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hipertensi&#243;n pulmonar&#44; fibrosis pulmonar y s&#237;ndrome de apnea&#47;hipopnea obstructiva del sue&#241;o &#40;SAHOS&#41;&#59; siendo causa de importante morbimortalidad en los pacientes con esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la funci&#243;n pulmonar&#44; los pacientes en edad pedi&#225;trica suelen presentar alteraciones de car&#225;cter obstructivo siendo predominante el patr&#243;n restrictivo en adolescentes y adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este patr&#243;n obstructivo predominante en la etapa pedi&#225;trica se ha traducido cl&#225;sicamente en una alta prevalencia del diagn&#243;stico de asma en los pacientes con esta entidad&#46; Sin embargo&#44; la valoraci&#243;n del asma en estos enfermos puede ser desafiante&#44; 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el objetivo principal de este estudio es evaluar la utilidad de la FeNO en el seguimiento de los pacientes con ECF y relacionarla con marcadores cl&#237;nicos&#44; espirom&#233;tricos y anal&#237;ticos de asma&#47;HRB en este grupo de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Material y m&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio observacional&#44; descriptivo y de corte transversal realizado en un hospital de alta complejidad &#40;nivel III<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#41; y unidad de referencia en eritropatolog&#237;a entre noviembre de 2021 y enero de 2023&#46; Se incluy&#243; a pacientes de seis a 18 a&#241;os de edad con ECF capaces de efectuar el examen de FeNO&#46; Se excluyeron&#44; por tanto&#44; aquellos pacientes con colaboraci&#243;n insuficiente&#44; aquellos que presentaban sintomatolog&#237;a respiratoria aguda en el momento de realizar la prueba y aquellos que no firmaron el consentimiento informado&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron variables demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas&#44; anal&#237;ticas y de funci&#243;n pulmonar&#46; El diagn&#243;stico previo de asma se realiz&#243; desde el punto de vista cl&#237;nico considerando s&#237;ntomas y signos cl&#237;nicos de sospecha &#40;sibilancias&#44; disnea o dificultad respiratoria&#44; tos y opresi&#243;n tor&#225;cica&#41; apoyados&#44; cuando era posible&#44; por una prueba de funci&#243;n respiratoria compatible y la respuesta tanto cl&#237;nica como funcional al broncodilatador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Se defini&#243; eosinofilia como el aumento del n&#250;mero total de eosin&#243;filos por encima de 500&#47;&#956;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Estudio de funci&#243;n pulmonar</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar la funci&#243;n pulmonar se realiz&#243; una espirometr&#237;a forzada &#40;con prueba broncodilatadora &#91;PBD&#93;&#41; y una prueba de fracci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico exhalado&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utiliz&#243; el espir&#243;metro marca Jaeger&#44; modelo MasterScreen Combi&#44; v5&#46;31 JLab &#40;Jaeger Corp&#46;&#44; Omaha&#44; NE&#44; Estados Unidos&#41;&#44; con paquete de programas SentrySuite &#40;Vyaire Medical&#44; Mettawa&#44; IL&#44; Estados Unidos&#41;&#44; bajo MS-Win-7 profesional &#40;Microsoft&#44; Redmond&#44; Washington&#41; siguiendo los criterios de aceptabilidad y reproducibilidad estandarizados seg&#250;n las &#250;ltimas recomendaciones de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society &#40;ATS&#47;ERS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los par&#225;metros espirom&#233;tricos recogidos fueron&#58; capacidad vital forzada &#40;FVC&#41;&#44; volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV1&#41; y el cociente FEV1&#47;FVC&#46; Se utilizaron las ecuaciones estandarizadas de la Iniciativa Global de la Funci&#243;n Pulmonar &#40;GLI&#41; del a&#241;o 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; registrando tanto valores absolutos como z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#46; Se defini&#243;&#58; patr&#243;n normal como FEV1&#47;FVC &#8805; -1&#44;64 z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#44; FEV1 &#8805; -1&#44;64 z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span> y FVC &#8805; -1&#44;64 z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#59; patr&#243;n obstructivo como FEV1&#47;FVC &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-1&#44;64 z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#59; patr&#243;n restrictivo como FVC &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-1&#44;64 z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#59; y patr&#243;n mixto cuando se cumpl&#237;an ambas condiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la PBD&#44; se utiliz&#243; un salbutamol inhalado &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; con c&#225;mara&#46; Se consider&#243; PBD positiva cuando tras su administraci&#243;n hubo un incremento del FEV1 del 12&#37; o superior con respecto al valor obtenido en la espirometr&#237;a forzada basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Se recogieron los pacientes con una prueba positiva en el momento del estudio y aquellos con antecedente de prueba positiva en el a&#241;o previo&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n del FeNO se utiliz&#243; el dispositivo NiOX Vero de la marca Circassia&#174; &#40;Circassia AB&#44; Uppsala&#44; Suecia&#41;&#46; La t&#233;cnica consiste en realizar una espiraci&#243;n m&#225;xima y a continuaci&#243;n una inspiraci&#243;n profunda&#44; pr&#243;xima a capacidad pulmonar total&#44; por una boquilla que le proporciona al paciente aire sin &#243;xido n&#237;trico&#46; Posteriormente se realiza una exhalaci&#243;n lenta mantenida durante 10 segundos con un flujo constante &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;s&#41; contra resistencia&#44; determin&#225;ndose los niveles de nitr&#243;geno &#40;NO&#41; en el gas exhalado&#46; Se realizaron tres determinaciones v&#225;lidas&#44; obteniendo el valor final del promedio de las tres maniobras&#46; Dicha prueba se efectu&#243; previo a la realizaci&#243;n de la espirometr&#237;a&#46; Se recogieron los valores absolutos de &#243;xido n&#237;trico medidos en partes por bill&#243;n &#40;ppb&#41;&#46; Se estableci&#243; FeNO elevado &#8805; 25 ppb<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables cuantitativas se presentan como medianas y rangos intercuart&#237;licos &#40;IQR&#41;&#44; las categ&#243;ricas como frecuencias absolutas y relativas&#46; El an&#225;lisis bivariante se realiz&#243; con <span class="elsevierStyleItalic">U</span> de Mann-Whitney&#47;Kruskal-Wallis en caso de variables cuantitativas y con <span class="elsevierStyleItalic">X</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span> en el caso de variables cualitativas&#46; Para analizar la relaci&#243;n entre variables cuantitativas se utiliz&#243; el coeficiente de correlaci&#243;n de Spearman&#46; Se estableci&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica en p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; Se utiliz&#243; el programa Statistical Package for the Social Sciences &#40;SPSS&#41; en su versi&#243;n 26 &#40;Minnesota&#44; Estados Unidos&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 43 pacientes&#44; con una mediana de edad de 12 a&#241;os &#40;IQR 10-15&#41;&#44; siendo 28 &#40;65&#44;1&#37;&#41; varones&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se describen las caracter&#237;sticas de la muestra&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consiguieron espirometr&#237;as que cumpliesen est&#225;ndares de calidad en 34 pacientes&#46; La mediana del FEV1 expresado en z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span> fue -1&#44;31 &#40;IQR -2&#44;01 a -0&#44;67&#41; y la de la FVC de -1&#44;10 &#40;IQR -1&#44;74 a -0&#44;78&#41;&#46; La mediana de la