La fibrosis quística es una enfermedad genética y grave causada por variantes en el gen CFTR. Aunque se trata de una enfermedad multisistémica, la afectación respiratoria es la que produce mayor morbimortalidad. Los moduladores de CFTR (CFTRm) han supuesto un avance terapéutico al mejorar la función de esta proteína. Ivacaftor, el primer CFTRm, mostró una mejora significativa tanto en la función pulmonar como en la calidad de vida en pacientes con algunas variantes gating. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de pacientes en España es elegible para su uso. Para pacientes con la variante más frecuente (F508del), se desarrollaron combinaciones de correctores y potenciadores, como lumacaftor-ivacaftor y tezacaftor-ivacaftor, aunque con beneficios limitados. La triple terapia elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor ha demostrado una mejora notable tanto en aspectos respiratorios, digestivos, nutricionales, así como en la calidad de vida, lo que ha cambiado el manejo de la FQ en aquellos en los que están indicados. El impacto también se refleja en un aumento de la esperanza de vida y una reducción de la mortalidad y el trasplante pulmonar. En el ámbito hepático y pancreático, aunque los CFTRm muestran efectos prometedores, se requiere mayor investigación. El tratamiento con CFTRm ha supuesto un cambio en el estado nutricional de los pacientes, reduciendo el riesgo de malnutrición, pero aumentando el de obesidad. Se está investigando su uso en otras variantes menos frecuentes y su potencial aplicación prenatal. A pesar de estos avances, aún existe un grupo de pacientes no aptos para el tratamiento con moduladores o terapias altamente eficaces.
Cystic fibrosis is a severe genetic disease caused by variants in the CFTR gene. Although it is a multisystem disease, respiratory involvement is the main cause of morbidity and mortality. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulator (CFTRm) therapies have advanced the treatment of this disease by improving function of this protein. Ivacaftor, the first CFTRm, has been found to significantly improve lung function and quality of life in patients with certain gating variants. However, only a small percentage of patients in Spain are eligible for this treatment. Combinations of correctors and potentiators, such as lumacaftor-ivacaftor or tezacaftor-ivacaftor, have been developed for treatment of patients with the most frequent variant (F508del), although with limited benefits. Triple therapy with elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor has been found to significantly improve respiratory, gastrointestinal and nutritional outcomes as well as quality of life, thus changing the management of CF in eligible patients. The impact of triple therapy is also reflected in an increase in life expectancy and a decrease in mortality and lung transplantation. As regards hepatic and pancreatic involvement, while CFTR modulators have exhibited promising effects, further research is required. The use of CFTR modulators has also shifted nutritional status trends in patients with CF, reducing the risk of undernutrition but increasing the risk of obesity. The use of these drugs for treatment of less frequent variants and for potential antenatal treatment is currently being investigated. Despite these advances, there is still a subset of patients who are ineligible for treatment with modulators or highly effective therapy.
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética y grave que afecta al epitelio de múltiples órganos. Está causada por variantes en el gen que codifica para el canal de cloro denominado regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Las manifestaciones clínicas que pueden estar ya presentes intraútero continúan desarrollándose a lo largo de la vida. La enfermedad respiratoria es la principal causa de muerte y la mayoría mueren prematuramente. Los moduladores de la CFTR (CFTRm) son pequeñas moléculas que se unen a las proteínas CFTR defectuosas y restauran parcialmente su función. Existen dos tipos, los potenciadores y los correctores.
A lo largo de este artículo se expondrá cuáles son estos fármacos, su función y los resultados obtenidos.
Fármacos moduladores de la CFTR: ¿qué nos dicen los ensayos clínicos?IvacaftorIvacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que actúa aumentando el tiempo de apertura del canal, mejorando así el transporte de iones a través de la membrana apical de la célula epitelial. Fue el primer modulador aprobado por las agencias Americana y Europea del Medicamento (FDA y EMA) en 2012. Los estudios iniciales mostraron una gran eficacia en pacientes con variante G551D mayores de 12 años1, demostrando mejoría en los parámetros que miden función pulmonar, disminución de la tasa de exacerbaciones, mejoría en los síntomas respiratorios evaluados mediante el Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) y, como resultado del aumento de función del canal, disminución de los niveles de cloro en sudor (tabla 1). Posteriormente se realizaron estudios que permitieron ampliar la aprobación del fármaco a otras variantes tipo gating y en franjas de menor edad2,3. No obstante, el porcentaje de pacientes con FQ (pcFQ) elegibles para el tratamiento ivacaftor continúa siendo bajo en España, poco más del 1% según los datos del informe del Registro Español de Fibrosis Quística de 20224.
