L-ASP se ha encontrado en bacterias como E. coli, mycobacteria, bacillus o Erwinia, entre otras, pero no todas tienen actividad anticancerosa. En la actualidad las de E. coli y Erwinia chrysanthemi y sus derivados son las únicas preparaciones disponibles para uso médico.

La L-ASP se considera uno de los principales elementos del tratamiento de la LLA y el LNH en niños, y su relación con una mayor tasa de respuesta se ha demostrando en numerosos estudios que se resumen en la tabla 32.

El objetivo del tratamiento es conseguir la depleción de asparragina en suero. Aunque no se ha conseguido determinar el valor mínimo eficaz, sí que se conoce que niveles de ASP>100U/l en suero corresponden a una depleción de asparragina con niveles por debajo de los cuantificables7. La actividad de la L-ASP es dosis dependiente tanto en sangre como en LCR. Aunque penetra en el LCR, los niveles bajan rápidamente por la existencia de un rápido flujo hacia el plasma. Por lo tanto, para una adecuada depleción de asparragina en el LCR son necesarios niveles de L-ASP en sangre>100U/l o dosis de ASP E. coli nativa de al menos 5.000UI/kg1. Sin embargo, algún estudio sugiere que niveles de 50U/l son suficientes para la depleción de asparragina tanto en suero como en LCR9.

Las vías de administración disponibles en la actualidad son la intravenosa (iv) y la intramuscular (im), y sus diferencias estriban fundamentalmente en la biodisponibilidad y en los efectos secundarios (reacciones alérgicas)1. Tradicionalmente la más utilizada ha sido la im por la preocupación de que la vía iv pudiera causar más reacciones alérgicas. Sin embargo, se debería tener en cuenta que la vía iv podría limitar la duración y gravedad de la reacción, ya que permite interrumpir la administración en el momento en que se inician los signos, mientras que con la vía im la reacción alérgica se mantiene hasta la degradación total de la dosis completa del fármaco18. Pero buscando la comodidad del paciente, cada vez se está estudiando más la posibilidad de cambiar a la vía iv.

El estudio de Pidaparti et al., en el que se compara el uso de PEG-ASP im frente a iv se describen con la vía im más reacciones locales, y más sistémicas con la iv, aunque no son más graves19. En otro estudio Rodríguez et al. comparan la administración de L-ASP nativa (E. coli y Erwinia) en infusión continua de 24-48h frente a la vía im. Describen buena tolerancia de la iv, sin reacciones alérgicas graves, y más reacciones leves con la vía im que con la iv.18

El otro punto a considerar es la biodisponibilidad, que se puede valorar midiendo tanto la actividad de la enzima como la proporción de pacientes que no alcanzan una depleción completa de asparragina. Teóricamente la administración iv produce un pico plasmático más alto, mientras que con la im el pico se alcanza de forma más lenta por su efecto depot. En este sentido, hay estudios que describen una actividad media de la enzima mayor con la vía im que con la iv14. Sin embargo, otros estudios obtienen resultados diferentes, como el de Silverman, con la administración de PEG-ASP 2.500UI/m2 en infusión iv de una hora durante la fase de inducción, concluyendo que tanto la tolerancia como la actividad de la enzima son buenas, con niveles plasmáticos que se mantienen por encima de 100U/l durante al menos 2 semanas11. Otros estudios que comparan Erwinia iv e im, tampoco encuentran diferencias significativas ni en la actividad de la enzima ni en la depleción de asparragina9,20.

Es el efecto adverso descrito con mayor frecuencia, con una incidencia según diferentes estudios entre el 13-60%2,15,22. Producida por anticuerpos específicos contra ASP generados por la exposición a proteínas bacterianas. Varían de localizadas a sistémicas con grados entre 1 y 5, siendo las más frecuentes las grado 1 y 2 (tabla 5)21,23.

Se han descrito con mayor frecuencia y gravedad en aquellos pacientes que habían recibido previamente L-ASP, sobre todo después de la segunda o tercera dosis, incluso meses después de su administración2,24,25. También se ha relacionado más con el uso de ASP E. coli nativa que con la forma pegilada y Erwinia ASP4,26. En el Protocolo DFCI 91-01, PEG-ASP se asoció con una menor incidencia de reacciones de grado intermedio, y no presentó diferencias en la incidencia de las graves cuando se comparó con la forma nativa11. Por otro lado, en el Protocolo CCG-1961 un 54% de los pacientes presentaron una reacción alérgica a PEG-ASP. Dado que todos ellos habían recibido previamente L-ASP nativa, los autores proponían utilizar PEG-ASP desde el inicio del tratamiento27.

El riesgo de hipersensibilidad se ha visto reducido cuando se ha combinado con corticoides (dexametasona/prednisona) o con otro tratamiento inmunosupresor21.