relaci&#243;n FEV1&#47;FVC fue 85&#44;23&#37; &#40;IQR 81&#44;17- 89&#44;92&#41; y expresado como z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span> de -0&#44;41 &#40;IQR -0&#44;72 a 0&#44;30&#41;&#46; Mostraron un patr&#243;n normal 20 pacientes &#40;20&#47;34&#44; 59&#37;&#41;&#44; nueve &#40;9&#47;34&#44; 26&#37;&#41; obstructivo y cinco &#40;5&#47;34&#44; 15&#37;&#41; restrictivo&#46; Ocho pacientes &#40;8&#47;34&#44; 24&#37;&#41; presentaron una PBD positiva en el momento del estudio o la hab&#237;an presentado en el a&#241;o previo&#46; Al comparar pacientes con y sin antecedente de trasplante de m&#233;dula &#243;sea no se encontraron diferencias significativas ni en el FEV1 &#40;p 0&#44;648&#41; ni en la FVC &#40;p 0&#44;382&#41; ni en la relaci&#243;n FEV1&#47;FVC &#40;p 1&#44;000&#41;&#46; En el momento del estudio ninguno de los pacientes con trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos ten&#237;a diagn&#243;stico ni sospecha de enfermedad injerto contra hu&#233;sped con afectaci&#243;n pulmonar&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al dividir la muestra entre la mediana de edad&#44; en el grupo de menos de 12 a&#241;os&#44; en 9&#47;14 &#40;64&#44;28&#37;&#41; pacientes se observ&#243; un patr&#243;n normal&#44; en 4&#47;14 &#40;28&#44;6&#37;&#41; un patr&#243;n obstructivo y en 1&#47;14 &#40;7&#44;11&#37;&#41; un patr&#243;n restrictivo&#59; mientras que&#44; en el grupo de m&#225;s de 12 a&#241;os&#44; 11&#47;20 &#40;55&#44;0&#37;&#41; pacientes presentaron un patr&#243;n normal&#44; 5&#47;20 &#40;25&#37;&#41; un patr&#243;n obstructivo y 4&#47;20 &#40;20&#37;&#41; uno restrictivo&#44; sin diferencias significativas entre ambos grupos &#40;p 0&#44;182&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En cuanto a la FVC expresada como z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#44; la mediana del grupo de menos de 12 a&#241;os fue -0&#44;85 &#40;IQR -0&#44;20 a -1&#44;19&#41; vs&#46; -1&#44;55 &#40;IQR -0&#44;84 a -2&#44;20&#41; en el grupo de m&#225;s de 12 a&#241;os&#44; con diferencias significativas entre ambos grupos &#40;p 0&#44;012&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al estudio de FeNO&#44; se encontraron valores entre 5 y 50 ppb&#44; con una mediana de 14 ppb &#40;IQR 10-23 ppb&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se detect&#243; un FeNO significativamente elevado &#40;&#8805; 25 ppb&#41; en nueve pacientes &#40;9&#47;43&#44; 21&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se encontr&#243; relaci&#243;n entre un FeNO elevado &#40;&#8805; 25 ppb&#41; y el diagn&#243;stico de asma&#47;HRB ni ninguno de sus s&#237;ntomas cl&#225;sicos por separado&#46; S&#237; se encontr&#243; asociaci&#243;n entre la elevaci&#243;n del FeNO y la presencia de eosinofilia perif&#233;rica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al evaluar estas mismas variables con el valor absoluto de FeNO los resultados fueron similares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la relaci&#243;n del FeNO con la funci&#243;n pulmonar&#44; no se objetivaron diferencias significativas en el valor absoluto del FeNO seg&#250;n el patr&#243;n espirom&#233;trico &#40;p 0&#44;829&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Centr&#225;ndonos en el patr&#243;n obstructivo&#44; el 33&#37; &#40;2&#47;6&#41; de los pacientes con FeNO elevado presentaban dicho patr&#243;n&#44; por un 25&#37; &#40;7&#47;28&#41; de aquellos con FeNO normal&#44; sin diferencias significativas entre ambos grupos &#40;p 0&#44;672&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo&#44; no se encontraron diferencias respecto al resultado positivo de la PBD entre los pacientes con FeNO elevado &#40;2&#47;6&#44; 33&#37;&#41; y aquellos con FeNO normal &#40;6&#47;28&#44; 21&#37;&#41; &#40;p 0&#44;527&#41;&#46; No se encontraron diferencias en los valores de FeNO de pacientes con PBD en el momento del estudio y aquellos con prueba positiva previa &#40;p 0&#44; 724&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco se encontr&#243; relaci&#243;n entre la cifra de FeNO y el valor de FEV1 expresado como z-<span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-0&#44;2&#59; p 0&#44;121&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado previamente en este art&#237;culo&#44; la funci&#243;n pulmonar en pacientes con ECF es un tema discutido en la bibliograf&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;16</span></a>&#46; A nivel espirom&#233;trico&#44; aunque algunos estudios describen el restrictivo como el patr&#243;n patol&#243;gico m&#225;s frecuente en pediatr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#44; la mayor&#237;a de los trabajos recientes muestran&#44; como ocurre en nuestro caso&#44; un predominio del obstructivo como alteraci&#243;n m&#225;s frecuente en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;12</span></a>&#46; As&#237;&#44; en nuestro estudio&#44; la frecuencia de patr&#243;n obstructivo &#40;26&#37;&#41; es similar a otros trabajos como los de Koumbourlis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> &#40;22&#37;&#41; y Lunt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> en su segunda cohorte &#40;24&#37;&#41;&#44; y algo menor que la objetivada por Lunt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> en su primera cohorte &#40;34&#37;&#41; y por Angel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;31&#37;&#41;&#46; Seg&#250;n la bibliograf&#237;a&#44; la presencia de un patr&#243;n obstructivo se observa ya desde la etapa de lactante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Su fisiopatolog&#237;a&#44; aunque a&#250;n no bien conocida&#44; se ha relacionado con la inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#44; marcadores de hem&#243;lisis y di&#225;metro de los vasos pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios longitudinales como el de Lunt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y MacLean et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> muestran un aumento del patr&#243;n restrictivo con la edad&#46; Estos y otros trabajos recogidos en el metaan&#225;lisis de Taksande et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> encuentran que la inflamaci&#243;n pulmonar cr&#243;nica y los episodios recurrentes de STA contribuyen a cambios fibr&#243;ticos en el par&#233;nquima pulmonar provocando el progreso hacia la enfermedad pulmonar restrictiva descrita&#44; que se objetiva tambi&#233;n en el paciente de edad adulta avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; En nuestro caso se objetiva un descenso significativo de la FVC en los pacientes de mayor edad y&#44; aunque no alcanza la significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; se observa un aumento del patr&#243;n restrictivo en este grupo de pacientes&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la FeNO&#44; su significado en la ECF es&#44; como ya se ha expuesto previamente&#44; dif&#237;cil de interpretar&#46; En nuestro estudio&#44; la mediana de FeNO fue de 14 ppb&#44; hallazgo similar al de otros estudios previos&#46; As&#237;&#44; varios trabajos encuentran incluso niveles m&#225;s bajos de FeNO en pacientes con ECF respecto a sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Una reciente revisi&#243;n expone c&#243;mo la hem&#243;lisis propia de los pacientes con drepanocitosis consume &#243;xido n&#237;trico a trav&#233;s de diferentes v&#237;as&#44; explicando la disminuci&#243;n de niveles respecto a sujetos sanos y produciendo vasoconstricci&#243;n e inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por el contrario&#44; Radhakrishnan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> encuentra una elevaci&#243;n de FeNO en la v&#237;a a&#233;rea de pacientes con ECF respecto a sujetos sanos&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una posible explicaci&#243;n a la heterogeneidad objetivada en los diferentes art&#237;culos podr&#237;a ser la procedencia