Resultados de los ensayos clínicos realizados con ivacaftor, lumacaftor-ivacaftor y tezacaftor-ivacaftor. Cambios observados en las distintas variables
| Modulador | Mutación | Edad | FEV1 (%) | LCI | Reducción RR exacerbaciones | CFQ-R | Cloro sudor (mmol/L) | Peso (kg) | IMC(kg/m2) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I vs. placeboa | G551D | ≥12a | +10,6* | DND | 55%* | +8,6* | −47,9* | +2,8* | DND |
| I vs. placeboa | G551D | 6-11a | +12,5* | DND | NOD | +6,1* | −54,3* | +1,9* | +0,45*,c |
| L-I vs. placeboa,e | F508del/F508del | ≥12a | +2,8* | DND | 39%* | +2,2 | DND | DND | +0,24*,d |
| L-I vs. placeboa | F508del/F508del | 6-11a | +2,5* | −0,88* | DND | +5,4* | −24,8* | DND | +0,15c |
| T-I vs. placeboa | F508del/F508del | ≥12a | +4,0* | DND | 35%* | +5,1 | −10,1 | DND | −0,04c |
| T-I vs. placeboa | F508del/FR | ≥12a | +6,8* | DND | 54%* | +9,7* | −9,5 | DND | +0,47*,b,c |
CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (test calidad de vida); DND: datos no disponibles; E: elexacaftor; FM: función mínima; FR: función residual; I: ivacaftor; IMC: índice de masa corporal; L: lumacaftor; NOD: no se observan diferencias; Reducción RR: reducción riesgo relativo; T: tezacaftor.
La variante del gen de la CFTR más frecuente es la F508del. Para la corrección del funcionamiento de la CFTR en pcFQ con esta variante se requiere de un fármaco que mejore el procesamiento y transporte de esta proteína hacia la membrana apical de la célula epitelial; lumacaftor y tezacaftor son fármacos correctores. La F508del da lugar también a anomalías de la apertura del dominio regulador del canal, siendo necesaria la combinación de un fármaco corrector con un potenciador. Las combinaciones lumacaftor-ivacaftor (L-I) y tezacaftor-ivacaftor (T-I) demostraron resultados favorables (tabla 1)5–9, por lo que fueron aprobados en homocigotos F508del a partir del año de vida.
La combinación T-I mostró ventajas con relación a L-I, como menos interacciones con otros fármacos y menos efectos secundarios, pero ninguno de los dos mostró beneficios clínicos tan robustos como ivacaftor5–9.
Combinación de triple terapia de moduladores CFTRElexacaftor es el tercer corrector de la CFTR y la adición de esta nueva partícula a la combinación de tezacaftor-ivacaftor (ETI) demostró una importante mejoría en la función pulmonar y nutricional, así como disminución en las puntuaciones del CFQ-R, tasa de exacerbaciones y valores de cloro en sudor (tabla 2) en pcFQ con al menos una variante F508del y mayores de 2 años10–13, edad a partir de la que se encuentra aprobado.
Resultados de los ensayos clínicos realizados con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor. Cambios observados en las distintas variables
| Modulador | Mutación | Edad | FEV1 (%) | LCI | Reducción RR exacerbaciones | CFQ-R | Cloro sudor (mmol/L) | Peso (kg) | IMC |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ETI vs. placebob | F508del/F508delF508del/FM | ≥12a | +11,0*+13,8* | DND | DND | +20,7*+25,7* | −39,6*−39,1* | DND | DND |
| ETI vs. placeboa | F508del/FM | ≥12a | +13,8* | DND | 62%* | +20,2* | −41,2* | DND | +1,04*d |
| ETI vs. placebob | F508del/F508delF508del/FM | 6-11a | +11,2*+9,1* | −1,64*−1,72* | DND | +7*+6,9* | −70,4*−55,1* | DND | DND |
| ETI vs. placebob | F508del/F508delFF508del/FM | 2-5a | DND | −0,89*−0,82* | DND | DND | −70*−52,6* | DND | +0,1c,e |
CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (test calidad de vida); DND: datos no disponibles; E: elexacaftor; FM: función mínima; FR: función residual; I: ivacaftor; IMC: índice de masa corporal; L: lumacaftor; Reducción RR: reducción riesgo relativo; T: tezacaftor.
