Al ser imposible incluir en un estudio a toda la población con una determinada enfermedad, es muy importante que la muestra elegida sea lo más parecida posible a ese universo inalcanzable (y que manifieste el espectro de la enfermedad que encontramos en nuestra práctica clínica).

Se deben especificar los criterios utilizados para establecer que los sujetos incluidos tienen la enfermedad cuyo pronóstico se desea estudiar y la forma de selección de la muestra, ya que los resultados pueden estar distorsionados por sesgos en este proceso. Los sujetos seleccionados deben estar en un mismo momento del curso de la enfermedad, claramente definido en el artículo15 y el tamaño muestral ser adecuado en función del fenómeno a medir.

En los estudios de casos y controles la valoración de la exposición previa al desenlace en estudio es clave. Se debe buscar si se han utilizado estrategias para evitar sesgos de memoria o asociados al entrevistador. En los estudios de cohortes y ensayos clínicos debe prestarse atención a las estrategias para asegurar que su aparición se ha medido de la misma forma y con la misma probabilidad en ambos grupos.

El seguimiento debe ser suficientemente prolongado para dar tiempo a que aparezca el desenlace de interés y suficientemente exhaustivo en todos los pacientes. Sin embargo, es frecuente que existan pérdidas. Habrá que tener en cuenta su número (afectaría a la precisión en la estimación del riesgo) y su relación con la proporción de pacientes afectados por el desenlace de interés. Si los motivos no están relacionados con el fenómeno en estudio y sus características son similares a las de los sujetos que finalizaron el seguimiento, probablemente el resultado será válido.

Si hubiera respondido «no» a alguna de las preguntas anteriores, puede estar bastante seguro de que el estudio no ofrecerá estimaciones de pronóstico próximas a la verdad, mientras que si hubiese respondido «sí» puede estar razonablemente seguro de que el estudio proporcionará buena información sobre el pronóstico.

• b)

  Criterios secundarios:

Los autores deben haber definido claramente los desenlaces de interés antes del inicio del estudio: estos resultados pueden ser objetivos y fácilmente medibles (muerte) o subjetivos y de difícil medición (intensidad del dolor). Es importante que la medición de los resultados se lleve a cabo a ciegas con la finalidad de evitar el sesgo de información debido al observador.

En los casos en que se presentan datos de subgrupos de pacientes debemos asegurarnos de que se han realizado ajustando por el resto de factores pronósticos relevantes. Los ajustes pueden ser sencillos (análisis estratificado), o más complejos y poderosos (análisis multivariable: en el que los autores deciden qué variables se incluyen). Alguno de estos métodos debe aplicarse para poder concluir tentativamente que un subgrupo tiene mejor o peor pronóstico. Y se dice «tentativamente», pues las técnicas estadísticas para determinar el pronóstico de los subgrupos se basan en la predicción, no en la explicación.

El grupo en el que primero se describe el supuesto factor pronóstico se denomina grupo de entrenamiento (grupo de derivación). Al evaluar múltiples factores pronósticos es posible que alguno haya sido identificado sólo por azar, por lo que se deberá validar esos hallazgos en un grupo de sujetos independientes (grupo de validación).

La cuantificación de los resultados se basa en el número de sucesos que se presentan durante el seguimiento de una cohorte, y suele expresarse como una frecuencia acumulada en un momento de tiempo determinado, o bien como mediana de supervivencia. Para su estimación existen tres métodos (tabla 4).

Incluso cuando es válido, un estudio de pronóstico solo proporciona una estimación del riesgo real. A continuación, se debe examinar la precisión de la estimación mediante el intervalo de confianza (IC), que nos cuantifica la variabilidad debida al azar. A mayor precisión, más seguridad en los resultados. En la mayor parte de las curvas de supervivencia los periodos más precoces suelen incluir resultados de un mayor número de pacientes que en los últimos periodos (por la falta de disponibilidad para el seguimiento, ya que los pacientes no se incluyen en el estudio al mismo tiempo); esto significa que las curvas de supervivencia son más precisas en los periodos más precoces, con IC más estrechos alrededor de la parte izquierda de la curva.

