Los datos de varios estudios epidemiológicos1–5 han mostrado una incidencia elevada de retinopatía del prematuro (ROP), si bien se ha mantenido estable desde la mitad de los 19806. Como factores de riesgo implicados en la aparición de una ROP se conocen la baja edad gestacional (EG) o peso de nacimiento (PN), la oxigenoterapia excesiva o con fluctuaciones de la PaO2, la sepsis, un elevado número de transfusiones de sangre, las apneas con bradicardia, y la presencia de episodios de hipercarbia e hipocarbia7,8. Está en discusión el papel que puede jugar la administración de suplementos de hierro (Fe)9, corticoides postnatales10 y de eritropoyetina (EPO), siempre asociada a hierro, en la aparición y/o gravedad de la ROP. En metaanálisis recientes de prematuros que recibían EPO antes de los 8 días de vida para reducir la necesidad de repetidas transfusiones sanguíneas se encontró que la EPO era un factor independiente de riesgo para el desarrollo de ROP11 y de ROP grave12 (con necesidad de fotocoagulación láser de la retina), mientras que otros metaanálisis no encontraban diferencias en la ROP si se administraba después del octavo día de vida13,14.

La EPO es una hormona segregada por el hígado fetal y subsecuentemente por el riñón adulto con efectos pleyotrópicos, incluyendo estimulación de la eritropoyesis en la médula ósea al favorecer la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides, la inhibición de la apoptosis en las células vasculares y las neuronas, y la regulación de la angiogénesis. Ésta es promovida in vivo e in vitro, mostrando el mismo potencial angiogénico sobre las células endoteliales que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La expresión de la EPO depende de la PaO2, muy similar al VEGF, y ambos están regulados por un factor inducible por la hipoxia. La EPO es necesaria para el desarrollo de la retina15. El receptor de la EPO está presente en la retina del feto humano en desarrollo, particularmente en la región de mitosis activa, y aumenta en respuesta a la isquemia. La cantidad de VEGF expresada en la retina se correlaciona con la progresión de la vascularización anormal. La adición de EPO puede causar un nivel umbral de factores angiogénicos que conduzca a una vascularización anormal y aparición de ROP. Los estudios en animales sugieren que el momento de administración de la EPO es crítico, ya que parece tener un papel protector durante la fase 1 de la ROP, mientras que puede exacerbar la neovascularización si se administra durante la fase proliferativa de la ROP16. También se ha establecido recientemente que unos valores bajos de IGF-1 pueden contribuir al desarrollo de la ROP17,18 y a una paralela frenación del crecimiento del perímetro craneal19, mientras que unos buenos valores posnatales de IGF-1 y un correcto crecimiento posnatal (ganancia de peso) son factores que protegen para el desarrollo de ROP y pueden ser usados para predecir más específicamente qué niños desarrollarán ROP20–24.

El objetivo de este estudio fue determinar si la EPO, siempre asociada a hierro, administrada precozmente (a partir del quinto día de vida) es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ROP y su gravedad.

En el presente estudio, observacional y retrospectivo, se seleccionaron todos los prematuros supervivientes con PN ≤1.500g o EG ≤32 semanas (y 6 días), ingresados durante los años 2001 a 2008 en el Hospital Clínic de Barcelona. Durante este tiempo sobrevivieron 721 niños, de los cuales en 718 se disponía de todos los datos médicos, incluido el fondo de ojo. Al inicio del estudio la EPO se administró a todos los casos, y durante el estudio no hubo grandes cambios en el equipo médico ni en los tratamientos, salvo la reducción de la indicación de EPO a mediados del 2003 como tratamiento estándar sólo para los RN de ≤30 semanas (y 6 días) de EG o ≤1.250g de PN. No había cambiado el protocolo de transfusión ni el de los objetivos de la SaO2 (88–93%). Se recogieron los datos demográficos (PN, EG, sexo, restricción de crecimiento intrauterino con PN por debajo del percentil 3 para la EG); perinatales (gestación múltiple, diabetes materna, preeclampsia, corticoides prenatales, cesárea, reanimación enérgica en sala de partos y puntuación de Apgar a los 5min<6); incidencia de los principales marcadores de morbilidad (duración de la oxigenoterapia y ventiloterapia, enfermedad de la membrana hialina, escape aéreo, apneas primarias, persistencia del ductus arterioso, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, sepsis precoz y tardía, insuficiencia renal aguda, hemorragias, hipotensión arterial, trombopenia, hiperglucemia, hipernatremia, hiponatremia, hipocalcemia); tratamiento con EPO (inicio a los 5–7 días de vida; dosis 250UI/kg/3 veces a la semana vía subcutánea, asociada a Fe 5–6mg/kg/día, hasta las 34 semanas de edad corregida o el alta), y número de transfusiones recibidas e incidencia de la ROP (ROP de cualquier estadio y ROP umbral que requirió láser). Este estudio ha sido aprobado por el comité de ética de investigación del Hospital Clínic de Barcelona.