La gran eficacia mostrada en los parámetros respiratorios y nutricionales, así como el elevado porcentaje de pacientes elegibles, ha supuesto un cambio radical en el manejo de la FQ. Dados sus buenos resultados, tanto ivacaftor como ETI se conocen como «CFTRm altamente eficaces».
A finales de 2024 se autorizó en EE. UU. el uso de la combinación vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor (VTD) en homocigotos y heterocigotos para F508del a partir de los 6 años. Esta combinación ha mostrado no ser inferior en su eficacia a ETI14,15, con la ventaja de administrarse una sola vez al día, lo que podría contribuir a mejorar la adherencia al tratamiento.
Cambios epidemiológicos tras la introducción de los moduladores CFTRDesde la descripción de la enfermedad y tras la mejora en el diagnóstico, tratamiento y el seguimiento en unidades multidisciplinares, la esperanza de vida de los pcFQ ha aumentado progresivamente de tal manera que el porcentaje de adultos en la actualidad supera al de la población pediátrica4,16,17. Los CFTRm han aumentado las expectativas de que se pueda alterar el curso clínico de la enfermedad en aquellos que son elegibles.
Los datos del registro de pacientes de la Cystic Fibrosis Foundation muestran que la supervivencia media prevista ha ido incrementándose de forma exponencial, de modo que se prevé que la mitad de las personas nacidas en 2022 vivan más de 68,2 años16.
En 2022 se cumplieron 10 años de la aprobación del ivacaftor. Los estudios a largo plazo y basados en registros demuestran beneficios duraderos, así como la disminución de la mortalidad y el trasplante pulmonar (TxP)18.
Desde la aprobación del tratamiento con ETI, la prevalencia de personas con enfermedad pulmonar avanzada se ha reducido significativamente en EE. UU.16, Europa17 y España4, y aunque el TxP sigue siendo la opción terapéutica terminal, el porcentaje de personas que lo han precisado también ha disminuido drásticamente4,16,17.
El número absoluto de muertes y la tasa de mortalidad también han disminuido en la última década (2012 a 2022) en EE. UU.16 de 425/27.804 a 230/32.261, del 1,5% al 0,71%, y en Europa17 de 338/37.404 a 309/54.406, del 0,90% al 0,56%. La edad media de fallecimiento aumentó de 27 años en Europa y 27,4 en EE. UU. en 2012, a 33 años en Europa y 36,6 en EE. UU. en 202216,17.
Beneficios de los moduladores CFTR en la salud respiratoriaLos «CFTRm altamente eficaces» han supuesto una gran mejora en muchos aspectos relacionados con la salud respiratoria de los pcFQ, demostrada también en estudios en vida real. En estos, y ya desde las primeras semanas tras el inicio del tratamiento, se produce la disminución de los síntomas respiratorios crónicos como la tos y la expectoración, evaluado mediante el CFQ-R, y la mejoría en la función pulmonar, evaluada mediante el porcentaje del valor predicho del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (ppFEV1), de un 10-13% de media en los pcFQ tratados con ivacaftor en monoterapia19 y un 10-15% de media en los que reciben ETI20 o del Índice de Aclaramiento Pulmonar o Lung Clearence Index (LCI)21.
La mejoría del aclaramiento mucociliar producida por los CFTRm se traduce en una disminución en el número de exacerbaciones respiratorias que precisan de antibióticos orales o intravenosos y en el número de hospitalizaciones al año por causas respiratorias. A consecuencia del descenso de la inflamación y de la viscosidad del moco, se ha descrito una disminución de la colonización bronquial por Pseudomonas aeruginosa y por Staphylococcus aureus meticilin resistente (SARM)22. A pesar de este hallazgo, las infecciones crónicas por P. aeruginosa suelen persistir en pacientes que reciben CFTRm, por lo que son necesarios estudios más extensos y a más largo plazo para ver el efecto sobre la modificación de la carga terapéutica con antibióticos inhalados o sistémicos en pcFQ en tratamiento con CFTRm23.
