La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad sistémica de origen inmunológico desencadenada tras el consumo de gluten y prolaminas relacionadas en individuos genéticamente predispuestos1. Su incidencia ha aumentado en las últimas décadas2 y sus manifestaciones clínicas son variables. El diagnóstico en la infancia se ha ido simplificando, evitando la realización de endoscopias, gracias a los nuevos criterios diagnósticos propuestos por la European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) y a la mejora de los métodos serológicos. Los últimos criterios ESPGHAN 2020 establecen que puede llevarse a cabo el diagnóstico sin biopsia en la infancia cuando se obtengan anticuerpos antitransglutaminasa tisular de tipo IgA (AATG-IgA) ≥10×límite superior de normalidad (LSN) con un test validado y anticuerpos antiendomisio (AAE) positivos en una segunda muestra3. De esta manera, se puede realizar un diagnóstico rápido, con una alta fiabilidad1. Además, se ha demostrado que niveles más elevados de AATG se pueden utilizar para predecir el grado de atrofia de la EC4. Sin embargo, las técnicas de medición de anticuerpos en los laboratorios pueden diferir de unos a otros, así como la sensibilidad y la especificidad de las mismas. La técnica más estandarizada es mediante ensayo por inmunoabsorción ligado a enzima (ELISA), pero la medición mediante inmunoanálisis por quimioluminiscencia muestra gran sensibilidad diagnóstica. Sin embargo, la presencia de determinados patógenos podría interferir en la medición de anticuerpos, como es el caso de la Giardia5, así como determinadas enfermedades autoinmunes e inflamatorias, ocasionando aumentos transitorios de los mismos sin que haya implicación subyacente por el consumo de gluten. Un reciente estudio ha relacionado las elevaciones transitorias de los AATG con la presencia de Helicobacter pylori en el tracto gastrointestinal6.

El objetivo principal de este estudio fue determinar cuántos pacientes podrían haber sido diagnosticados de EC de forma errónea utilizando criterios ESPGHAN 2012 y 2020, si no se hubiera realizado biopsia cuando se utiliza quimioluminiscencia en un hospital de tercer nivel para la cuantificación de anticuerpos, y cuál ha sido el diagnóstico final de estos. Los objetivos secundarios fueron analizar las características clínicas y epidemiológicas de la muestra para valorar posibles factores que interfieran en el diagnóstico.

Se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo de biopsias duodenales de pacientes con elevación de AATG medidos por quimioluminiscencia, en un hospital de tercer nivel entre los años 2016 y 2021. Los criterios de inclusión fueron pacientes con sospecha de EC que presentaban elevación de AATG y a los que se realizó una biopsia para confirmar o descartar el diagnóstico de EC. Fueron excluidos aquellos pacientes que presentaban déficit de IgA, los que tenían clínica sugestiva sin elevación de marcadores y los que solo presentaban elevación de anticuerpos antigliadina.

Se recogieron datos demográficos de la historia clínica, así como el motivo que conllevó la realización de endoscopia digestiva con sus correspondientes resultados y aquellos de laboratorio.

Los pacientes con EC potencial, aquellos con serología positiva pero sin lesión intestinal endoscópica, fueron seguidos mediante la medición serológica de AATG, sin aplicar restricciones dietéticas. En el caso de que estos anticuerpos persistieran elevados a lo largo del tiempo, se realizó una segunda endoscopia.

La medición de AATG se realizó usando inmunoanálisis por quimioluminiscencia INOVA QUANTA Flash h-TtgIgA, método validado para el diagnóstico de EC3, con un punto de corte establecido en 20U/ml. Este método presenta una sensibilidad del 94% y una especificidad de 98,1% según la ficha técnica. Los AAE se midieron tras la positividad del anticuerpo anterior en una segunda muestra sanguínea, mediante un sistema de análisis fluorescente de autoanticuerpos que utiliza como sustrato secciones de esófago de mono. Esto se realizó a través de inmunofluorescencia indirecta en esófago de mono (Viro-Inmun Labor-Diagnostika GMBH).