del &#243;xido n&#237;trico exhalado medido&#46; As&#237;&#44; al estudiar la FeNO a diferentes flujos&#44; Lunt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> encuentran niveles bajos en las v&#237;as a&#233;reas y elevaci&#243;n solo a nivel alveolar&#44; encontrando correlaci&#243;n con el aumento del flujo sangu&#237;neo y sugiriendo que la circulaci&#243;n hiperdin&#225;mica propia de los pacientes con esta anemia cr&#243;nica podr&#237;a explicar dicha elevaci&#243;n&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque m&#250;ltiples trabajos han estudiado el asma y la HRB en pacientes con ECF&#44; hasta la fecha solo Cohen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> lo ha relacionado directamente con los niveles de FeNO&#46; En nuestro trabajo&#44; al igual que el mencionado&#44; encontramos relaci&#243;n entre un FeNO elevado &#40;&#62; 25 ppb&#41; y la presencia de eosinofilia perif&#233;rica en estos pacientes&#46; Sin embargo&#44; al igual que Cohen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; no encontramos relaci&#243;n entre la elevaci&#243;n del FeNO y marcadores t&#237;picos de atopia como dermatitis o alergias ni tampoco entre el aumento de la FeNO y el diagn&#243;stico de asma&#44; el patr&#243;n obstructivo en la espirometr&#237;a&#44; una PBD positiva ni la presencia de cl&#237;nica cl&#225;sica de HRB &#40;sibilancias&#44; mala tolerancia a la actividad&#44; tos nocturna&#41;&#46; Estos hallazgos son tambi&#233;n confirmados por Lunt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; quien tampoco encuentra relaci&#243;n entre los niveles de &#243;xido n&#237;trico en la v&#237;a a&#233;rea y obstrucci&#243;n objetivada en la funci&#243;n pulmonar&#46; Por su parte&#44; Chaudry et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> encuentran que&#44; mientras la sensibilidad a metacolina se relaciona con la eosinofilia y la elevaci&#243;n del FeNO en sujetos sanos&#44; esto no ocurre en pacientes con drepanocitosis&#44; sugiriendo una fisiopatolog&#237;a diferente&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta misma l&#237;nea&#44; una exhaustiva revisi&#243;n de De et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> demuestra que en pacientes con ECF la obstrucci&#243;n de las v&#237;as respiratorias y la HRB tienen correlaci&#243;n con los niveles de inmunoglobulina E &#40;IgE&#41; y con marcadores de hem&#243;lisis como la lactato deshidrogenasa &#40;LDH&#41;&#44; pero no con el recuento de eosin&#243;filos&#44; ni con sensibilizaci&#243;n a neumoal&#233;rgenos demostrada por pruebas al&#233;rgicas cut&#225;neas ni con la elevaci&#243;n del &#243;xido n&#237;trico exhalado&#44; marcadores tradicionales de atopia e inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de las v&#237;as respiratorias&#46; Estos hallazgos&#44; salvo en el caso de los eosin&#243;filos&#44; est&#225;n en consonancia con lo encontrado en nuestro trabajo y sugieren que aunque la IgE podr&#237;a estar involucrada en la inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias en pacientes con drepanocitosis&#44; el mecanismo puede diferir del de la inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias en el asma al&#233;rgica&#44; que incluye adem&#225;s de la IgE&#44; otros mediadores como los eosin&#243;filos&#44; la sensibilizaci&#243;n a al&#233;rgenos&#44; y en definitiva la inflamaci&#243;n mediada por las c&#233;lulas Th2&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; De et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> describen como la hemoglobina an&#243;mala de la ECF provoca una alteraci&#243;n de la forma y de las propiedades superficiales de los gl&#243;bulos rojos&#44; lo que favorece la inflamaci&#243;n endotelial&#44; la adhesi&#243;n de neutr&#243;filos&#44; monocitos y plaquetas&#44; la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias y la activaci&#243;n de la cascada de coagulaci&#243;n&#46; Todo ello&#44; unido a la disminuci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico comentada previamente y otros mecanismos&#44; se traduce en un estado proinflamatorio&#46; Adem&#225;s&#44; otras v&#237;as de inflamaci&#243;n&#44; como la activaci&#243;n de leucotrienos&#44; han sido demostradas tanto en humanos como en estudios con roedores con ECF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; la obstrucci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea y la HRB en algunos pacientes con ECF parece diferir del fenotipo cl&#225;sico de &#171;asma Th2&#187;&#44; influyendo en la misma la inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#44; el da&#241;o pulmonar producido por eventos vasooclusivos y la hem&#243;lisis intravascular de estos pacientes&#46; En este sentido&#44; De et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> proponen una terminolog&#237;a diferente a asma para denominar los problemas bronquiales obstructivos en este grupo de pacientes&#58; inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea relacionada con anemia falciforme&#46; M&#225;s all&#225; de la importancia te&#243;rica de estas disquisiciones&#44; es posible que el abordaje terap&#233;utico de estos pacientes se est&#233; realizando desde un enfoque limitado&#46; Esto se ve favorecido por la falta de herramientas terap&#233;uticas&#44; que provoca en ocasiones una simplificaci&#243;n del tratamiento de pacientes con ECF&#44; manejando la obstrucci&#243;n bronquial como si se tratase de un asma Th2&#46; Por ello&#44; son necesarios m&#225;s trabajos que profundicen en la fisiopatolog&#237;a y en la respuesta terap&#233;utica de estos pacientes&#44; estudiando f&#225;rmacos que controles diferentes v&#237;as de inflamaci&#243;n como la de neutr&#243;filos&#44; bas&#243;filos y leucotrienos&#44; entre otras&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio tiene una serie de limitaciones&#46; En primer lugar&#44; se trata de un estudio unic&#233;ntrico&#44; aunque&#44; al tratarse de un centro de referencia de ECF&#44; engloba una importante &#225;rea geogr&#225;fica&#46; Por otro lado&#44; la FeNO solo se midi&#243; con un &#250;nico flujo lo cual&#44; seg&#250;n lo comentado anteriormente&#44; puede dar lugar a resultados heterog&#233;neos&#46; En relaci&#243;n con el punto de corte del FeNO&#44; se estableci&#243; en 25 ppb bas&#225;ndonos en el &#250;nico estudio similar en la bibliograf&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y en la &#250;ltima gu&#237;a pr&#225;ctica de diagn&#243;stico de asma en pediatr&#237;a de la ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; aunque este l&#237;mite es controvertido y no est&#225; estandarizado para este tipo de pacientes&#46; Aunque el tratamiento con glucocorticoides inhalados se tuvo en cuenta&#44; no se control&#243; la adhesi&#243;n al mismo&#44; pudiendo afectar en los niveles de FeNO&#46; Otra posible limitaci&#243;n es la aceptaci&#243;n de PBD positiva previo al estudio&#46; Esto es debido a que se trata de una prueba con una sensibilidad limitada y al especial inter&#233;s del estudio de los valores de FeNO en pacientes con HRB demostrada&#46; No obstante&#44; se compararon aquellos pacientes con PBD positiva en el momento del estudio y aquellos con prueba positiva reciente&#44; por si pudiera existir un sesgo&#44; sin diferencias en el valor FeNO entre ambos grupos&#46; Por &#250;ltimo&#44; el dise&#241;o del estudio como corte transversal impidi&#243; realizar an&#225;lisis prospectivos en relaci&#243;n con el riesgo de STA y los niveles FeNO&#44; tema de inter&#233;s en la actualidad&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; este trabajo tambi&#233;n tiene varias fortalezas&#46; Se trata del primer estudio pedi&#225;trico de funci&#243;n pulmonar en pacientes con ECF en Espa&#241;a&#46; Asimismo&#44; es uno de los pocos estudios a nivel global que relacionan directamente el FeNO y el asma&#47;HRB en este grupo espec&#237;fico de enfermos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; nuestro