Por último, también se han evidenciado mejoras significativas en pruebas de imagen como la tomografía computarizada pulmonar, con disminución del engrosamiento de la pared bronquial, de los tapones mucosos y de la hiperinsuflación20, o en la resonancia magnética pulmonar24, que muestra mejor ventilación y perfusión pulmonar, así como disminución de los tapones de moco y las bronquiectasias.
Con respecto a la patología nasosinusal, se ha observado una mejora en los síntomas de rinosinusitis crónica en las imágenes radiológicas y los hallazgos endoscópicos en respuesta al tratamiento25.
Impacto del tratamiento con moduladores CFTR en la afectación hepatobiliarLa afectación hepatobiliar relacionada con la FQ (AHRFQ) es frecuente e incluye un amplio espectro de manifestaciones. En el estudio transversal realizado por el grupo de trabajo de FQ de la SEGHNP, se estima una prevalencia de AHRFQ del 20% (86% tenían afectación hepática sin cirrosis y 14% con cirrosis26). El impacto que tienen los CFTRm a nivel hepatobiliar en pcFQ es complejo y aún no está completamente definido.
El aumento de transaminasas y bilirrubina es un efecto adverso conocido del tratamiento con CFTRm, y puede condicionar una suspensión temporal o definitiva del tratamiento. Sin embargo, los ensayos realizados con las nuevas moléculas VTD no han reportado el aumento de transaminasas como uno de los efectos adversos más frecuentes14,15.
Los datos del efecto de los CFTRm en pacientes con enfermedad hepática avanzada se basan en estudios observacionales, puesto que la presencia de enfermedad hepática avanzada ha sido un criterio de exclusión de los ensayos clínicos realizados con CFTRm. En la serie de casos publicada por Protich et al.27 se concluye que el uso de ETI en pacientes con enfermedad hepática avanzada es beneficioso a nivel respiratorio y nutricional, sin impacto negativo a nivel hepático.
Los datos publicados hasta la fecha sugieren que el uso de CFTRm puede estar asociado con cambios en la función hepática, por lo que se recomienda una monitorización estrecha.
Afectación pancreática y moduladores CFTRLa afectación pancreática está condicionada por la función del CFTR. Una disfunción leve del CFTR produce pancreatitis recurrente (PR) y una disfunción grave produce insuficiencia pancreática exocrina (IPE) y diabetes relacionada con FQ. El mecanismo por el que los CFTRm mejoran la función pancreática exocrina aún no está completamente aclarado, se plantea que la mejoría que producen en el aclaramiento del acino pancreático (disminución de los episodios de pancreatitis) implica una recuperación en la función acinar pancreática (mejoría de la IPE)28.
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Pancreatitis y CFTRm
Existe una reducción de los episodios de PR entre los pcFQ con suficiencia pancreática tratados con CFTRm. Los casos publicados son de pcFQ adultos que han recibido en su mayoría (59%) IVA en monoterapia. Por otro lado, se han publicado casos de pcFQ con IPE que desarrollan pancreatitis al inicio de la terapia con CFTRm, por lo que en caso de dolor abdominal tras el inicio del tratamiento se debe considerar la pancreatitis en el diagnóstico diferencial incluso en pacientes con IPE28.
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Insuficiencia pancreática exocrina y CFTRm
Los estudios han sugerido que los CFTRm pueden favorecer la recuperación de marcadores de función pancreática. Los ensayos pivotales realizados con ivacaftor2,3 mostraron una elevación de los niveles de elastasa fecal en niños hasta los 6 años, mientras que tanto ivacaftor como ETI sugirieron un potencial limitado de recuperación a partir de los 12 años, por lo que la instauración temprana de estos moduladores podría ser fundamental28.
La decisión de reducir o suspender el tratamiento con enzimas pancreáticas no debe basarse únicamente en el valor de la elastasa fecal sino en la clínica, el contenido de grasa fecal y la monitorización estrecha de los parámetros nutricionales del paciente.
Cambios gastrointestinales y moduladores CFTRLa FQ también afecta al sistema gastrointestinal, ya que la proteína CFTR se expresa en la membrana apical del enterocito produciendo la secreción de cloruro y bicarbonato, siendo clave para mantener la fluidez y el pH del contenido luminal. Además de mantener un pH adecuado para la digestión y absorción de nutrientes, el bicarbonato es necesario para solubilizar el moco intestinal, por lo que su disminución conduce a un aumento de la viscosidad de este, resultando un entorno ideal para la colonización de bacterias, produciendo disbiosis, dismotilidad y el desarrollo secundario de una inflamación crónica intestinal29.