Una de las circunstancias que más preocupan, a los médicos, pacientes y familias, es conocer los factores que condicionan el pronóstico. Una vez que se ha establecido un diagnóstico, un gran número de factores referidos al estado de salud previo del paciente, la propia enfermedad, el tratamiento recibido o las circunstancias sociales y económicas condicionan el resultado final. El interés principal del clínico es determinar si, con su actuación, puede modificarlos (con cambios en la dieta, en los hábitos de vida, etc.). Los factores pronósticos se suelen presentar asociados a su riesgo relativo (RR) en los estudios de cohortes o a su odds ratio (OR) en los estudios de casos y controles. El RR u OR representa el incremento de posibilidades de que ocurra el resultado que se quiere evitar. Si el RR u OR es negativo estamos ante un factor protector.

La primera cuestión es valorar el grado de similitud entre los propios pacientes y los incluidos en el estudio y evaluar si las diferencias son tan importantes como para dudar de que los resultados permitan hacer pronósticos adecuados a nuestros pacientes.

La información sobre el pronóstico puede ser de gran ayuda a la hora de tomar decisiones sobre el tratamiento. Además, resultados válidos, precisos y generalizables que indican el buen pronóstico de un proceso pueden ser muy útiles para tranquilizar a los pacientes que lo padecen. Por contra, si los resultados indican un mal pronóstico, los datos pueden ser un buen punto de partida para intercambiar información con el paciente y planificar la atención sanitaria. Los resultados de un estudio sobre pronóstico son aplicables en la medida en que los pacientes seleccionados son similares a nuestro caso y en función del impacto clínico que aportan.

Si bien el ECA es el diseño que proporciona la evidencia de mayor calidad sobre una relación causa-efecto, rara vez puede utilizarse para evaluar una posible exposición perjudicial por los problemas éticos que comportaría (sin embargo, si un ensayo clínico observa una asociación entre una exposición y un efecto adverso, el resultado tiene una gran credibilidad).

Como alternativa, suelen utilizarse los estudios de cohortes, en los que es muy importante que se haya evaluado la comparabilidad de las cohortes, para que los sujetos que están expuestos al factor presuntamente perjudicial sean similares a los sujetos no expuestos. Si se detectan diferencias en variables relacionadas con el pronóstico se deberá realizar un análisis estratificado o multivariante para controlar el posible fenómeno de confusión debido a la influencia de dichas variables; pero no debe olvidarse que, pese a este ajuste, puede existir un fenómeno de confusión debido a algún factor desconocido o no controlado, por lo que siempre hay que ser prudente al interpretar los resultados de los estudios de cohortes.

Cuando el efecto perjudicial es muy raro o si tarda mucho en producirse se puede recurrir a los estudios de casos y controles, que son más sensibles a la introducción de sesgos y a la presencia de factores de confusión, por lo que sus resultados deben ser interpretados con mayor cautela. También se puede informar de efectos perjudiciales a partir de casos aislados o series de casos, cuya evidencia es muy débil. Al igual que en otros aspectos de la asistencia sanitaria, las mejores evidencias se obtendrán mediante una revisión sistemática de todos los estudios pertinentes.

En los estudios de casos y controles la valoración de la exposición previa es clave; el lector debe buscar si se ha utilizado alguna estrategia destinada a evitar los sesgos de memoria o los sesgos asociados al entrevistador. En cambio, en los estudios de cohortes y en los ECA debe prestarse atención a las estrategias seguidas para asegurar que la aparición del efecto se ha medido de la misma forma y con la misma probabilidad en ambos grupos.

En los ECA y en los estudios de cohortes el seguimiento debe ser lo suficientemente prolongado para permitir que se desarrolle y detecte el efecto.