El tratamiento estadístico incluyó el estudio descriptivo de cada variable en función de la presencia y gravedad de la ROP, y del tratamiento con EPO. Como este tratamiento no se administró de manera aleatorizada, el uso de EPO podría haber estado condicionado por diferentes circunstancias (p. ej., período, grado de inmadurez, patología asociada). Por ello, para evitar atribuir a la EPO lo que podría deberse a otras variables, se estableció una puntuación de propensión (propensity score) para la administración de EPO25. Esta puntuación se obtuvo con un modelo de regresión logística que incluía las variables demográficas que en el análisis bivariado se asociaron con la EPO (p<0,3) y no se consideraron covariables o confusoras. Las covariables son las variables probablemente relacionadas con la ROP a una p≤0,1 en el análisis bivariado, mientras que las confusores son las variables que al mismo tiempo tienen una p<0,3 en los niños clasificados según el fármaco (EPO) y la evolución (ROP). Las variables entradas en el modelo de regresión logística incluían las covariables, las variables potencialmente confusoras y la puntuación de propensión.

Se obtuvieron los datos de 718 niños con PN≤1.500g o EG≤32 semanas, atendidos entre 2001 y 2008, y que disponían de registros médicos completos; 493 (68,7%) no presentaron ROP, 139 (19,4%) tuvieron una ROP grado 1, 50 (7,0%) una ROP grado 2 y 36 (5,0%) una ROP grado 3; 27 precisaron láser. Por lo tanto, un 12% presentó una «ROP significativa» (grado 2 o superior).

La tabla 1 muestra los valores de las variables según la presencia y gravedad de la ROP. Puede observarse claramente que una mayor gravedad de la ROP se asocia con más inmadurez (menor PN y EG), con más patología neonatal ligada a la prematuridad (necesidad de reanimación en sala de partos, membrana hialina, escape aéreo, apneas primarias, ductus arterioso, enterocolitis necrosante, sepsis tardía, insuficiencia renal, hipotensión arterial, trombopenia, hiperglucemia, hipernatremia, hiponatremia) y con una mayor agresividad terapéutica (duración de la oxigenoterapia o ventiloterapia, número de transfusiones de concentrados de hematíes). La EPO se administró más en los grupos con ROP, pero la frecuencia máxima fue en la ROP grado 1.

La tabla 2 resume el estudio bivariante de la asociación entre cada variable considerada y el tratamiento con EPO o la aparición de ROP. La división de la muestra en 3 períodos muestra que la incidencia de ROP fue similar en los mismos, aunque el tratamiento con EPO se indicó más frecuentemente en el primer período (entre 2001 y 2003). Los RN que presentaron ROP habían recibido más EPO (el 88,9 frente al 49,9%; p<0,001). En la tabla 2 puede observarse como, aparte de la administración de EPO, la única covariable en favor de la ROP fue la ausencia de parto por cesárea, mientras que como variables confusoras se encontraban PN, EG, embarazo múltiple, patologías relacionadas con la prematuridad (reanimación en sala de partos, Apgar a los 5min ≤6, membrana hialina, escape aéreo, apneas primarias, ductus arterioso, enterocolitis necrosante, sepsis tardía, insuficiencia renal, hipotensión arterial, hemorragia intraventricular, trombopenia, hiperglucemia, hipernatremia, hiponatremia) y tratamientos administrados (duración de la oxigenoterapia o ventiloterapia, número de transfusiones de concentrados de hematíes). En la obtención de la puntuación de la propensión se incluyeron: período, ausencia de restricción de crecimiento intrauterino, ausencia de preeclampsia, sepsis precoz, leucomalacia periventricular, hemorragias e hipocalcemia.

Los resultados del análisis de riesgo de ROP mediante regresión logística (tabla 3) mostraron que los factores de riesgo asociados de manera independiente y significativa con la presencia de cualquier estadio de ROP fueron: menor PN, ausencia de cesárea, administración de EPO y necesidad de transfusión de hematíes. La administración de EPO aumenta 2,4 veces el riesgo de ROP. Sin embargo, la influencia de la EPO sólo se observa en la aparición de ROP grado 1 (odds ratio: 5,50), mientras que desaparece de la fórmula de regresión logística para las ROP grados 2 y 3. En estos 2 últimos grupos, las únicas variables con influencia significativa en la aparición de ROP fueron el PN y la duración de la ventilación en días. Al juntar ambos grupos (ROP significativa o con grado ≥2) y compararlo con el grupo sin ROP se observa que por cada 100g de PN disminuye un 59% el riesgo de «ROP significativa», mientras que por cada día de ventilación asistida dicho riesgo aumenta 1,13 veces. En los modelos de la tabla 3 que incluyen de entrada la EG en vez del PN, la R2 de Nagelkerke es inferior, la EPO sólo se asocia con ROP grado 1 y la restricción de crecimiento intrauterino se asocia con las ROP grados 1 y 2.

