Carta científica
Primer caso español de discapacidad intelectual sindrómica con dismorfia facial, crisis y anomalías de extremidades por mutaciones bialélicas en el gen OTUD6B
First Spanish case of syndromic intellectual disability with dysmorphic facies, seizures, and distal limb anomalies caused by balletic mutations in the OTUD6B gene
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Este gen codifica una enzima implicada en la desubiquitinación, proceso de retirada de la ubiquitina de las proteínas marcadas para su degradación. Las enzimas encargadas de la ubiquitinación/desubiquitinación regulan además, múltiples procesos como la señalización celular, interacciones proteína-proteína y tráfico intracellular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Recientemente se ha relacionado la alteración de estos mecanismos con afecciones como las enfermedades autoinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y neurológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, y la desubiquitinasa <span class="elsevierStyleItalic">OTUD6B</span> codificada por este gen, con procesos de crecimiento celular y cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de DI con dismorfia facial, crisis y anomalías de las extremidades (OMIM 617452), asocia en todos los casos descritos las características que lo definen, siendo habitualmente la DI grave. Otras manifestaciones frecuentemente presentes son el antecedente de un retraso de crecimiento intrauterino (RCIU), talla baja, cardiopatía y anomalías esqueléticas y neurológicas variables (rasgos del espectro autista, ataxia, etc.). Describimos por su excepcionalidad, un nuevo caso con la mutación homocigota c.433C>T en gen <span class="elsevierStyleItalic">OTUD6B</span> presente en 3/7 familias publicadas.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una niña de 4 años española sin antecedentes familiares, hija de padres sanos no consanguíneos. Fue remitida a consulta de genética médica a los 3 meses por rasgos particulares, microcefalia y antecedente de RCIU. La gestación cursó sin incidencias hasta la semana 20, en la que se detectó ausencia de hueso nasal y comunicación interventricular (no confirmada). Se realizó amniocentesis resultando la qF-PCR y cariotipo normales. No presentó enfermedad perinatal y la somatometría fue normal (peso: 2.745<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g, p15, DE: −1,05; longitud: 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, p21, DE: −0,83; PC: 33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, p19, DE: −0,9).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evolutivamente se evidenció hipotonía generalizada y retraso global del desarrollo moderado. La sedestación se consiguió a los 11 meses, y en la actualidad presenta una deambulación inestable. Asocia rasgos del espectro autista y ausencia de lenguaje expresivo. Inició crisis tónico-clónicas febriles a los 8 meses siendo posteriormente afebriles. Los EEG y vídeo-EEG realizados han sido normales. No obstante, se ha iniciado tratamiento con ácido valproico con adecuado control de crisis. Acude a atención temprana y sigue revisiones por neuropediatría. La resonancia magnética cerebral mostró un aumento leve inespecífico del IV ventrículo sin otras anomalías asociadas.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los primeros meses comenzó con reflujo gastroesofágico moderado, precisando tratamiento con omeprazol, y problemas de deglución. En la actualidad toma todos los alimentos triturados. No ha precisado cirugías ni alimentación por sonda nasogástrica. Asocia estreñimiento controlado con dieta.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al desarrollo pondoestatural presenta talla baja (95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, p2, DE: −2,1) y microcefalia moderada (PC: 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1, DE: −4,21). Durante su seguimiento se realizó despistaje de otras posibles anomalías congénitas asociadas, detectándose riñones en herradura, por lo que sigue revisiones en nefrología. La función renal es normal.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También ha sido valorada por oftalmología por ptosis izquierda con estrabismo leve asociado, detectándose miopía, por lo que porta lentes. La audición es normal. A nivel esquelético destaca un cuello corto, actitud cifótica, pies planos con talón prominente, limitación de la extensión de codos y rodillas y anomalías digitales consistentes en ensanchamiento de falanges distales, clinodactilia de quinto dedo bilateral y primer dedo ancho en manos y pies, y superposición de quinto dedo sobre cuarto con acortamiento de segundo dedo en ambos pies. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se compara la clínica de nuestra paciente con la descrita en la literatura.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presenta rasgos particulares que han cambiado evolutivamente, como apreciamos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Los padres firmaron un consentimiento informado para la publicación de las fotografías.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras su primera valoración se solicitó <span class="elsevierStyleItalic">array</span>CGH de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>k que fue normal. Ante la sospecha de los síndromes Nicolaides-Baraitser y de Baraitser-Winter cerebro-fronto-nasal, se realizaron estudios de secuenciación de genes asociados mediante técnicas de secuenciación de nueva generación, sin encontrar ninguna mutación. Finalmente se realizó exoma, que mostró la variante homocigota c.433C>T previamente descrita en <span class="elsevierStyleItalic">OTUD6B</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, confirmando a los progenitores como portadores.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusiones, describimos el primer caso en España, cuya clínica solapa con la previamente descrita y amplía el fenotipo al asociar riñón en herradura y miopía.