estudio&#44; al igual que los revisados en la bibliograf&#237;a reciente&#44; muestra el patr&#243;n normal como el m&#225;s habitual en pacientes pedi&#225;tricos con ECF&#44; siendo el patr&#243;n obstructivo la alteraci&#243;n espirom&#233;trica m&#225;s frecuente&#44; pero con un aumento del patr&#243;n restrictivo en pacientes con mayor edad&#46; Adem&#225;s&#44; no se encontr&#243; asociaci&#243;n entre el valor de FeNO y los indicadores cl&#225;sicos de asma&#44; tanto cl&#237;nicos como espirom&#233;tricos&#44; por lo que es probable que estos pacientes presenten mecanismos de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea diferentes&#46; Son necesarios estudios que profundicen en la naturaleza de dicha inflamaci&#243;n y su tratamiento dirigido&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el comit&#233; de &#233;tica del hospital&#46; Todos los pacientes incluidos firmaron el consentimiento informado&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Introduction</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Patients with sickle cell disease exhibit different patterns in pulmonary function tests&#46; In particular&#44; there is little evidence on the fractional exhaled nitric oxide &#40;FeNO&#41; test&#44; and its value ranges and its interpretation in these patients have been under debate in recent years&#46;</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Methods</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We conduced a cross-sectional&#44; observational and descriptive study between November 2021 and January 2023 including patients aged 6 to 18 years with sickle cell disease able to perform the FeNO test&#46; We applied the GLI-2012 reference values and the ERS&#47;ATS standards&#46; We defined statistical significance as <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;05&#46;</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Results</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The sample included 43 patients with a median age of 12 years &#40;IQR&#44; 10-15&#41;&#46; We did not find an association between significantly elevated FeNO &#40;&#8805; 25 ppb&#41; and the diagnosis of asthma &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;37&#41;&#44; an obstructive pattern in spirometry &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;67&#41;&#44; a positive bronchodilator test &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;53&#41;&#44; clinical bronchial hyperreactivity in the context of cold or flu-like symptoms &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;48&#41;&#44; cough with exercise &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;42&#41; or nocturnal cough &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;0&#41;&#44; but found an association with peripheral eosinophilia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;01&#41;&#46;</p></span> <span id="abst0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusions</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We found no association between FeNO values and the classic features of asthma &#40;clinical or spirometric&#41; in patients with sickle cell disease&#46; Therefore&#44; airway inflammation mechanisms are probably different in these patients&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sexo var&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28 &#40;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 &#40;10-15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antecedentes familiares asma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Diagn&#243;stico asma&#47;HRB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15 &#40;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">AP de s&#237;ndrome tor&#225;cico agudo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 &#40;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">AP de trasplante de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17 &#40;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento con hidroxiurea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">28 &#40;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento con corticoides inhalados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alergia a neumol&#233;rgenos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FeNO elevado&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FeNO normal&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;67&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22 &#40;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;22&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;21&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Diagn&#243;stico asma&#47;HRB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;22&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;44&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 &#40;59&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">AP de trasplante de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;41&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento con hidroxiurea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;78&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 &#40;62&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento con corticoides inhalados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;22&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;34&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alergia a neumoal&#233;rgenos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;12&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bronquitis con CVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas con ejercicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;20&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tos nocturna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;12&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Eosinofilia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;55&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mediana FeNO</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diagn&#243;stico de asma&#47;HRB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14&#44;5 &#40;10-24&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bronquitis con CVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14 &#40;9&#44;5-21&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas con ejercicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14 &#40;9&#44;5-21&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 101. Núm. 4.
Páginas 258-266 (octubre 2024)
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Vol. 101. Núm. 4.
Páginas 258-266 (octubre 2024)
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Utilidad de la fracción espirada de óxido nítrico en pacientes con enfermedad de células falciformes
Role of fractional exhaled nitric oxide in patients with sickle cell disease
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Agustín Muñoz-Cutillasa,
Autor para correspondencia
amunozcuti@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Sara Bellón-Alonsoa, Eduardo Bardón-Canchob,c, Santiago Rodríguez-Tubío-Dapenad, Lucía Díez-Llamazaresd, Rosa Rodríguez-Fernándezd, Juan Luis Rodríguez-Cimadevillaa
a Sección de Neumología Infantil, Servicio de Pediatría, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
b Sección de Hemato-oncología Infantil, Servicio de Pediatría, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, CSUR Eritropatología, ERN-EuroBloodNet, Madrid, España
c CIBERER, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
d Sección de Pediatría, Servicio de Pediatría, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
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Tabla 1. Características de la muestra
Tabla 2. Comparación entre pacientes con FeNO elevado y normal
Tabla 3. Comparación niveles de FeNO y variables categóricas
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Resumen
Introducción