Para su manejo se recomiendan corticoides y adrenalina según el grado. Los casos de reacciones graves requieren interrumpir el tratamiento, o cambiar a otra formulación. Algunos autores proponen el uso concomitante con corticoides para prevenir reacciones alérgicas, por la inmunosupresión que producen28.

Los anticuerpos anti-ASP no siempre producen clínica de hipersensibilidad, pero sí que pueden producir, en cambio, una rápida inactivación de ASP, y dar lugar a una reducción de su efecto antileucémico. Esto se conoce como «inactivación silente» y puede ocurrir hasta en un 30% de los pacientes2,22 (tabla 6). No todos los estudios coinciden en que el desarrollo de anticuerpos anti-ASP puedan provocar resistencia al tratamiento. Estas discrepancias sobre el factor pronóstico de estos anticuerpos se pueden explicar por la eficacia de los regímenes terapéuticos de forma global y el uso de formulaciones alternativas en los casos de reacciones alérgicas, que pueden mitigar el efecto adverso de la hipersensibilidad silente2,22.

El desarrollo de anticuerpos frente a ASP E. coli nativa puede tener reacción cruzada con la pegilada, pero no con la de Erwinia29. Esta posible reacción cruzada no es una contraindicación absoluta para el uso de PEG-ASP en pacientes que inicialmente han recibido la forma nativa y han presentado una reacción de hipersensibilidad.

La vía de administración determina los síntomas clínicos, con una mayor incidencia de reacciones cutáneas locales con la vía im que con la iv30.

Según algunos estudios la incidencia entre los diferentes grupos de edades es similar31, mientras que otros sugieren que lactantes y niños pequeños desarrollan anticuerpos y reacciones de hipersensibilidad con menos frecuencia que adolescentes y adultos21.

La coagulopatía es debida al efecto de la L-ASP sobre la síntesis proteica. Los datos encontrados con mayor frecuencia son la reducción de plasminógeno, fibrinógeno, antitrombina iii y factores ix y x con prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa); aunque también se han descrito déficits de proteína C y S28. Estos déficits de proteínas, tanto pro como antitrombóticas, incrementan el riesgo de sangrado así como el de trombosis, aunque las complicaciones hemorrágicas son mucho menos frecuentes que las trombóticas32.

Los tromboembolismos (TE) son muy raros en la edad pediátrica, pero en estos pacientes aparecen por la confluencia de 3 factores, como son la enfermedad primaria (cáncer), los relacionados con el paciente (edad y trombofilia hereditaria) y los adquiridos (tratamiento con L-ASP y corticoides, colocación de catéteres venosos centrales o infecciones). Según los estudios se describen incidencias entre el 5 y 36%32,33. Esta variación se debe a la heterogeneidad en el diseño de los estudios, con divergencias en la definición de la enfermedad o en los métodos diagnósticos utilizados. Así, las incidencias más bajas corresponden a estudios retrospectivos que valoran únicamente a los pacientes sintomáticos32. Las más altas a los prospectivos que incluyen también a los pacientes clínicamente asintomáticos, pero con oclusiones radiológicas significativas, que son la gran mayoría33. Algo similar ocurre en la descripción de las localizaciones de los TE, en los estudios retrospectivos que valoran los casos sintomáticos predominan las del SNC (>50%)32, mientras que en los prospectivos, donde incluyen los asintomáticos, las trombosis venosas profundas (TVP) en miembros superiores (95%)33.

Entre los factores relacionados con el paciente destacan la edad, con predominio en adolescentes y adultos31. No existe consenso en cuanto al riesgo trombótico asociado a factores trombofílicos hereditarios en estos pacientes. Existen diversos estudios que determinan los factores trombofílicos en los pacientes con trombosis y, mientras que unos los establecen como un factor de riesgo34, otros no encuentran relación33,35.

Dentro de los factores adquiridos se deben considerar el tratamiento, fundamentalmente L-ASP y corticoides. La mayoría de los eventos ocurren durante la fase de inducción, en la que la enfermedad está activa y el tratamiento es más intensivo, y se relacionan con L-ASP a dosis más bajas y durante periodos de tiempo más largos28,33. Además, también se han descrito más eventos trombóticos durante la inducción en los pacientes que recibían prednisona frente a los que recibían dexametasona, y una reducción de los TE cuando se administraba prednisona y ASP separados, aunque esta disminución no alcanzó significación estadística36. Una cuarta parte de los eventos sintomáticos son trombosis relacionadas con el catéter venoso central, lo que sugiere que se trate de un importante factor local33.