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este nuevo caso corrobora la implicación del gen <span class="elsevierStyleItalic">OTUD6B</span> en la DI sindrómica y muestra una vez más la gran utilidad del exoma para diagnosticar fenotipos complejos, recientemente descritos y de extremada baja frecuencia, que solapan con distintos síndromes clásicos y que están probablemente infradiagnosticados por su desconocimiento.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante coincide con la descrita en 3/7 familias publicadas, lo que sugiere que se trata de una mutación recurrente.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los defectos de glicosilación, el síndrome de Nicolaides-Baraitser y el síndrome de Baraitser-Winter, y de los ya sugeridos, síndrome de Rubinstein-Taybi y síndrome de Kabuki.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1314 "Ancho" => 1505 "Tamanyo" => 136822 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fenotipo clínico evolutivo.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">DI: discapacidad intelectual; RCIU: retraso de crecimiento intrauterino; SNC: sistema nervioso central.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones clínicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia descrita por Santiago-Sim et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> (2017) y Straniero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> (2018) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presencia en nuestro paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Clínica neurológica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Crisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipotonía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Retraso del lenguaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rasgos del espectro autista \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ataxia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anomalías del SNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Clínica digestiva</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dificultades de alimentación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estreñimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Desarrollo pondoestatural</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antecedente de RCIU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Talla baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Microcefalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Anomalías esqueléticas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escoliosis progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anomalías digitales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Malformaciones</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cardiopatía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ptosis palpebral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Riñón en herradura \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Rasgos particulares</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pabellones auriculares grandes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Filtrum</span> largo y plano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Labio superior fino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cejas arqueadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fisuras palpebrales largas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Puente nasal prominente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2256202.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clínicas de los casos publicados</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Biallelic variants in <span class="elsevierStyleItalic">OTUD6B</span> cause an intellectual disability syndrome associated with seizures and dysmorphic features" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 19 | 10 | 29 |
| 2024 Octubre | 123 | 54 | 177 |
| 2024 Septiembre | 162 | 79 | 241 |
| 2024 Agosto | 109 | 66 | 175 |
| 2024 Julio | 109 | 35 | 144 |
| 2024 Junio | 116 | 79 | 195 |
| 2024 Mayo | 79 | 78 | 157 |
| 2024 Abril | 86 | 50 | 136 |
| 2024 Marzo | 106 | 49 | 155 |
| 2024 Febrero | 134 | 36 | 170 |
| 2024 Enero | 121 | 39 | 160 |
| 2023 Diciembre | 101 | 35 | 136 |
| 2023 Noviembre | 105 | 45 | 150 |
| 2023 Octubre | 113 | 76 | 189 |
| 2023 Septiembre | 125 | 49 | 174 |
| 2023 Agosto | 284 | 32 | 316 |
| 2023 Julio | 247 | 63 | 310 |
| 2023 Junio | 195 | 46 | 241 |
| 2023 Mayo | 171 | 71 | 242 |
| 2023 Abril | 132 | 36 | 168 |
| 2023 Marzo | 216 | 51 | 267 |
| 2023 Febrero | 197 | 42 | 239 |
| 2023 Enero | 169 | 43 | 212 |
| 2022 Diciembre | 162 | 47 | 209 |
| 2022 Noviembre | 225 | 65 | 290 |
| 2022 Octubre | 215 | 79 | 294 |
| 2022 Septiembre | 258 | 64 | 322 |
| 2022 Agosto | 348 | 57 | 405 |
| 2022 Julio | 170 | 53 | 223 |
| 2022 Junio | 98 | 48 | 146 |
| 2022 Mayo | 103 | 41 | 144 |
| 2022 Abril | 97 | 43 | 140 |
| 2022 Marzo | 159 | 77 | 236 |
| 2022 Febrero | 131 | 40 | 171 |
| 2022 Enero | 153 | 59 | 212 |
| 2021 Diciembre | 129 | 65 | 194 |
| 2021 Noviembre | 134 | 54 | 188 |
| 2021 Octubre | 182 | 88 | 270 |
| 2021 Septiembre | 144 | 45 | 189 |
| 2021 Agosto | 164 | 46 | 210 |
| 2021 Julio | 183 | 33 | 216 |
| 2021 Junio | 148 | 33 | 181 |
| 2021 Mayo | 162 | 36 | 198 |
| 2021 Abril | 373 | 63 | 436 |
| 2021 Marzo | 196 | 47 | 243 |
| 2021 Febrero | 189 | 21 | 210 |
| 2021 Enero | 191 | 26 | 217 |
| 2020 Diciembre | 151 | 36 | 187 |
| 2020 Noviembre | 201 | 30 | 231 |
| 2020 Octubre | 151 | 18 | 169 |
| 2020 Septiembre | 147 | 27 | 174 |
| 2020 Agosto | 145 | 19 | 164 |
| 2020 Julio | 187 | 38 | 225 |
| 2020 Junio | 166 | 32 | 198 |
| 2020 Mayo | 188 | 33 | 221 |
| 2020 Abril | 219 | 36 | 255 |
| 2020 Marzo | 350 | 72 | 422 |
| 2020 Febrero | 86 | 29 | 115 |
| 2020 Enero | 64 | 14 | 78 |
| 2019 Diciembre | 171 | 37 | 208 |
| 2019 Noviembre | 40 | 13 | 53 |
| 2019 Octubre | 45 | 16 | 61 |
| 2019 Septiembre | 80 | 10 | 90 |
| 2019 Agosto | 45 | 10 | 55 |
| 2019 Julio | 38 | 17 | 55 |
| 2019 Junio | 56 | 22 | 78 |
| 2019 Mayo | 16 | 9 | 25 |
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