Ciertas variantes del gen de la CFTR más graves están relacionadas con alteraciones en la composición del microbioma fecal. Los pacientes homocigotos F508del con una enfermedad más grave presentan mayor abundancia de especies potencialmente perjudiciales, como Escherichia coli, y una reducción en los niveles de especies beneficiosas, como Feacalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium y E. limosum29.
La terapia ETI produce mejoras significativas en los síntomas digestivos. El CFAbd-Score, cuestionario desarrollado específicamente para valorarlos, demostró mejorías incluyendo la reducción del dolor, el reflujo gastroesofágico, los trastornos del movimiento intestinal, el apetito y la calidad de vida después de 24 semanas de tratamiento30.
Estudios recientes han destacado el impacto de los moduladores en la microbiota intestinal. El tratamiento con ivacaftor se asoció con una disminución de la inflamación intestinal y una mayor abundancia de bacterias beneficiosas como Akkermansia31.
Crecimiento y estado nutricional: cambios de paradigma en la alimentación de pacientes con FQ que reciben tratamiento con moduladores CFTREl tratamiento con ETI se asocia con un incremento de peso y del IMC en todos los grupos de edad, dado que disminuye el riesgo de desnutrición y aumenta el de sobrepeso y obesidad. En adultos, la ganancia de masa grasa parece superior a la de masa magra, mientras que en niños el aumento es más equilibrado entre ambos compartimentos dando lugar a mayores variaciones interindividuales32. Por estos motivos, el uso de pruebas de composición corporal y valoración morfofuncional, como bioimpedanciometría eléctrica, ecografía o dinamometría, debe fomentarse para monitorizar correctamente dichos cambios.
La recomendación generalizada de utilizar dietas hipercalóricas (entre 120-200% de las RDAs) está obsoleta, el soporte nutricional debe ser individualizado, otorgando mayor importancia desde etapas tempranas a una alimentación saludable.
Otras manifestaciones de la enfermedad y problemas derivados del aumento de supervivenciaA pesar de los beneficios teóricos, apenas hay estudios sobre la eficacia de los moduladores en la salud ósea en pediatría.
Los resultados de los CFTRm en las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado son prometedores. Aunque la mayoría de los estudios clínicos publicados tienen muestras pequeñas, la evidencia sugiere que ivacaftor33 puede mejorar la secreción de insulina y disminuir la prevalencia de diabetes relacionada con FQ y que la combinación ETI puede mejorar la glucosa promedio, la variabilidad glucémica y el tiempo en el rango objetivo, medidos mediante monitorización continua de glucosa34.
Aunque el efecto de los CFTRm no esté bien establecido por el momento, es necesaria una monitorización estrecha del metabolismo de los hidratos de carbono para ajustar las necesidades de insulina y prevenir los episodios de hipoglucemia.
El incremento de la esperanza de vida de los pacientes con FQ implicará la aparición de problemas previamente poco descritos en estos pacientes, como cardiovasculares, neoplasias o de salud mental35. Como pediatras, debemos actualizar los protocolos de seguimiento, informar a las familias sobre estos riesgos y, principalmente, fomentar medidas de promoción de la salud centradas en hábitos de vida saludable.
Retos futuros. Acceso a moduladores CFTR fuera de las indicaciones en ficha técnicaModuladores de CFTR en pacientes con variantes No-F508delEl acceso a ETI para la población FQ sin la variante F508del, excepto en países como Estados Unidos u otros en circunstancias seleccionadas, está limitado debido a la falta de datos clínicos que apoyen su eficacia.
Una revisión sistemática36 reciente evalúa los resultados en vida real y en un ensayo clínico controlado con placebo (NCT05274269) en pacientes que reciben ETI pero que tienen variantes raras no-F508del. En algunas variantes, como la N1303K y la G85E, se encontraron mejorías consistentes en el ppFEV1 en los individuos de las diferentes series, de una magnitud similar a la reportada para los individuos con la variante F508del.