En el manejo de los TE se debe tener muy en cuenta el equilibrio entre el beneficio y el riesgo del tratamiento, ya que ser conservador puede conducir a la extensión del trombo, y un tratamiento agresivo a complicaciones hemorrágicas por la toxicidad del tratamiento quimioterápico concomitante. En los casos en los que se prescriba la anticoagulación, la trombopenia no debe suponer una contraindicación, ya que se puede controlar con transfusiones de concentrado de plaquetas manteniendo un nivel plasmático superior a 50.000.

Cuando el TE es agudo y sintomático, y está asociado a un CVC, el manejo depende de la necesidad de mantener la vía central. Si es necesario mantener una vía central, lo aconsejable es retirar el catéter afectado, después de algunos días de anticoagulación, y colocar otro cambiando la localización. El tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular (HBPM) se debe considerar en los casos de TE importantes y en los que se deba conservar la vía central37.

Las recomendaciones para los TE en el SNC incluyen tratamiento anticoagulante con HBPM sin estar consensuado el uso concomitante de concentrado de antitrombina iii (AT III). Estos pacientes podrían continuar con el tratamiento con L-ASP con profilaxis secundaria anticoagulante con o sin concentrado AT III37.

La hipofibrinogenemia es una complicación frecuente que debe manejarse con cautela. En la actualidad no está claro si se deben monitorizar los niveles de fibrinógeno. La administración de crioprecipitado o concentrado de fibrinógeno también es discutida. Mientras algunos autores aconsejan su administración sistemática cuando sus niveles sean bajos, otros solo la consideran cuando haya sangrado, por el riesgo de trombosis que conlleva28.

En las tablas 7 y 8 se resumen la presentación clínica, diagnóstica y manejo de los TE.

Se han descrito casos de pancreatitis en un 2-18% de los pacientes tratados. La incidencia es tan variable por las diferencias en los criterios diagnósticos28,38. En la tabla 9 se detalla la clasificación teniendo en cuenta los síntomas (dolor abdominal, náuseas, vómitos), determinación de enzimas pancreáticas (amilasa y lipasa) y hallazgos radiológicos (edema, necrosis, pseudoquistes). Los estudios que describen incidencias más bajas solo han incluido los grados 3-54, mientras que las incidencias más altas corresponden a la valoración de todos los grados (1-5)39. La mayoría de los casos son grados bajos con sintomatología leve y discreta elevación de enzimas que se resuelven con tratamiento sintomático28. Ocurre después de una media de 12 días (2-39) tras L-ASP E. coli nativa y 26 días (1-71) tras PEG-ASP39. Se describe con mayor frecuencia en adolescentes que en niños más pequeños. Se ha observado con las 3 formulaciones, aunque la menos relacionada con esta complicación es la de Erwinia, y la descrita con más frecuencia es PEG-ASP28,39. Suele aparecer en las primeras semanas de tratamiento y puede ser recurrente si se continúa el tratamiento con L-ASP tras un primer episodio, lo que sugiere una predisposición genética.

El tratamiento se basa inicialmente en medidas de soporte y seguimiento de posibles complicaciones. Con tratamientos como el octeótrido, un análogo sintético de la somatostatina, o la infusión continua arterial local de un inhibidor de la proteasa existe menos experiencia, y han sido utilizados ocasionalmente en niños con pancreatitis graves con resultados alentadores39–41. En cuanto a si se debe continuar el tratamiento con L-ASP, la mayoría de los autores recomienda reintroducirla, ya que en los casos en los que se ha interrumpido la SLE ha sido menor. Para evitar las recurrencias se aconseja que el paciente esté clínicamente asintomático un mínimo de 48h, con valores de amilasa y lipasa plasmáticos y estudios de imagen normales y, según algunos autores, se debería cambiar la formulación de L-ASP28,39. Si el paciente presentara un segundo episodio de pancreatitis aguda se aconseja suspender definitivamente la administración de L-ASP. Como secuelas a largo plazo se han descrito pancreatitis crónica y diabetes mellitus insulino-dependientes39.

Producida por la disminución en la síntesis proteica, en este caso de insulina. Es más frecuente en adolescentes, obesos, y cuando se administra conjuntamente con corticoides. Se recomienda insulina en los casos graves, sin interrumpir el tratamiento previsto con L-ASP28.

En la mayoría de los casos es leve y transitoria. La formulación con la que más se ha asociado es la PEG-ASP, y la que la presenta con menor frecuencia es Erwinia ASP. Es importante descartar alteraciones hepáticas secundarias a otras causas como la propia enfermedad primaria (LLA/LNH) o una hepatitis infecciosa. Se recomienda seguimiento de la función hepática antes, durante y después de la administración de L-ASP. En caso de toxicidad hepática con grados 3-4 de la clasificación World Health Organization (WHO) se debe valorar ajustar las dosis de quimioterapia concomitante como vincristina o antraciclinas28.