• b)

  Criterios secundarios:

Es poco probable que se pueda responder afirmativamente a todos los criterios de causalidad. Cuantos más criterios se cumplan, mayor será la confianza con la que se podría asumir una relación causal. Es deseable que el clínico determine si la asociación entre exposición y efectos adversos supera al menos alguna de las pruebas de causalidad razonables, que se exponen en la tabla 5.

Las intervenciones distintas del tratamiento en estudio, cointervenciones, cuando se aplican de manera distinta en los grupos de tratamiento y de control, pueden afectar a la comparabilidad de los grupos y constituyen un problema más grave cuando no se utiliza un diseño a doble ciego o cuando se autoriza el uso de tratamientos que puedan potenciar la toxicidad de la intervención estudiada, que no son los investigados.

La principal medida que indica que un tratamiento cause un efecto adverso es la fuerza de la asociación entre la aplicación del tratamiento y la aparición de un efecto adverso. En los distintos tipos de estudios se utilizan tácticas diferentes para estimar la fuerza de la asociación. La medida de asociación más utilizada es el RR, que indica el número de veces que es más probable que el resultado adverso se desarrolle en el grupo expuesto en relación con el no expuesto. En los estudios de casos y controles no se pueden calcular las incidencias porque los sujetos se han seleccionado cuando ya se ha desarrollado el resultado, la medida de asociación que se utiliza es la OR. Otra medida que puede utilizarse en los estudios de cohortes y ECA es la diferencia de riesgo o de incidencias (DR) (cuantifica en términos absolutos el exceso de riesgo de los expuestos en relación con los no expuestos, que se debe a la exposición). Su valor inverso es una medida que indica el número de personas que es necesario que estén expuestas para que se produzca un daño o resultado adverso, número necesario para dañar (NND). Otra medida, similar a la reducción relativa del riesgo (RRR), es la fracción atribuible en los expuestos (FAe) (porcentaje del riesgo observado en los expuestos que puede atribuirse a la exposición). En la figura 2 detallamos la significación y magnitud de estas variables.

Figura 2.

Medidas de asociación utilizadas en los estudios sobre efectos perjudiciales y su magnitud.

En la gran mayoría de ocasiones, la interpretación de OR como RR no conduce a cambios en la interpretación cualitativa de los resultados, aunque debe tenerse en cuenta que puede existir cierta sobrestimación de la magnitud del efecto.

OR (odds ratio: odds [probabilidad de estar expuesto dividido entre su complementario] en el grupo con enfermedad respecto al control sin enfermedad); RB (riesgo basal: frecuencia del resultado de interés en la población de referencia); RR (Riesgo Relativo: incidencia en el grupo expuesto entre la incidencia en el grupo no expuesto; RS (revisión sistemática).

El IC nos ofrece una medida de precisión con la que se ha estimado el parámetro poblacional a partir de la simple estimación puntual obtenida a partir de una muestra de pacientes. Pueden elaborarse para la mayoría de estimaciones o comparaciones estadísticas (OR, RR, RRR, RAR, NNT, NND). Estos IC, aunque se pueden obtener de los resultados expuestos en el estudio, lo deseable es que sea el investigador el que los aporte. Si el IC incluyese el valor nulo (el valor 1 en caso del RR y OR) podría desestimarse el riesgo.

La primera cuestión clave es evaluar si los pacientes son diferentes de los estudiados con respecto a morbilidad, edad, raza, intervenciones o exposiciones previas u otras características importantes, para conocer si los resultados pueden extrapolarse a nuestra práctica clínica.

Determinar el riesgo individual de nuestro paciente de presentar el efecto nocivo. Una forma sencilla de hacerlo es expresarlo como fracción del riesgo de los sujetos del estudio, asignándole a nuestro paciente un valor subjetivo en función de su estado clínico.

Una vez que se dispone de toda la información, debe decidirse cuál es la actuación que debe seguirse, basándose en la fuerza de la inferencia, la magnitud del riesgo si la exposición continúa, la existencia de alternativas y, obviamente, los valores y preferencias del paciente junto con la experiencia clínica del profesional que debe tomar la decisión.