La colestasis indica disfunción hepatobiliar y en la edad pediátrica es poco común, pero potencialmente grave. La colestasis afecta cerca de uno de cada 25.000 recién nacidos (RN), siendo la atresia de vías biliares, la causa más común en lactantes1. Es crucial realizar un diagnóstico precoz para el correcto manejo y mejora del pronóstico en estos pacientes. El objetivo de este documento es establecer mediante el consenso de pediatras expertos en atención primaria y en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica, un adecuado diagnóstico y manejo de la colestasis (fig. 1).

Figura 1.

Algoritmo diagnóstico de la colestasis.

CMV: citomegalovirus; VZV: virus de la varicela; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ISAT: índice de saturación de transferrina; ABV: atresia de vías biliares; UDCA: ácido ursodesoxicólico; VHB: virus de la hepatitis B; VHA: virus de la hepatitis A; VHE:virus de la hepatitis E; EBV: virus de Epstein Barr; Cu: Cobre; anti Ms liso: anticuerpos anti músculo liso; anti LKM: anticuerpos de tipo 1 microsomales de hígado y riñón; anti SLA: anticuerpos anti antígeno hepático soluble; anti LC1: anticuerpos anticitosol hepático tipo 1; A1AT: alfa 1 antitripsina; HLH: linfohistiocitosis hemofagocítica.

Se estableció un grupo de trabajo con 7 miembros, representando a la Sociedad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria y la Sociedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria. Se plantearon 12 preguntas clínicas sobre cómo reconocer la colestasis, proceso diagnóstico dirigido y manejo (nutricional, farmacológico y quirúrgico).

Se realizó una búsqueda bibliográfica en Pubmed®, incluyendo el período enero 2015-diciembre 2023, con búsqueda «pediatric cholestasic liver disease» de 0-18 años y «genetic liver disease» «histology liver disease» para cualquier edad y sin límite temporal. Se empleó el gestor bibliográfico compartido Zotero 5.0. Se incluyeron 446 artículos en inglés y castellano, de los que se obtuvo el artículo completo. Añadiendo posteriormente artículos que cada revisor consideró pertinente para dar respuesta a cada pregunta planteada en este documento. De ellos, 90 se consideraron relevantes para este consenso y fueron seleccionados por adecuarse a las preguntas planteadas en la elaboración de esta guía. Aquellos excluidos no se adecuaban a la población pediátrica, cubrían temática no relacionada con la colestasis o presentaban limitaciones metodológicas.

Cada pregunta clínica fue respondida por un miembro del grupo (de acuerdo con experiencia previa de cada uno) en base a la evidencia disponible. No se ha realizado una revisión sistemática ni un metaanálisis de las pruebas de estudio. Se realizaron 4 revisiones completas (Google Drive®) por todos los miembros del grupo de trabajo, con reunión virtual (Microsoft® Teams®) tras cada revisión. Todas las recomendaciones que aparecen en el documento han sido consensuadas y aceptadas por los miembros del grupo (consenso informal). Se realizó una votación electrónica (Google Forms®) para calificar cada una de ellas utilizando una escala de 6 puntos (1: muy en desacuerdo; 2: bastante en desacuerdo; 3: algo en desacuerdo; 4: algo de acuerdo; 5: bastante de acuerdo; 6: totalmente de acuerdo). Todas las recomendaciones fueron aprobadas al obtener un acuerdo con cada una de más del 80% de los participantes (grados 5-6). El documento de consenso completo puede consultarse en las páginas web de cada una de las sociedades científicas participantes.

La colestasis se define como una alteración en el flujo biliar que puede manifestarse con ictericia (coloración amarillenta de piel, escleras y otros tejidos debido al depósito de bilirrubina), decoloración parcial (hipocolia) o total (acolia) de las heces, coluria (coloración oscura de la orina debida a la presencia de bilirrubina) y prurito1–3.

A nivel bioquímico se define como una hiperbilirrubinemia conjugada o directa (bilirrubina conjugada >1mg/dl o más del 20% de la total), y habitualmente con elevación de ácidos biliares en suero. Otros marcadores de colestasis son las enzimas gamma-glutamiltransferasa (GGT), la fosfatasa alcalina (FA) y la elevación de sustancias habitualmente excretadas por la bilis, como el colesterol1–3.

El valor de referencia de la GGT varía con la edad, y puede ser inducida por el alcohol y los fármacos, lo que dificulta su interpretación4. Los intervalos de referencia pediátricos en la población sana no están claramente establecidos4–8. Adeli et al. fijaron los siguientes límites superiores de la normalidad, estratificado por grupos de edad, en la población sana: 219U/l en RN de 0-15 días; 127U/l de 15 días a un año; 20U/l de uno a 18 años5.

La elevación de la FA puede ser difícil de interpretar en la infancia debido a que con frecuencia está elevada por aumento de la isoenzima ósea9. Por consiguiente, la GGT es un marcador más específico de colestasis que la FA en pediatría4,9.