Los pacientes con enfermedad de células falciformes (ECF) presentan diferentes patrones en el estudio de función pulmonar. En concreto, la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) ha sido poco estudiada y sus valores e interpretación en estos pacientes han sido objeto de debate en los últimos años.

Material y métodos

Estudio observacional, descriptivo y de corte transversal realizado entre noviembre de 2021 y enero de 2023 que incluye a pacientes de seis a 18 años con enfermedad de células falciforme capaces de realizar el examen de FeNO. Se utilizaron valores de referencia Iniciativa Global de la Función Pulmonar (GLI)-2012 y estándares de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (ATS/ERS). Significación p<0,05.

Resultados

Se incluyeron 43 pacientes, con una mediana de edad de 12 años (rango intercuartílico [IQR] 10-15). Se consiguieron espirometrías en 34 pacientes, mostrando 20 (59%) un patrón normal, nueve (26%) un patrón obstructivo y cinco (15%) un patrón restrictivo. El rango de valores de FeNO fue de 5-50 ppb con una mediana de 14 ppb (IQR 10- 23 ppb). No se encontró relación entre un FeNO significativamente elevado (≥ 25 ppb) y el diagnóstico de asma (p 0,37), el patrón obstructivo en espirometría (p 0,67), una PBD positiva (p 0,53), clínica de hiperreactividad bronquial (HRB) en procesos catarrales (p 0,48), tos con el ejercicio (p 0,42) o tos nocturna (p 1,0); sí con la presencia de eosinofilia periférica (p<0,01).

Conclusiones

No se demostró asociación entre el valor de FeNO y los indicadores clásicos de asma, tanto clínicos como espirométricos, en pacientes con enfermedad de células falciforme, por lo que es probable que estos pacientes presenten mecanismos de inflamación de la vía aérea diferentes.

Palabras clave:
Enfermedad de células falciformes
Pruebas de función pulmonar
Fracción exhalada de óxido nítrico
Obstrucción de la vía aérea
Asma
Enfermedad pulmonar
Abstract
Introduction

Patients with sickle cell disease exhibit different patterns in pulmonary function tests. In particular, there is little evidence on the fractional exhaled nitric oxide (FeNO) test, and its value ranges and its interpretation in these patients have been under debate in recent years.

Methods

We conduced a cross-sectional, observational and descriptive study between November 2021 and January 2023 including patients aged 6 to 18 years with sickle cell disease able to perform the FeNO test. We applied the GLI-2012 reference values and the ERS/ATS standards. We defined statistical significance as P<.05.

Results

The sample included 43 patients with a median age of 12 years (IQR, 10-15). We did not find an association between significantly elevated FeNO (≥ 25 ppb) and the diagnosis of asthma (P=.37), an obstructive pattern in spirometry (P=.67), a positive bronchodilator test (P=.53), clinical bronchial hyperreactivity in the context of cold or flu-like symptoms (P=.48), cough with exercise (P=.42) or nocturnal cough (P=1.0), but found an association with peripheral eosinophilia (P<.01).

Conclusions

We found no association between FeNO values and the classic features of asthma (clinical or spirometric) in patients with sickle cell disease. Therefore, airway inflammation mechanisms are probably different in these patients.

Keywords:
Sickle cell anemia
Lung function tests
Fractional exhaled nitric oxide testing
Airway obstruction
Asthma
Lung disease
Texto completo
Introducción

La enfermedad de células falciformes (ECF) o drepanocitosis es una patología de herencia autosómica recesiva definida por la presencia de hemoglobina S (Hb S) en los eritrocitos1. Se caracteriza por eventos vasooclusivos intermitentes y anemia hemolítica crónica, con afectación multisistémica en su evolución1,2.

Esta entidad conlleva complicaciones respiratorias tanto de carácter agudo como crónico, entre las que destacan el síndrome torácico agudo (STA), hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar y síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS); siendo causa de importante morbimortalidad en los pacientes con esta enfermedad2–5.

Respecto a la función pulmonar, los pacientes en edad pediátrica suelen presentar alteraciones de carácter obstructivo siendo predominante el patrón restrictivo en adolescentes y adultos6–16.

Este patrón obstructivo predominante en la etapa pediátrica se ha traducido clásicamente en una alta prevalencia del diagnóstico de asma en los pacientes con esta entidad. Sin embargo, la valoración del asma en estos enfermos puede ser desafiante, ya que a pesar de la aparente mayor incidencia de obstrucción e hiperreactividad bronquial (HRB), muchos pacientes no cumplen las características clínicas que habitualmente definen el asma en pediatría2,4.

Así, el uso de marcadores asociados habitualmente a inflamación eosinofílica de la vía aérea y por tanto al «asma Th2» podría ser de utilidad para apoyar o descartar el diagnóstico de asma en estos pacientes. Sin embargo, hasta el momento, el papel de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) en pacientes con ECF y posible asma ha sido controvertido17–23.

Por tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar la utilidad de la FeNO en el seguimiento de los pacientes con ECF y relacionarla con marcadores clínicos, espirométricos y analíticos de asma/HRB en este grupo de pacientes.

Material y métodos

Estudio observacional, descriptivo y de corte transversal realizado en un hospital de alta complejidad (nivel IIIC) y unidad de referencia en eritropatología entre noviembre de 2021 y enero de 2023. Se incluyó a pacientes de seis a 18 años de edad con ECF capaces de efectuar el examen de FeNO. Se excluyeron, por tanto, aquellos pacientes con colaboración insuficiente, aquellos que presentaban sintomatología respiratoria aguda en el momento de realizar la prueba y aquellos que no firmaron el consentimiento informado.

