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permite un pron&#243;stico preciso y&#44; sobre todo&#44; es fundamental para la prevenci&#243;n de la aparici&#243;n de nuevos casos &#40;asesoramiento gen&#233;tico familiar&#41;&#46; Hasta recientemente&#44; el estudio de estos pacientes se ha venido realizando mediante un conjunto de t&#233;cnicas de laboratorio de bajo rendimiento individual&#46; La t&#233;cnica m&#225;s utilizada&#44; el an&#225;lisis cromos&#243;mico convencional o cariotipo&#44; detecta grandes p&#233;rdidas o ganancias de material gen&#233;tico y reorganizaciones estructurales en un 3-5&#37; de los pacientes con RGD&#47;DI y&#47;o MC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4-6</span></a>&#46; Para mejorar este rendimiento diagn&#243;stico&#44; se complement&#243; la citogen&#233;tica convencional con las t&#233;cnicas de hibridaci&#243;n &#171;in situ&#187; fluorescente &#40;FISH&#41; y amplificaci&#243;n de sondas m&#250;ltiples dependientes de ligaci&#243;n &#40;MLPA&#41;&#46; Gracias a estas t&#233;cnicas&#44; en pacientes con RGD&#47;DI y MC con un resultado previo de cariotipo aparentemente normal&#44; se han comunicado un 2&#44;4-3&#44;7&#37; de diagn&#243;sticos adicionales con el estudio de las regiones subtelom&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> y un 5&#44;8&#37; de diagn&#243;sticos adicionales gracias al estudio de los principales s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n o microduplicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reciente desarrollo de los arrays de dosis para la detecci&#243;n de anomal&#237;as de copia &#40;de polimorfismos de un solo nucle&#243;tido o SNP arrays y de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada o aCGH&#41; ha incrementado muy significativamente el n&#250;mero de diagn&#243;sticos&#44; permitiendo el diagn&#243;stico de un 15-20&#37; de los pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC o TEA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los arrays de SNP&#44; inicialmente dise&#241;ados para interrogar miles de polimorfismos de un nucle&#243;tido a lo largo del genoma&#44; tambi&#233;n permiten evaluar el n&#250;mero de copias de ADN comparando la intensidad de la hibridaci&#243;n del ADN del paciente con las sondas inmovilizadas en el array o matriz de puntos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aCGH permiten explorar de manera simult&#225;nea la dosis de ADN en m&#250;ltiples loci del genoma al comparar las cantidades relativas de ADN de 2 genomas &#40;control y paciente&#41;&#44; marcados con fluorocromos distintos&#44; que se unen con fragmentos de ADN de secuencia conocida o &#171;sondas&#187; que est&#225;n fijados a un portaobjetos o soporte de vidrio&#46; El color de la fluorescencia en cada punto del aCGH informa sobre la cantidad relativa de cada ADN y permite inferir la presencia de ganancias o de p&#233;rdidas en regiones concretas del genoma&#46; Existe un gran n&#250;mero de plataformas de aCGH&#44; con diferencias notables en su rendimiento diagn&#243;stico&#46; Las hay basadas en sondas de bacterial artificial chromosomes &#40;BAC&#41; y en sondas de oligonucle&#243;tidos&#46; Las sondas pueden investigar zonas localizadas a intervalos regulares del genoma humano &#40;esqueleto o backbone&#41; o regiones de las que se sabe est&#225;n relacionadas con patolog&#237;a&#44; o ser una mezcla de las 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El consorcio International Standard Cytogenetic Array &#40;ISCA&#41; proporciona recomendaciones que han sido adoptadas por la mayor&#237;a de los fabricantes de arrays&#46; La comparaci&#243;n de las principales plataformas comerciales llevada a cabo en un estudio multic&#233;ntrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> concluy&#243; que los arrays de oligonucle&#243;tidos CGH con dise&#241;o ISCA y formato 8&#215;60K son los que proporcionan mayor rendimiento coste&#47;beneficio&#46; Debido a consideraciones cl&#237;nicas y econ&#243;micas&#44; las gu&#237;as cient&#237;ficas recomiendan el uso de los arrays como t&#233;cnica de primera l&#237;nea diagn&#243;stica en pacientes con DI&#47;RGD&#44; MC y&#47;o TEA&#44; en sustituci&#243;n de las t&#233;cnicas de cariotipo&#44; MLPA y