Se tomaron al menos 4 biopsias de duodeno distal y al menos una de bulbo, según establecen los criterios necesarios. Además, en dichos pacientes se realizaron tomas de muestras gástricas. Las alteraciones duodenales a nivel histopatológico fueron medidas según la clasificación de Marsh, modificada por Oberhuber7. El diagnóstico de infección por H.pylori se estableció mediante estudio anatomopatológico por biopsia.

El análisis estadístico de los datos se ha llevado a cabo con el programa SPSS versión 25. El nivel de significación considerado como estadísticamente significativo fue establecido con p≤0,05.

El presente estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de la Investigación de la Comunidad Autónoma de Aragón (CEICA), cumpliendo además los aspectos éticos de la última Declaración de Helsinki.

Se revisaron las historias clínicas de 184 pacientes en los cuales se realizó endoscopia digestiva ante sospecha de EC por elevación de AATG entre los años 2016 y 2021 en un hospital de tercer nivel. De los anteriores, 135 cumplieron criterios de inclusión en el presente estudio (39,3% varones y 60,7% mujeres), con una edad media de 7,7años (±4,17DE). Respecto a la sintomatología presentada: 38 pacientes (28,1%) eran asintomáticos; el dolor abdominal fue la clínica predominante en la muestra, afectando a 32 pacientes (23,7%). La diarrea afectaba a 18 pacientes (13,3%) y el bajo peso, a 11 (8,1%). El resto de pacientes presentaban síntomas como talla baja o estancamiento ponderal, astenia, distensión abdominal, deposiciones dispépticas o amenorrea como clínica compatible.

Se obtuvo confirmación diagnóstica de EC en 67 de ellos (49,6%) tras el estudio anatomopatológico de las muestras, objetivando lesión Marsh grado2 o3. La proporción en cuanto al sexo de dichos pacientes fue de 34,3% varones y 65,7% mujeres. Entre ellos, el 76,1% presentaban clínica compatible. Los AATG tenían un valor medio de 2.241,15U/ml (×102LSN). Tres pacientes de este grupo presentaban, además de las lesiones duodenales, gastritis crónica.

Así, en los 68 pacientes restantes (50,4%) se descartó EC inicialmente mediante el estudio anatomopatológico. Entre estos, 13 (19,1%) habrían cumplido criterios de la ESPGHAN 2012 y 17 (25%) criterios del año 2020, y habrían sido diagnosticados erróneamente como celiacos si no se hubiera realizado biopsia diagnóstica. El resultado anatomopatológico fue el siguiente: 58 pacientes (85%) Marsh0, 10 pacientes (15%) linfocitosis intraepitelial (Marsh1). Además, en 18 pacientes de este grupo sin EC se obtuvo como hallazgo gastritis crónica. El 27,9% de los mismos presentaban una determinación de AATG superior a 10veces LSN, valor considerado como significativo en los criterios ESPGHAN. Respecto a la genética, entre los no celiacos encontramos que 53 (78%) pacientes presentaban HLA DQ2/DQ8, 6 (9%) presentaban un HLA sin riesgo y a 9 (13%) de ellos no se les había solicitado.

Los resultados anteriores se resumen en la tabla 1, realizando la distinción según si cumplían criterios ESPGHAN 2020.

Tras su comparación, se obtienen diferencias estadísticamente significativas (p<0,05) entre los grupos de pacientes con EC y EC potencial en los valores de AATG, utilizando la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Sin embargo, no hay diferencias estadísticamente significativas entre grupos para las variables de la edad ni para la sintomatología presentada.