Se recogieron variables demográficas, clínicas, analíticas y de función pulmonar. El diagnóstico previo de asma se realizó desde el punto de vista clínico considerando síntomas y signos clínicos de sospecha (sibilancias, disnea o dificultad respiratoria, tos y opresión torácica) apoyados, cuando era posible, por una prueba de función respiratoria compatible y la respuesta tanto clínica como funcional al broncodilatador24. Se definió eosinofilia como el aumento del número total de eosinófilos por encima de 500/μL25.

Estudio de función pulmonar

Para evaluar la función pulmonar se realizó una espirometría forzada (con prueba broncodilatadora [PBD]) y una prueba de fracción de óxido nítrico exhalado.

Se utilizó el espirómetro marca Jaeger, modelo MasterScreen Combi, v5.31 JLab (Jaeger Corp., Omaha, NE, Estados Unidos), con paquete de programas SentrySuite (Vyaire Medical, Mettawa, IL, Estados Unidos), bajo MS-Win-7 profesional (Microsoft, Redmond, Washington) siguiendo los criterios de aceptabilidad y reproducibilidad estandarizados según las últimas recomendaciones de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (ATS/ERS)26.

Los parámetros espirométricos recogidos fueron: capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y el cociente FEV1/FVC. Se utilizaron las ecuaciones estandarizadas de la Iniciativa Global de la Función Pulmonar (GLI) del año 201227, registrando tanto valores absolutos como z-score. Se definió: patrón normal como FEV1/FVC ≥ -1,64 z-score, FEV1 ≥ -1,64 z-score y FVC ≥ -1,64 z-score; patrón obstructivo como FEV1/FVC <-1,64 z-score; patrón restrictivo como FVC <-1,64 z-score; y patrón mixto cuando se cumplían ambas condiciones28.

Con respecto a la PBD, se utilizó un salbutamol inhalado (400μg) con cámara. Se consideró PBD positiva cuando tras su administración hubo un incremento del FEV1 del 12% o superior con respecto al valor obtenido en la espirometría forzada basal29. Se recogieron los pacientes con una prueba positiva en el momento del estudio y aquellos con antecedente de prueba positiva en el año previo.

Para la realización del FeNO se utilizó el dispositivo NiOX Vero de la marca Circassia® (Circassia AB, Uppsala, Suecia). La técnica consiste en realizar una espiración máxima y a continuación una inspiración profunda, próxima a capacidad pulmonar total, por una boquilla que le proporciona al paciente aire sin óxido nítrico. Posteriormente se realiza una exhalación lenta mantenida durante 10 segundos con un flujo constante (50mL/s) contra resistencia, determinándose los niveles de nitrógeno (NO) en el gas exhalado. Se realizaron tres determinaciones válidas, obteniendo el valor final del promedio de las tres maniobras. Dicha prueba se efectuó previo a la realización de la espirometría. Se recogieron los valores absolutos de óxido nítrico medidos en partes por billón (ppb). Se estableció FeNO elevado ≥ 25 ppb17,30.

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se presentan como medianas y rangos intercuartílicos (IQR), las categóricas como frecuencias absolutas y relativas. El análisis bivariante se realizó con U de Mann-Whitney/Kruskal-Wallis en caso de variables cuantitativas y con X2 en el caso de variables cualitativas. Para analizar la relación entre variables cuantitativas se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman. Se estableció significación estadística en p<0,05. Se utilizó el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) en su versión 26 (Minnesota, Estados Unidos).

Resultados

Se incluyeron 43 pacientes, con una mediana de edad de 12 años (IQR 10-15), siendo 28 (65,1%) varones. En la tabla 1 se describen las características de la muestra.

Tabla 1.

Características de la muestra

  Total (n=43) 
Sexo varón  28 (65) 
Edad (años)  12 (10-15) 
Genotipo SS  43 (100) 
Antecedentes familiares asma  9 (21) 
Diagnóstico asma/HRB  15 (35) 
AP de síndrome torácico agudo  24 (56) 
AP de trasplante de médula ósea  17 (40) 
Tratamiento con hidroxiurea  28 (65) 
Tratamiento con corticoides inhalados  13 (30) 
Dermatitis atópica  6 (14) 
Alergia a neumolérgenos  7 (16) 

AP: antecedentes personales; HRB: hiperreactividad bronquial.

Los datos de las variables cualitativas se expresan como frecuencia absoluta y porcentaje. Las variables cuantitativas se expresan como mediana y rango intercuartílico.

Se consiguieron espirometrías que cumpliesen estándares de calidad en 34 pacientes. La mediana del FEV1 expresado en z-score fue -1,31 (IQR -2,01 a -0,67) y la de la FVC de -1,10 (IQR -1,74 a -0,78). La mediana de la relación FEV1/FVC fue 85,23% (IQR 81,17- 89,92) y expresado como z-score de -0,41 (IQR -0,72 a 0,30). Mostraron un patrón normal 20 pacientes (20/34, 59%), nueve (9/34, 26%) obstructivo y cinco (5/34, 15%) restrictivo. Ocho pacientes (8/34, 24%) presentaron una PBD positiva en el momento del estudio o la habían presentado en el año previo. Al comparar pacientes con y sin antecedente de trasplante de médula ósea no se encontraron diferencias significativas ni en el FEV1 (p 0,648) ni en la FVC (p 0,382) ni en la relación FEV1/FVC (p 1,000). En el momento del estudio ninguno de los pacientes con trasplante de progenitores hematopoyéticos tenía diagnóstico ni sospecha de enfermedad injerto contra huésped con afectación pulmonar.

Al dividir la muestra entre la mediana de edad, en el grupo de menos de 12 años, en 9/14 (64,28%) pacientes se observó un patrón normal, en 4/14 (28,6%) un patrón obstructivo y en 1/14 (7,11%) un patrón restrictivo; mientras que, en el grupo de más de 12 años, 11/20 (55,0%) pacientes presentaron un patrón normal, 5/20 (25%) un patrón obstructivo y 4/20 (20%) uno restrictivo, sin diferencias significativas entre ambos grupos (p 0,182) (fig. 1). En cuanto a la FVC expresada como z-score, la mediana del grupo de menos de 12 años fue -0,85 (IQR -0,20 a -1,19) vs. -1,55 (IQR -0,84 a -2,20) en el grupo de más de 12 años, con diferencias significativas entre ambos grupos (p 0,012).