Ante un paciente con sospecha de colestasis debemos centrarnos en 3 puntos clave para su evaluación: una anamnesis detallada, una exploración física exhaustiva y una bioquímica hepática1,16. Dentro de la anamnesis es especialmente importante recoger la historia pre, peri y posnatal del paciente, así como los antecedentes familiares (tabla 3)16. Los signos y los síntomas más característicos del síndrome colestásico son la ictericia, la acolia o hipocolia, la coluria y el prurito, aunque no siempre van a estar todos presentes (tabla 4)1. La hipocolia puede ser infraestimada1,17, por lo que se recomienda el uso de tarjetas colorimétricas de heces1 o aplicaciones móviles (p. ej., PopòApp®) para su evaluación.

La exploración física debe ser detallada por aparatos1,2, valorando la presencia de hepatoesplenomegalia, otros signos de hipertensión portal y fallo de medro, entre otros (tabla 4)14.

A nivel analítico, el estudio inicial debe incluir la determinación de la bilirrubina total y conjugada junto con una función hepática completa. No obstante, salvo sospecha de ictericia fisiológica neonatal o por lactancia materna, es pertinente solicitar en el análisis inicial pruebas de estudio etiológico de primer nivel ya que la colestasis precisa un estudio preferente.

El diagnóstico diferencial de las distintas entidades que causan colestasis puede ser complejo. Ante un lactante con colestasis confirmada es prioritario el diagnóstico precoz de aquellas enfermedades con posibilidad de tratamiento específico. Se realizará el estudio de manera escalonada en base a la sospecha diagnóstica con el fin de definir la etiología, y a la vez, establecer la gravedad de la enfermedad hepática (fig. 1). Las causas de colestasis en el niño mayor varían significativamente respecto al lactante, por lo que el proceso diagnóstico diferirá en este grupo de edad (fig. 1).

En todos los pacientes con colestasis se debe realizar un análisis inicial, que incluya un perfil hepático completo (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, GGT, FA, bilirrubina total/conjugada, glucosa, albúmina, coagulación). En el caso del lactante, es importante revisar el resultado del cribado metabólico neonatal1.

Las pruebas de imagen son especialmente relevantes para descartar la presencia de causas anatómicas de colestasis3. La ecografía abdominal en ayunas (mínimo 4h) es una prueba sencilla, no invasiva y útil como primer estudio de imagen para descartar una causa obstructiva, lesiones del árbol biliar o quiste de colédoco. Varios hallazgos ecográficos son sugestivos de atresia de vías biliares, aunque ninguno permite establecer el diagnóstico definitivo18. La colangiografía intraoperatoria se considera la prueba de referencia para diagnosticar la atresia biliar, por lo que no debe demorarse si la sospecha es alta3.

La detección temprana de la colestasis y su diagnóstico etiológico son una prioridad, por lo que ante una colestasis confirmada, se recomienda iniciar su estudio de forma preferente por un gastroenterólogo o hepatólogo pediátrico1.

Ante determinadas circunstancias (colestasis del lactante, datos clínicos o analíticos de fallo hepático asociado, inestabilidad hemodinámica y/o respiratoria o sospecha de enfermedad tumoral) el paciente deberá ser ingresado en un centro hospitalario de referencia y su estudio deberá realizarse de forma immediata19.

Se estima que entre el 25 y el 50% de los casos de colestasis se deben a mutaciones genéticas identificables. Estas involucran una amplia variedad de genes que tienen un efecto directo o indirecto sobre la síntesis, el transporte y el flujo de la bilis. Una vez descartadas causas quirúrgicas (AVB…), infecciosas y secundarias, lo más probable es que, en edad pediátrica, la colestasis se deba a una enfermedad hepática genética monogénica (tablas 1 y 2)10. El papel del genetista es fundamental para determinar el estudio genético más adecuado para cada situación.

El avance en los métodos de diagnóstico no invasivos (estudios bioquímicos, técnicas de imagen y análisis genéticos) ha hecho que el papel de la biopsia hepática pase a un segundo nivel20,21. Debería realizarse en aquellos casos en los que los resultados de los estudios complementarios no identifican una etiología específica, y en los casos en los que sea necesario conocer con más precisión el grado de afectación hepática1,10. En la tabla 5 se muestran los posibles hallazgos en la biopsia diferenciados por enfermedades.

Los pacientes con colestasis asocian con frecuencia síntomas y complicaciones derivados de la malnutrición, incluyendo retraso de crecimiento, déficit de vitaminas liposolubles y enfermedad ósea metabólica, entre otras. En estos pacientes la malnutrición es frecuente y tiene un origen multifactorial22; además presentan un aumento de hasta un 30% del gasto energético en reposo11,23. En presencia de hipertensión portal, la congestión de la mucosa intestinal produce una enteropatía malabsortiva22.