Respecto a la evolución posterior de estos 68 pacientes con EC potencial, 34 (50%) mantuvieron positivos los AATG de forma continuada. De estos 34 pacientes, 23 (67%) fueron sometidos a una segunda biopsia por elevación persistente de los mismos, obteniendo una biopsia confirmatoria de EC en 8 de ellos (11,7% de los no celiacos iniciales). Once pacientes no fueron sometidos a una segunda biopsia, al presentar un descenso progresivo de valores de AATG en su evolución con valores cercanos al límite de la normalidad y no presentar clara clínica compatible al finalizar nuestro estudio. La determinación posterior de AAE no se realizó de forma rutinaria a todos los pacientes.

El otro 50% (n=34) de los pacientes con una biopsia inicial no compatible con EC normalizaron marcadores posteriormente. La figura 1 resume la evolución de los pacientes con EC potencial.

Figura 1.

Resumen de los pacientes con EC potencial.

(0.15MB).

De manera más concreta, y atendiendo a aquellos pacientes que cumplían criterios ESPGHAN 2020 y no presentaban EC, se analizó su evolución posterior. Se trataba de 17 pacientes iniciales, de los cuales 7 (41%) normalizaron AATG y no fueron sometidos a una segunda endoscopia. Nueve pacientes (53%) mantuvieron positivos los marcadores, y de estos, a 6 se les realizó una segunda endoscopia sin hallar alteraciones, 2 tuvieron una biopsia compatible con EC posteriormente y a uno de ellos no se le realizaron más endoscopias. Tan solo a un paciente no se le repitieron las serologías.

Otro punto a considerar es que 16 pacientes (23%) con EC potencial fueron diagnosticados de gastritis crónica por H.pylori. El 37,5% eran varones y el 62,5%, mujeres. La media de edad fue de 9,25años (±3,5DE), siendo la clínica predominante el dolor abdominal, presente en 7 de ellos (43,8%). La media del valor de AATG en estos pacientes fue de 218,53U/ml (×11LSN), con un mínimo de 29,2U/ml y máximo de 846U/ml. Respecto a los AAE, fueron positivos en 12 de ellos (75%), por lo que el 50% de estos pacientes con gastritis crónica por H.pylori cumplían criterios ESPGHAN 2012 y 2020 de diagnóstico sin biopsia.

Respecto a la predisposición genética de estos pacientes con H.pylori, 12 (75%) de ellos presentaban HLA DQ2; uno (6%), HLADQ8, y 3 (19%) de ellos, un HLA no compatible.

Dos pacientes (3%) del grupo EC potencial presentaban infección por Giardia lamblia, y uno (1,5%), infección por Rotavirus. En los controles posteriores tras la infección aguda, normalizaron los valores de AATG sin ser necesaria su repetición.

Los pacientes con gastritis crónica por H.pylori recibieron posteriormente todos ellos tratamiento erradicador de primera línea, incluyendo dos antibióticos y un antisecretor gástrico durante 14días. Tras ello, el 75% normalizaron AATG y el 25% restante (4 pacientes) fueron diagnosticados de EC finalmente. De estos últimos con EC, destacar que 3 de ellos (75%) cumplían criterios ESPGHAN tanto 2012 como 2020 al inicio. La erradicación de H.pylori, mediante test de ureasa, se logró en el 75% de los pacientes del total.

Tras analizar nuestra muestra de forma completa, se obtiene que en aquellos pacientes que presentan positividad del AAE, el punto de corte de AATG en el diagnóstico de EC que mejor combina sensibilidad y especificidad mediante el índice de Youden es de 849U/ml (×42,5LSN). Además, coincide con el valor más bajo que alcanzaría el 100% de especificidad. Así pues, para poder ser diagnosticados de EC sin biopsia intestinal, además de la positividad de AAE, deberían tener los marcadores AATG ×42,5LSN mediante quimioluminiscencia INOVA QUANTA Flash h-TtgIgA (fig. 2).

Figura 2.

Índice de Youden.

(0.05MB).