Figura 1.

Patrón espirométrico la muestra.

(0.17MB).

Respecto al estudio de FeNO, se encontraron valores entre 5 y 50 ppb, con una mediana de 14 ppb (IQR 10-23 ppb).

Se detectó un FeNO significativamente elevado (≥ 25 ppb) en nueve pacientes (9/43, 21%).

No se encontró relación entre un FeNO elevado (≥ 25 ppb) y el diagnóstico de asma/HRB ni ninguno de sus síntomas clásicos por separado. Sí se encontró asociación entre la elevación del FeNO y la presencia de eosinofilia periférica (tabla 2).

Tabla 2.

Comparación entre pacientes con FeNO elevado y normal

  FeNO elevado(n=9)  FeNO normal(n=34) 
Sexo varón  6 (67%)  22 (65%) 
Antecedentes familiares asma  2 (22%)  7 (21%)  0,91 
Diagnóstico asma/HRB  2 (22%)  13 (38%)  0,37 
AP de síndrome torácico agudo  4 (44%)  20 (59%)  0,48 
AP de trasplante de médula ósea  3 (33%)  14 (41%)  0,67 
Tratamiento con hidroxiurea  7 (78%)  21 (62%)  0,46 
Tratamiento con corticoides inhalados  2 (22%)  11 (34%)  0,69 
Dermatitis atópica  3 (33%)  5 (14%)  0,20 
Alergia a neumoalérgenos  3 (33%)  4 (12%)  0,12 
Bronquitis con CVA  3 (33%)  8 (23%)  0,48 
Síntomas con ejercicio  3 (33%)  7 (20%)  0,42 
Tos nocturna  1 (11%)  4 (12%) 
Eosinofilia  5 (55%)  2 (8%)  <0,01 

AP: antecedentes personales; CVA: catarro de vías altas; FeNO: fracción exhalada de óxido nítrico.

Al evaluar estas mismas variables con el valor absoluto de FeNO los resultados fueron similares (tabla 3, fig. 2).

Tabla 3.

Comparación niveles de FeNO y variables categóricas

  Mediana FeNO 
  No  Sí 
Diagnóstico de asma/HRB  14,5 (10-24,5)  13 (10-23)  0,84 
Bronquitis con CVA  14 (9,5-21,5)  16 (11,75-26,50)  0,29 
Síntomas con ejercicio  14 (9,5-21,5)  16 (11-26,5)  0,40 
Tos nocturna  14,5 (9,75-23)  13 (11-25)  0,75 
Patrón obstructivo  13 (11-21,5)  17 (9,5-24,5)  0,97 
PBD positiva  15 (9-25)  18 (9,5- 28,25)  0,66 
Eosinofilia  13 (9-20)  25 (11,25-28,5)  0,04 

CVA: catarro de vías altas; FeNO: fracción exhalada de óxido nítrico; HRB: hiperreactividad bronquial; PBD: prueba brondodilatadora.

Figura 2.

Comparación niveles de FeNO y variables categóricas.

CVA: catarro de vías altas; FeNO: fracción exhalada de óxido nítrico.

(0.29MB).

En cuanto a la relación del FeNO con la función pulmonar, no se objetivaron diferencias significativas en el valor absoluto del FeNO según el patrón espirométrico (p 0,829) (fig. 3).

Figura 3.

Valor del FeNO (en ppb) en relación con los distintos patrones espirométricos.

FeNO: fracción exhalada de óxido nítrico; ppb: partes por billón.

(0.08MB).

Centrándonos en el patrón obstructivo, el 33% (2/6) de los pacientes con FeNO elevado presentaban dicho patrón, por un 25% (7/28) de aquellos con FeNO normal, sin diferencias significativas entre ambos grupos (p 0,672).

Del mismo modo, no se encontraron diferencias respecto al resultado positivo de la PBD entre los pacientes con FeNO elevado (2/6, 33%) y aquellos con FeNO normal (6/28, 21%) (p 0,527). No se encontraron diferencias en los valores de FeNO de pacientes con PBD en el momento del estudio y aquellos con prueba positiva previa (p 0, 724).

Tampoco se encontró relación entre la cifra de FeNO y el valor de FEV1 expresado como z-score (r=-0,2; p 0,121).

Discusión

Como se ha comentado previamente en este artículo, la función pulmonar en pacientes con ECF es un tema discutido en la bibliografía6–16. A nivel espirométrico, aunque algunos estudios describen el restrictivo como el patrón patológico más frecuente en pediatría14–16, la mayoría de los trabajos recientes muestran, como ocurre en nuestro caso, un predominio del obstructivo como alteración más frecuente en este grupo de edad6–12. Así, en nuestro estudio, la frecuencia de patrón obstructivo (26%) es similar a otros trabajos como los de Koumbourlis et al.13 (22%) y Lunt et al.6 en su segunda cohorte (24%), y algo menor que la objetivada por Lunt et al.6 en su primera cohorte (34%) y por Angel et al.11 (31%). Según la bibliografía, la presencia de un patrón obstructivo se observa ya desde la etapa de lactante7. Su fisiopatología, aunque aún no bien conocida, se ha relacionado con la inflamación sistémica, marcadores de hemólisis y diámetro de los vasos pulmonares6,12,31.

Estudios longitudinales como el de Lunt et al.6 y MacLean et al.14 muestran un aumento del patrón restrictivo con la edad. Estos y otros trabajos recogidos en el metaanálisis de Taksande et al.12 encuentran que la inflamación pulmonar crónica y los episodios recurrentes de STA contribuyen a cambios fibróticos en el parénquima pulmonar provocando el progreso hacia la enfermedad pulmonar restrictiva descrita, que se objetiva también en el paciente de edad adulta avanzada31–33. En nuestro caso se objetiva un descenso significativo de la FVC en los pacientes de mayor edad y, aunque no alcanza la significación estadística, se observa un aumento del patrón restrictivo en este grupo de pacientes.

En cuanto a la FeNO, su significado en la ECF es, como ya se ha expuesto previamente, difícil de interpretar. En nuestro estudio, la mediana de FeNO fue de 14 ppb, hallazgo similar al de otros estudios previos. Así, varios trabajos encuentran incluso niveles más bajos de FeNO en pacientes con ECF respecto a sujetos sanos21,22. Una reciente revisión expone cómo la hemólisis propia de los pacientes con drepanocitosis consume óxido nítrico a través de diferentes vías, explicando la disminución de niveles respecto a sujetos sanos y produciendo vasoconstricción e inflamación23. Por el contrario, Radhakrishnan et al.18 encuentra una elevación de FeNO en la vía aérea de pacientes con ECF respecto a sujetos sanos.

