TG IgA o IgG positivos, aunque ninguno tuvo síntomas digestivos y ninguna de las familias autorizó la realización de una endoscopia34. En un estudio realizado por Alpigiani et al. en una muestra de 108 niños con AIJ, 3 (2,8%) tenían anticuerpos específicos de EC positivos y enfermedad confirmada por biopsia y ninguno de estos pacientes tenía DSIgA15. Öman et al. realizaron un cribado de anti-TG en 213 pacientes con AIJ en Suecia, seguida de biopsia intestinal en caso de estar indicada16, encontrando una prevalencia de EC asociada a AIJ del 2,8% (IC del 95%, 0,6%-5%). Skrabl-Baumgartner et al.17 también emplearon una estrategia de cribado basada en los anticuerpos anti-TG, realizando estudio HLA y biopsias duodenales en 95 pacientes con AIJ. Se diagnosticó EC en 4 de los 95 pacientes (4,2%). Ninguno de ellos tenía DSIgA.

Un hallazgo interesante es que la mitad de los niños con AIJ y EC en la cohorte tenían DIgA (uno DSIgA y otro DPIgA). Aunque esta proporción no fue estadísticamente significativa, la OR sugiere que podría ser debido al bajo poder estadístico derivado del reducido tamaño muestral. La mayoría de los autores de estudios anteriores no especifican el número de pacientes con EC y DPIgA, por lo que puede determinarse la frecuencia de los niveles de IgA inferiores a 70mg/dl en sus muestras. Como se ha mencionado anteriormente, la DIgA se asocia a fenómenos autoinmunes independientemente de los niveles séricos.

También se han descrito alteraciones tiroideas en los pacientes con AIJ, especialmente hipertirotropinemia e hipotiroidismo subclínico. En nuestra cohorte se observó una prevalencia de hipertirotropinemia del 9%. No obstante, la elevación de TSH en la mayoría de los pacientes fue transitoria y no requirió tratamiento. De hecho, solo hubo un paciente (0,7%) con anticuerpos antitiroideos positivos que requirió terapia sustitutiva. Por lo tanto, es importante diferenciar a pacientes con tiroiditis autoinmune de pacientes con hipertirotropinemia aislada, que suele ser transitoria. Harel et al.19 estudiaron a 66 pacientes pediátricos con AIJ y detectaron niveles elevados de TSH en 8 (12%), con anticuerpos anti-TG positivos en 7 (11,3%) y anticuerpos anti-TPO positivos en 5 (7,9%). Todos los pacientes con anticuerpos antitiroideos tenían enfermedad oligoarticular. Alpigiani et al.20 encontraron una prevalencia similar de anticuerpos antitiroideos (9/66 pacientes; 14%). Todas eran mujeres y 8 tenían enfermedad oligoarticular. Tres tuvieron resultados positivos para anti-TG, 5 para anti-TPO y una para ambos. Por otro lado, todos los pacientes tuvieron niveles normales de TSH, triyodotironina (T3) libre y T4 libre.

Tronconi et al.18 describieron una prevalencia similar de anticuerpos antitiroideos positivos en una serie de 79 niños con AIJ (8/79; 10,1%). Ocho tuvieron resultados positivos para anti-TG, asociados a anti-TPO en 5. Seis tenían enfermedad oligoarticular. Otros 2tenían elevación de TSH con anticuerpos antitiroideos negativos. Otros autores han descrito una prevalencia inferior. Unsal et al.35 publicaron que de 80 pacientes con AIJ, 4 (5%) tenían anticuerpos antitiroideos, 2 con elevación de TSH y un tercero con hipertiroidismo. Por último, en una serie de 115 pacientes con AIJ en España, Álvarez Madrid et al.21 identificaron a 3 niños (2,6%) con anticuerpos antitiroideos y niveles de TSH alterados.

No encontramos una explicación clara para la baja prevalencia de hipertirotropinemia y alteraciones tiroideas en nuestra cohorte. El protocolo de cribado en nuestros centros consiste en medir los niveles de TSH anualmente y, en caso de encontrarse niveles elevados, determinar los anticuerpos antitiroideos.

No se detectaron alteraciones autoinmunes en ninguno de los pacientes con AIJ sistémica y solo 2 tuvieron hipertirotropinemia transitoria. Estos resultados fueron consistentes con la patogénesis no autoinmune de este tipo de AIJ.

Este estudio presenta algunas limitaciones. Debido a su diseño retrospectivo, en algunos pacientes no se habían registrado los niveles de IgA, TSH o anticuerpos antitransglutaminasa. Para los 2 primeros parámetros, faltaban datos en el 10 y el 20% de los pacientes, respectivamente, y hasta un 30% para el cribado de EC. Sin embargo, en esta cohorte se estudió un número amplio de pacientes, siendo una de las series de casos más grandes en las que se ha analizado la frecuencia de hipertirotropinemia y EC en pacientes con AIJ. En lo concerniente a la EC, casi todos los niños en los que se diagnosticó tenían síntomas, y la prevalencia de EC observada en esta cohorte fue similar a la descrita en estudios previos.

Entre las fortalezas del estudio se encuentran el tamaño relativamente grande de la muestra y su diseño multicéntrico. Dado que la DIgA es más frecuente en la población española en comparación con otras, encontramos un número mayor de pacientes con DIgA, tal y como se esperaba, lo que aumentó el poder estadístico del análisis.

Se estudió la posible contribución de la DIgA a la carga de enfermedad autoinmune en pacientes con AIJ en una cohorte multicéntrica grande. Los pacientes con AIJ y DIgA presentaron uveítis, enfermedad celiaca e hipertirotropinemia con la misma frecuencia que los pacientes con AIJ y niveles normales de IgA.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.