En los últimos años, gracias a los estudios realizados y a la mejora en los métodos de medición serológica, el diagnóstico de EC se ha ido modificando. Actualmente, según las guías ESPGHAN, en determinados casos es posible realizar el diagnóstico en la infancia sin realizar una biopsia a nivel intestinal, minimizando la necesidad de realizar pruebas invasivas. Sin embargo, determinadas condiciones han demostrado elevaciones transitorias en AATG, una de las condiciones indispensables para realizar este diagnóstico sin biopsia, lo que podría conllevar a errores diagnósticos.

A su vez, los diferentes laboratorios utilizan distintas técnicas en la medición serológica. Los métodos de inmunoanálisis por quimioluminiscencia comenzaron a utilizarse hace unos años, ya que destacan por su alta sensibilidad y la mayor rapidez, lo que permite utilizarlos como método de cribado2,8. Además, también han demostrado ser útiles en la monitorización posterior tras comenzar una dieta exenta de gluten2. Esta elevada sensibilidad podría producir su elevación antes de que se produjeran las alteraciones histológicas típicas a nivel de la mucosa duodenal. Por ello, hay estudios que han evaluado este método y que indican la necesidad de aumentar el rango de niveles de AATG para aplicar los criterios ESPGHAN de EC9. Esta mayor sensibilidad destaca sobre las técnicas ELISA, que son ampliamente utilizadas en la mayoría de centros españoles10.

Debido a lo anteriormente expuesto, se planteó la realización de este estudio tras objetivar elevaciones de AATG en pacientes en los que la EC fue descartada y valorar si podría haber alguna causa determinada que produjera dicho incremento y fuera reversible. En el caso de nuestro estudio se ha hallado que serían necesarios niveles más altos de AATG para alcanzar una mayor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de EC, alcanzando ×42,5LSN, respecto a ×10LSN propuesto por la ESPGHAN. De esta manera, y con este punto de corte, 38 pacientes de la muestra total cumplirían criterios de EC y se confirmaría el diagnóstico en todos ellos (100%); de los 97 pacientes restantes que no cumplirían criterios, serían celiacos 29. Estos resultados irían en la misma dirección que otros estudios publicados con anterioridad, aunque con valores más elevados que los propuestos por Previtali et al.9, que obtuvieron valores de AATG 560 CU (×28LSN) medidos por quimioluminiscencia en población pediátrica para encontrar lesiones anatomopatológicas superiores o iguales a Marsh2. Sin embargo, en la edad adulta el valor obtenido fue de 350CU (×15LSN).

Esta elevada sensibilidad mostrada por los métodos de inmunoanálisis por quimioluminiscencia podría justificar los resultados encontrados en nuestra muestra, ya que de los 135 pacientes en los que se realizó biopsia por elevación de AATG, solo el 49,6% fueron diagnosticados de EC en ese momento. Sin embargo, no solo la técnica serológica podría ser relevante, sino que diversas condiciones podrían contribuir a este aumento. Así, a pesar de la elevada solidez de los estudios que han fundamentado la aplicación de los criterios ESPGHAN, es importante descartar también otros diagnósticos, sobre todo cuando los niveles de AATG no sean muy elevados.

Respecto a la infección por H.pylori, en nuestro estudio se han encontrado elevaciones de AATG en pacientes que presentaban gastritis crónica con aislamiento en la biopsia de esta bacteria, por lo que esta es la etiología más común encontrada en los pacientes en los que fue descartada la EC mediante biopsia gastrointestinal, destacando que el 50% de ellos cumplían criterios ESPGHAN para el diagnóstico de EC. Además, se pudo comprobar que gran parte de ellos normalizaban los AATG tras el tratamiento erradicador. Esto ha sido valorado también por otros investigadores, sin distinguir en celiacos o no, sino comprobando que estas elevaciones en los anticuerpos disminuían sin necesidad de retirar el gluten de la dieta, comprobando, por tanto, que la infección por H.pylori influye en la serología de EC realizada tanto por el método ELISA como por quimioluminiscencia11,12, además de provocar lesiones en la mucosa intestinal, como inflamación e hiperplasia de criptas. Por ello, sería recomendable repetir las pruebas complementarias posteriormente a la erradicación y sin la retirada del gluten11. Sin embargo, también hay estudios en los que no se han observado modificaciones en los AATG tras la erradicación bacteriana12.