Una posible explicación a la heterogeneidad objetivada en los diferentes artículos podría ser la procedencia del óxido nítrico exhalado medido. Así, al estudiar la FeNO a diferentes flujos, Lunt et al.20 encuentran niveles bajos en las vías aéreas y elevación solo a nivel alveolar, encontrando correlación con el aumento del flujo sanguíneo y sugiriendo que la circulación hiperdinámica propia de los pacientes con esta anemia crónica podría explicar dicha elevación.

Aunque múltiples trabajos han estudiado el asma y la HRB en pacientes con ECF, hasta la fecha solo Cohen et al.17 lo ha relacionado directamente con los niveles de FeNO. En nuestro trabajo, al igual que el mencionado, encontramos relación entre un FeNO elevado (> 25 ppb) y la presencia de eosinofilia periférica en estos pacientes. Sin embargo, al igual que Cohen et al.17, no encontramos relación entre la elevación del FeNO y marcadores típicos de atopia como dermatitis o alergias ni tampoco entre el aumento de la FeNO y el diagnóstico de asma, el patrón obstructivo en la espirometría, una PBD positiva ni la presencia de clínica clásica de HRB (sibilancias, mala tolerancia a la actividad, tos nocturna). Estos hallazgos son también confirmados por Lunt et al.20, quien tampoco encuentra relación entre los niveles de óxido nítrico en la vía aérea y obstrucción objetivada en la función pulmonar. Por su parte, Chaudry et al.19 encuentran que, mientras la sensibilidad a metacolina se relaciona con la eosinofilia y la elevación del FeNO en sujetos sanos, esto no ocurre en pacientes con drepanocitosis, sugiriendo una fisiopatología diferente.

En esta misma línea, una exhaustiva revisión de De et al.23 demuestra que en pacientes con ECF la obstrucción de las vías respiratorias y la HRB tienen correlación con los niveles de inmunoglobulina E (IgE) y con marcadores de hemólisis como la lactato deshidrogenasa (LDH), pero no con el recuento de eosinófilos, ni con sensibilización a neumoalérgenos demostrada por pruebas alérgicas cutáneas ni con la elevación del óxido nítrico exhalado, marcadores tradicionales de atopia e inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Estos hallazgos, salvo en el caso de los eosinófilos, están en consonancia con lo encontrado en nuestro trabajo y sugieren que aunque la IgE podría estar involucrada en la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con drepanocitosis, el mecanismo puede diferir del de la inflamación de las vías respiratorias en el asma alérgica, que incluye además de la IgE, otros mediadores como los eosinófilos, la sensibilización a alérgenos, y en definitiva la inflamación mediada por las células Th2.

En este sentido, De et al.23 describen como la hemoglobina anómala de la ECF provoca una alteración de la forma y de las propiedades superficiales de los glóbulos rojos, lo que favorece la inflamación endotelial, la adhesión de neutrófilos, monocitos y plaquetas, la liberación de citocinas proinflamatorias y la activación de la cascada de coagulación. Todo ello, unido a la disminución de óxido nítrico comentada previamente y otros mecanismos, se traduce en un estado proinflamatorio. Además, otras vías de inflamación, como la activación de leucotrienos, han sido demostradas tanto en humanos como en estudios con roedores con ECF34–36.

En definitiva, la obstrucción de la vía aérea y la HRB en algunos pacientes con ECF parece diferir del fenotipo clásico de «asma Th2», influyendo en la misma la inflamación sistémica, el daño pulmonar producido por eventos vasooclusivos y la hemólisis intravascular de estos pacientes. En este sentido, De et al.23 proponen una terminología diferente a asma para denominar los problemas bronquiales obstructivos en este grupo de pacientes: inflamación de la vía aérea relacionada con anemia falciforme. Más allá de la importancia teórica de estas disquisiciones, es posible que el abordaje terapéutico de estos pacientes se esté realizando desde un enfoque limitado. Esto se ve favorecido por la falta de herramientas terapéuticas, que provoca en ocasiones una simplificación del tratamiento de pacientes con ECF, manejando la obstrucción bronquial como si se tratase de un asma Th2. Por ello, son necesarios más trabajos que profundicen en la fisiopatología y en la respuesta terapéutica de estos pacientes, estudiando fármacos que controles diferentes vías de inflamación como la de neutrófilos, basófilos y leucotrienos, entre otras.

El presente estudio tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio unicéntrico, aunque, al tratarse de un centro de referencia de ECF, engloba una importante área geográfica. Por otro lado, la FeNO solo se midió con un único flujo lo cual, según lo comentado anteriormente, puede dar lugar a resultados heterogéneos. En relación con el punto de corte del FeNO, se estableció en 25 ppb basándonos en el único estudio similar en la bibliografía17 y en la última guía práctica de diagnóstico de asma en pediatría de la ERS29, aunque este límite es controvertido y no está estandarizado para este tipo de pacientes. Aunque el tratamiento con glucocorticoides inhalados se tuvo en cuenta, no se controló la adhesión al mismo, pudiendo afectar en los niveles de FeNO. Otra posible limitación es la aceptación de PBD positiva previo al estudio. Esto es debido a que se trata de una prueba con una sensibilidad limitada y al especial interés del estudio de los valores de FeNO en pacientes con HRB demostrada. No obstante, se compararon aquellos pacientes con PBD positiva en el momento del estudio y aquellos con prueba positiva reciente, por si pudiera existir un sesgo, sin diferencias en el valor FeNO entre ambos grupos. Por último, el diseño del estudio como corte transversal impidió realizar análisis prospectivos en relación con el riesgo de STA y los niveles FeNO, tema de interés en la actualidad.

A su vez, este trabajo también tiene varias fortalezas. Se trata del primer estudio pediátrico de función pulmonar en pacientes con ECF en España. Asimismo, es uno de los pocos estudios a nivel global que relacionan directamente el FeNO y el asma/HRB en este grupo específico de enfermos.

En conclusión, nuestro estudio, al igual que los revisados en la bibliografía reciente, muestra el patrón normal como el más habitual en pacientes pediátricos con ECF, siendo el patrón obstructivo la alteración espirométrica más frecuente, pero con un aumento del patrón restrictivo en pacientes con mayor edad. Además, no se encontró asociación entre el valor de FeNO y los indicadores clásicos de asma, tanto clínicos como espirométricos, por lo que es probable que estos pacientes presenten mecanismos de inflamación de la vía aérea diferentes. Son necesarios estudios que profundicen en la naturaleza de dicha inflamación y su tratamiento dirigido.

Consideraciones éticas

El estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital. Todos los pacientes incluidos firmaron el consentimiento informado.

Financiación

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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