Muchas hormonas peptídicas, como la hormona paratiroidea (PTH), la hormona estimuladora de tiroides (TSH), las gonadotropinas (LH y FSH), estimuladora de la hormona de crecimiento, etc., así como neurotransmisores y factores autocrinos y paracrinos, ejercen sus acciones a través de receptores acoplados a la proteína de membrana Gsα1,2 que, tras ser activada por el complejo hormona-receptor, desencadena procesos de señalización celular a través de un segundo mensajero, el AMP cíclico (fig. 1a). Esta cascada de señales incluye fosforilaciones mediadas por la proteincinasa A (PKA), mientras que las fosfodiesterasas actúan como reguladores negativas de la vía (fig. 1b)3. Así, alteraciones en los receptores específicos provocan resistencias selectivas a dichas hormonas, mientras que alteraciones de la vía AMPc/PKA afectan simultáneamente a diversos sistemas metabólicos.

Figura 1.

Esquema de la vía del AMPc/proteincinasa A. a) Mecanismo de acción de las hormonas cuyo receptor está acoplado a proteína Gsα. Al unirse la hormona al receptor, se activa la subunidad α de la proteína Gs. Esta interacciona con la adenilato ciclasa, tras lo que se produce la síntesis de AMPc, que ejerce su función como segundo mensajero. Alteraciones a nivel de GNAS (gen que codifica para Gsα) dan lugar a PHP, PPHP, AHO, etc. b) La unión del AMPc a PRKAR1A, la subunidad reguladora dependiente de AMPc, lleva a la disociación y activación de la proteincinasa A. CREB (proteína de unión a los elementos de respuesta al AMPc) se fosforila, con lo que se transloca al núcleo y modifica la expresión de los genes «aguas abajo» de la ruta. La actividad de la fosfodiesterasa PDE4D modula los niveles de AMPc. Alteraciones a nivel de PDE4D y PRKAR1A dan lugar a acrodisostosis, entidad clínicamente relacionada con la AHO.

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El seudohipoparatiroidismo (PHP) es un grupo de endocrinopatías raras, caracterizadas por hipocalcemia, hiperfosfatemia y aumento de la hormona paratiroidea (PTH), debido a una resistencia variable a dicha hormona en sus órganos diana, fundamentalmente el túbulo renal proximal2,4,5. El diagnóstico de PHP se realiza, casi siempre, en la infancia, por hipocalcemia o por un peculiar fenotipo llamado osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO)4, caracterizado por talla baja, obesidad, cara redondeada, braquidactilia, calcificaciones ectópicas y/o retraso mental. En función del fenotipo y la bioquímica asociada, el PHP se divide en diversos subtipos, siendo los 2 más importantes el PHP-Ia (OMIM #103580) y el PHP-Ib (OMIM #603233).

Pacientes con PHP-Ia presentan múltiple resistencia hormonal (PTH, TSH, gonadotropinas), fenotipo AHO y reducción en la actividad de Gsα del 50%. Los pacientes con PHP-Ib presentan resistencia a la PTH sin AHO, con actividad de Gsα habitualmente normal. Estas formas de PHP están causadas por defectos en el locus GNAS (20q13.2-13.3), donde se encuentra el gen GNAS, codificante para la proteína Gsα6,7.

En este trabajo se presenta el estudio clínico y molecular de 2 casos con PHP-Ia y PHP-Ib.

El locus GNAS está sometido a impronta, por lo que la expresión fenotípica de las alteraciones moleculares varía en función de su origen parental, así como del tejido donde se producen8-10. Los estudios moleculares han permitido caracterizar genéticamente los diferentes subtipos de PHP: el PHP-Ia se debe a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNAS, que codifica la proteína Gsα2,10-12. Clínicamente, se caracteriza por fenotipo AHO4 y resistencia hormonal, que cursa con una reducción de la actividad hormonal dependiente de la proteína Gsα (PTH, TSH, gonadotropinas, glucagón y somatotropina). La actividad de Gsα está reducida al 50%. El PHP-Ib se caracteriza por resistencia a la PTH, ausencia de fenotipo AHO y de resistencia plurihormonal2,6 (a veces hay moderada resistencia a TSH). La actividad de Gsα es normal o levemente baja. Molecularmente, el PHP-Ib se debe a cambios del patrón de metilación del locus GNAS13-15 (pérdida de metilación del exón A/B, a veces combinado con defectos epigenéticos de otras regiones del locus GNAS).

El caso 1 de este trabajo presenta PHP e hipotiroidismo, expresión de una resistencia hormonal variable en los tejidos periféricos, frecuente en el PHP-Ia. Además, la AHO orienta el diagnóstico hacia un PHP-Ia. En el caso 2, la ausencia de AHO y de resistencia plurihormonal dirige el diagnóstico hacia el PHP-Ib. En ambos casos, los resultados moleculares son los típicamente asociados: en el PHP-Ia, una mutación en heterocigosis en GNAS10-12 y en el PHP-Ib, alteraciones en el patrón de metilación del locus GNAS13-15.

Trabajos recientes han descrito defectos de metilación en algunos pacientes con PHP y fenotipo AHO8,9,14,16, solapamiento también referido en la actividad eritrocitaria de la proteína Gsα17, indicando una posible superposición molecular y clínica entre los 2 subtipos18. Además, alteraciones de la vía AMPc/PKA a diferentes niveles (fig. 1) son responsables de una serie de síndromes endocrinos con fenotipos en ocasiones similares, aunque con ligeras diferencias19. Así, la acrodisostosis (OMIM #101800), que cursa con disostosis facial, estatura baja, braquidactilia severa, en ocasiones resistencia plurihormonal (PTH y tirotropina), posible retraso mental, etc., se asemeja a la AHO, aunque está causada por alteraciones en los genes PPKAR1A y PDE4D. De ahí la importancia del análisis molecular del locus GNAS en los pacientes con sospecha de PHP para establecer un diagnóstico diferencial frente a otras entidades de la misma vía metabólica, con fenotipos similares pero cuyas causas genéticas subyacen en otros genes, y poder realizar así un adecuado consejo clínico y genético20. La ausencia de alteraciones en el locus GNAS en pacientes con fenotipo similar al fenotipo AHO y/o resistencia plurihormonal debe dirigir el estudio hacia PPKAR1A y PDE4D.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.