En cuanto a la clínica, la sintomatología predominante era el dolor abdominal, presente en 7 de ellos (43,8%). A pesar de ello, no se recomienda la búsqueda de H.pylori en aquellos con dolor abdominal en ausencia de signos de alarma de organicidad, ya que la mayoría de los casos son de etiología funcional13. Además, la relación entre EC e infección por H.pylori no ha sido demostrada, a pesar de que este patógeno produzca inflamación intestinal y alteraciones histopatológicas como la linfocitosis intraepitelial14. Esta puede ser revertida tras la erradicación bacteriológica. Incluso un metaanálisis publicado sobre el tema concluye que puede existir un papel protector de esta bacteria frente a la EC15, aunque no se conoce con exactitud el motivo.

En el presente estudio se encontraron dos pacientes con infección por Giardia lamblia y uno por Rotavirus que presentaban AATG elevados, por lo que también sería un diagnóstico diferencial a considerar en aquellos pacientes que presenten clínica, inflamación sin atrofia y aumento de AATG6. Se han propuesto diversas teorías para explicar que determinados agentes infecciosos o reacciones inflamatorias puedan producir incrementos transitorios de anticuerpos en individuos genéticamente predispuestos, aunque no se llega a conocer completamente el mecanismo subyacente16. Cuando dichos pacientes presenten algún factor de riesgo para el desarrollo de EC (familiares de primer grado de pacientes afectos, enfermedades autoinmunes, déficit de IgA, síndrome de Down o Turner) hay que ser más cautelosos, debido a la prevalencia de la infección de H.pylori o por Giardia en determinadas áreas geográficas6, y estar atentos a una posible diagnóstico posterior de la patología. Por ello, si la clínica no es muy sugestiva de EC, se podría realizar control serológico para ver si negativizan posteriormente sin realizar biopsia.

La predisposición genética no tiene tanto valor, y por ello ya no es un criterio diagnóstico imprescindible para la ESPGHAN, ya que el 30% de la población general presenta alelos de riesgo. El 81% de los pacientes de nuestro estudio tenían haplotipo HLADQ2/DQ8 y solo el 49,6% fueron diagnosticados de EC, por lo que esta determinación de elevado coste y con elevado valor predictivo negativo (VPN) se reserva para casos dudosos o para grupos de riesgo1.

La principal limitación del presente estudio es que solo se han incluido aquellos pacientes a los que se les realizó toma de muestras anatomopatológicas y no aquellos que fueron diagnosticados aplicando los criterios ESPGHAN durante ese mismo período de tiempo, sin poder comprobar el valor de AATG de estos.

El método quimioluminiscencia presenta elevada sensibilidad, pero menor especificidad que mediante ELISA, en la medición de AATG. Consecuentemente, y a pesar de que estos anticuerpos han demostrado muy buenos resultados y gran rapidez, podría ser necesario revisar los criterios ESPGHAN y aumentar el valor de corte en el caso particular de los anticuerpos determinados por esta técnica para evitar errores diagnósticos. Aun así, son necesarios más estudios comparativos.

Además, tras los resultados obtenidos, se comprueba que la serología de enfermedad celíaca, medida mediante quimioluminiscencia, puede verse alterada en otras condiciones de manera transitoria, como en la infección por H.pylori u otras infecciones intestinales, ocasionando además alteraciones histopatológicas reversibles. Por lo que es importante tenerlo en cuenta a la hora realizar el diagnóstico de esta patología por sus implicaciones dietéticas a largo plazo, sin olvidar si hay presencia de factores de riesgo para la misma, que podrían requerir la repetición del cribado.

El presente estudio no ha recibido ninguna financiación.