Uso prenatal de moduladores CFTREn los últimos años se están conociendo datos publicados de fetos con FQ expuestos intraútero a CFTRm, algunos de madres que reciben este tratamiento por tener la enfermedad, pero otros de madres portadoras, bien con hijos previos con FQ o con un diagnóstico de la enfermedad por hallazgos como ileo meconial que, en algunos casos, se ha resuelto tras iniciar esta terapia37. Alguna publicación también refleja la posibilidad de preservar la función pancreática exocrina, así como la fertilidad en los pacientes varones. El número de casos publicados de pacientes expuestos a estos tratamientos durante la gestación en los 2 últimos años ha ido aumentando, y ofrece nuevos horizontes terapéuticos, pero también retos, como los posibles efectos adversos de estos tratamientos en etapas tan tempranas de la vida38, o un posible resultado negativo en las pruebas metabólicas al nacimiento39. La monitorización de estos niños cuyas madres han recibido CFTRm durante la gestación debe tener en cuenta esta posibilidad y valorar un estudio genético, además de incluir pruebas oftalmológicas y estudios de función hepática, entre otros.
Otros retos. Salud mental. Pérdida de adherencia al tratamientoLos CFTRm mejoran muchos aspectos clínicos y la calidad de vida en general del paciente con FQ, pero su uso cada vez más generalizado y prolongado en el tiempo está revelando posibles efectos adversos sobre áreas como la salud mental, con manifestaciones como cuadros depresivos, de ansiedad, alteraciones del sueño o del comportamiento. En la población pediátrica los datos todavía son escasos, pero generan la necesidad de mantener una vigilancia en este grupo de edad en desarrollo. Algunos protocolos nacionales incluyen ya en sus guías de consenso, incluso en edad pediátrica, el uso de cuestionarios para intentar evaluar posibles repercusiones sobre el área neuroconductual.
A pesar de la insistencia de los equipos multidisciplinares en las unidades de fibrosis quística sobre la conveniencia de mantener el resto de las terapias, especialmente las nebulizadas, son ya numerosos los trabajos y la experiencia en vida real, incluso en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, que demuestran un alto porcentaje de falta de adherencia40. Algunos estudios todavía en marcha pretenden evaluar el impacto clínico de la retirada de algunas terapias nebulizadas. Tenemos que plantearnos, como reto, educar a la población pediátrica en la importancia de conocer las consecuencias reales de la enfermedad si no se mantienen un control adecuado y los tratamientos recomendados.
ConclusiónEl tratamiento con CFTRm ha supuesto un gran avance en el tratamiento y manejo de los pacientes con FQ, dada la gran mejoría que experimentan, fundamentalmente, en los aspectos respiratorios, digestivos y nutricionales. No obstante, el acceso a estos fármacos está limitado por la elegibilidad según la genética o la edad del paciente, por lo que aún es preciso seguir investigando para que todos los pacientes puedan beneficiarse de tratamientos altamente eficaces.
Conflicto de interesesM. Dolores Pastor Vivero: La autora declara haber participado como ponente en eventos organizados por Vertex Pharmaceuticals y haber recibido honorarios por ello. Asimismo, es investigadora principal en ensayos clínicos patrocinados por Vertex. No obstante, estos vínculos no han influido en la elaboración del presente trabajo.
Jordi Costa i Colomer: El autor declara que es subinvestigador principal en ensayos clínicos patrocinados por Vertex. No obstante, estos vínculos no han influido en la elaboración del presente trabajo.
Carlos Martín de Vicente: El autor declara haber participado como ponente en eventos organizados por Vertex Pharmaceuticals y haber recibido honorarios por ello, sin que este vínculo haya influido en la elaboración del presente trabajo.
Saioa Vicente-Santamaría: La autora declara haber participado como ponente en eventos organizados por Vertex Pharmaceuticals y haber recibido honorarios por ello. Asimismo, es investigadora principal en ensayos clínicos patrocinados por Vertex. No obstante, estos vínculos no han influido en la elaboración del presente trabajo.
Ruth García Romero declara no tener conflictos de intereses.
David González Jiménez. El autor declara haber participado como ponente en eventos organizados por Vertex Pharmaceuticals y haber recibido honorarios por ello. No obstante, estos vínculos no han influido en la elaboración del presente trabajo.
Carmen Luna Paredes: La autora declara haber participado como ponente en eventos organizados por Vertex Pharmaceuticals y haber recibido honorarios por ello. Asimismo, es investigadora principal en ensayos clínicos patrocinados por Vertex. No obstante, estos vínculos no han influido en la elaboración del presente trabajo.