La patogénesis de la ROP se basa en el hecho de que la vascularización de la retina es incompleta en los prematuros y que la vascularización normal se altera. La ROP incluye 2 fases con: fase i, cese del crecimiento vascular normal de la retina y vasoobliteración, y fase ii, neovascularización retiniana. La hipoxia es la principal fuerza impulsora de la fase ii modulando la expresión del VEGF, el cual muestra valores elevados en pacientes con neovascularización retiniana. Se ha usado la inhibición del VEGF como tratamiento para la enfermedad neovascular ocular, incluyendo la degeneración macular neovascular relacionada con la edad, retinopatía diabética y glaucoma neovascular20. El avastin (bevacizumab), inhibidor del VEGF, se ha utilizado para inyección intraocular con buenos resultados26. Ninguno de ellos ha sido aprobado para uso pediátrico.

Actualmente, está en discusión la utilidad de la EPO en el período neonatal, inclusive para la profilaxis de la anemia del prematuro27. Pocos estudios han considerado o implicado la EPO como factor de riesgo para ROP, y es difícil separar los efectos de la EPO de los del Fe a dosis altas que suele acompañarla. Recientemente, y analizando los posibles efectos beneficiosos de la EPO como neuroprotector28, la administración de hasta 2.500U/kg de EPO (sin Fe) en 3 ocasiones los días 1, 2 y 3 de vida no se acompaña de un aumento de la ROP ni de las formas graves29. Slusarski et al30 también han descrito en ratas que dosis de 5.000U/kg de EPO (sin Fe) administradas en los 3 primeros días de vida no cambian ni la incidencia ni la gravedad de la ROP, y que dosis de 30.000U/kg sólo provocan lesiones histológicas. Romagnoli et al31 encuentran un riesgo aumentado para ROP en niños que reciben EPO y Fe suplementario. En el estudio de Suk et al7, dosis altas de EPO+Fe y su administración tardía después del nacimiento fueron factores de riesgo independientes para el desarrollo de ROP. Esto también fue observado por Brown et al32 que reportaron que la exposición a EPO durante las primeras 6 semanas de vida se asociaba con un riesgo aumentado de progresión de la ROP. Sin embargo, estos prematuros en el seguimiento a los 2 años mostraban mejores parámetros cognitivos33. Aher y Ohlsson, en metaanálisis de prematuros que recibían EPO antes de los 8 días de vida, mostraron que la EPO era un factor independiente de riesgo para el desarrollo de ROP11 y de ROP grave12. Sin embargo, estos mismos autores en otro metaanálisis no encontraron diferencias en la ROP si la EPO se administraba después del octavo día de vida13. En nuestro estudio se administró la EPO asociada a Fe de manera precoz (a partir del quinto día de vida) y se encontró un aumento de ROP de grado 1, pero no de formas más graves. En la retina normal en desarrollo, la hiperoxia inicial causa descenso de los valores del VEGF, que llevan al cese del crecimiento normal de los vasos sanguíneos y vasoobliteración. Ello provoca hipoxia retiniana, seguida de sobreproducción del VEGF y progresión a ROP. Cuando la EPO se da precozmente, como en nuestro estudio, puede actuar de forma similar al VEGF y permitir la vascularización normal o mínimamente alterada (ROP grado 1), lo cual puede prevenir la subsecuente acumulación del VEGF con aparición de una ROP más grave. De forma contraria, cuando la EPO se da tardíamente, puede añadirse al VEGF acumulado y causar una vascularización anormal significativa. Por lo tanto, el momento en que se administra la EPO puede ser tan importante como la cantidad administrada.

Nuestro estudio fue observacional y retrospectivo, y el tratamiento con EPO no se decidió de manera aleatorizada. Por ello se utilizó la «puntuación de propensión» (propensity score25), metodología estadística empleada en estudios observacionales para ajustar las decisiones terapéuticas no aleatorizadas, minimizando la probabilidad de atribuir a la EPO un efecto más probablemente relacionado con otros factores que hubieran influido en la decisión de dar EPO. Al reducir las 7 variables incluidas en la puntuación de propensión a una sola cifra global, los grados de libertad del modelo de regresión logística disminuyen. Aunque también se ajustó por un elevado número de factores potencialmente confusores, todavía es posible que algunos factores no controlados sean responsables de algunas de las asociaciones observadas.

Aparte de la EPO, otros factores de riesgo de ROP encontrados en nuestro estudio han sido el peso de nacimiento, la ausencia de cesárea y la necesidad de transfusión de hematíes, factores previamente descritos7,9. Sin embargo, la «ROP significativa (grado ≥2)» sólo dependía del peso de nacimiento y de la duración de la ventiloterapia, tal como ya describieron Suk et al7 y Akkoyun et al9. Cuando en los modelos de regresión logística se introducía la variable EG en vez del PN, la administración de EPO sólo se asociaba significativamente con la ROP grado 1 y la variable «restricción del crecimiento intrauterino» (PN inferior al percentil 10 para la EG y sexo), la cual también mostraba una significación estadística independiente. Ello apoya que, en relación con la aparición y gravedad de la ROP, el PN es más importante que la EG, y que un menor peso implique una ROP más grave, quizás por acompañarse de cifras más bajas de IGF-117,18,20,23,24.

En resumen, la administración de EPO se asocia y quizás favorece la aparición de ROP grado 1 pero no la de ROP significativa o grave. Este efecto también podría deberse al Fe que se administra paralelamente a la EPO, y a dosis elevadas.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.