Por otra parte, la reducción de sales biliares en el intestino conlleva una malabsorción de las grasas11,13. Esto puede provocar déficit de vitaminas liposolubles con riesgo de desarrollar coagulopatía, raquitismo y alteración en las funciones neurológicas, inmunológicas y visuales24.

Al valorar el estado nutricional de estos pacientes hay que considerar que el peso y sus parámetros derivados pueden infraestimar el diagnóstico de malnutrición aguda al estar condicionados por la presencia de ascitis, edema o visceromegalias25,26. Una alternativa para valorar el estado nutricional a corto plazo puede ser el perímetro braquial o circunferencia media del brazo, que ha sido validada como marcador de desnutrición en los pacientes con colestasis crónica26.

Para la valoración analítica del estado nutricional, además de los parámetros habituales es necesario monitorizar los niveles de vitaminas liposolubles (tabla 6)11,24,27.

Se recomienda incrementar el aporte calórico (se estima un 130% de la ingesta recomendada para el peso ideal)23,25, y modificar el aporte de lípidos de la dieta, basándose en triglicéridos de cadena media (TCM) que se absorben por difusión pasiva. No se aconseja restricción del aporte proteico22. Se recomienda mantener la lactancia materna, siendo posible asociar un suplemento de TCM y fortificante20. En el caso de precisar fórmula debería valorarse aquella en la que el aporte graso se base en los TCM, empleando con frecuencia fórmulas con un cierto grado de hidrólisis proteica28. En los pacientes con colestasis es preciso suplementar con vitaminas liposolubles, y valorar la necesidad de calcio debido al riesgo de afectación de la densidad mineral ósea25,29.

El prurito constituye uno de los síntomas más frecuentes en los pacientes con colestasis. Puede llegar a ser invalidante. Su patogenia es compleja, multifactorial y no está claramente elucidada. Se debe al acúmulo de sustancias pruritogénicas (ácidos biliares, ácido lisofosfatídico…), cuyos niveles circulantes no siempre se correlacionan con la intensidad del prurito30. Para optimizar el tratamiento del prurito es necesario disponer de una herramienta objetiva de medida. Existen diferentes escalas de valoración del prurito como la escala Itch-Ro o la PRUCISION validadas en pediatría.

El tratamiento farmacológico del prurito es sintomático y tiene como objetivo promover la coleresis, así como modificar la composición del conjunto de ácidos biliares. Es frecuente requerir la combinación de fármacos para incidir en varias de las vías implicadas en el prurito31,32. En la figura 2 se plantea un posible esquema de tratamiento con los principales fármacos empleados en el tratamiento del prurito colestásico.

Figura 2.

Esquema de tratamiento del prurito colestásico.

IBATS: transportadores de acidos biliares ileales.

Cuando el tratamiento médico fracasa, se puede recurrir a tratamientos invasivos en casos seleccionados como la derivación biliar con el objetivo de disminuir la reabsorción ileal de los ácidos biliares mediante la interrupción de la circulación entero-hepática33. Otro tratamiento sería la diálisis extracorpórea con albúmina mediante sistema absorbente recirculante (MARS®), que permite la eliminación de sustancias pruritogénicas mediante unión a la albúmina34. El prurito refractario puede condicionar una muy mala calidad de vida por lo que constituye una indicación de trasplante hepático.

Los IBATs son proteínas localizadas en la superficie luminal de los enterocitos del íleon terminal. Su función es realizar la recaptación de los ácidos biliares, completando la circulación enterohepática. Los inhibidores de los IBATs bloquean esta circulación enterohepática y favorecen la excreción fecal de ácidos biliares35. En esta línea de tratamiento se han desarrollado 2 moléculas comercializadas para su uso en pediatría (odevixibat35 y maralixibat36) cuya indicación ha sido aprobada para la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) y el síndrome de Alagille37, actualmente de uso hospitalario.

La colestasis en pediatría es una entidad infrecuente, pero potencialmente grave. Este consenso proporciona un manejo estructurado que abarca desde el reconocimiento precoz de los signos y síntomas hasta el diagnóstico diferencial y el tratamiento adecuado. Se hace especial hincapié en la detección temprana de causas tratables, como la atresia de vías biliares, dado el potencial impacto en su pronóstico. La colaboración multidisciplinaria y el uso de herramientas diagnósticas específicas (p. ej., estudios genéticos) son esenciales para mejorar el abordaje de estos pacientes.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Maria Mercadal-Hally: colaboración puntual en cursos patorcinados por IPSEN. Advisory board para IPSEN. Ha recibido ayudas para la asistencia a congresos por parte de IPSEN y Mirum.

Inés Loverdos: colaboarción puntual en cursos patorcinados por IPSEN y Mirum. Advisory board para Mirum.

Ana Moreno: advisory board para Albireo.

Sin otros conflictos de intereses.