FISH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12-16</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos nuestra experiencia en el diagn&#243;stico mediante aCGH de 1&#46;000 pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC&#44; trastornos psiqui&#225;tricos &#40;TEA&#44; TDAH&#44; esquizofrenia&#44; trastorno bipolar&#41;&#44; epilepsia&#44; talla baja&#44; y otros &#40;dismorfias&#44; fenotipo peculiar&#44; miopat&#237;as&#44; hipercrecimiento&#41; como t&#233;cnica de primera l&#237;nea&#44; en sustituci&#243;n de las t&#233;cnicas de cariotipo&#44; MLPA y FISH&#46; Se trata de la mayor serie con estas caracter&#237;sticas descrita en nuestro pa&#237;s&#44; ya que hasta ahora se han publicado series de menor tama&#241;o o utilizando los aCGH como t&#233;cnica de tercera l&#237;nea&#44; en pacientes con resultado normal en otras t&#233;cnicas de diagn&#243;stico gen&#233;tico tales como el cariotipo y la MLPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el periodo de enero del 2012 a enero del 2015 se realizaron 1&#46;222 estudios con la t&#233;cnica de aCGH en la Unidad de Arrays del &#193;rea de Gen&#233;tica Cl&#237;nica y Molecular del Hospital Universitario Vall d&#8217;Hebron de Barcelona&#46; En todos los casos se realiz&#243; una visita cl&#237;nica antes y despu&#233;s del estudio&#46; De ellos&#44; 1&#46;000 corresponden a pacientes con una o m&#225;s de las siguientes patolog&#237;as&#58; RGD&#47;DI&#44; MC&#44; trastornos psiqui&#225;tricos &#40;TEA&#44; TDHA&#44; esquizofrenia&#44; trastorno bipolar&#41;&#44; epilepsia&#44; talla baja y otros como dismorfias&#44; fenotipo peculiar&#44; miopat&#237;as e hipercrecimiento&#44; todos ellos sin estudios gen&#233;ticos previos&#44; derivados por Gen&#233;tica Cl&#237;nica&#44; Neurolog&#237;a y Endocrinolog&#237;a Pedi&#225;trica del hospital&#46; El resto de los estudios corresponden a 4 grupos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> estudios familiares &#40;n &#61; 167&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> fetos con anomal&#237;as ecogr&#225;ficas &#40;n &#61; 41&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> caracterizaci&#243;n de anomal&#237;as previamente diagnosticadas con otras t&#233;cnicas&#44; principalmente el cariotipo &#40;n &#61; 4&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> pacientes &#40;n &#61; 10&#41; con antecedentes de otros estudios gen&#233;ticos previos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">M&#233;todo</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conocer la tasa de diagn&#243;sticos en relaci&#243;n con las alteraciones fenot&#237;picas&#44; se procedi&#243; a la exhaustiva revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas de todos los pacientes para permitir la correcta interpretaci&#243;n de los estudios de aCGH&#46; Gracias a ello se estableci&#243; una clasificaci&#243;n de las patolog&#237;as y se contabiliz&#243; el n&#250;mero de pacientes cuyo fenotipo se ajustaba a cada una de ellas&#46; Los pacientes pod&#237;an presentar una o m&#225;s de las patolog&#237;as de la clasificaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN de los pacientes se obtuvo a partir de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre perif&#233;rica con el Kit Gentra Puregene Blood &#40;Quiagen&#44; EE&#46; UU&#46; n&#46; cat 158422&#41;&#44; siguiendo el protocolo suministrado por el fabricante&#46; En unos pocos casos&#44; el ADN hab&#237;a sido extra&#237;do por diversos m&#233;todos en otros centros o laboratorios hospitalarios&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procedimientos utilizados fueron realizados tras obtenci&#243;n de un consentimiento informado de los padres&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La validaci&#243;n de la t&#233;cnica de aCGH se efectu&#243; con 2 plataformas distintas de arrays de oligonucle&#243;tidos&#58; CGH Microarray Kit 4&#215;180K &#40;Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#44; n&#46; cat G4426B<span class="elsevierStyleCrossOut">&#41;</span> con &#8764;180&#46;000 sondas distribuidas de forma aproximadamente equidistante o backbone y CGH Microarray Kit 8&#215;60K dise&#241;o ISCA &#40;Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#44; n&#46; cat G4827A&#41; con menor n&#250;mero de sondas &#40;&#8764;60&#46;000&#41;&#46; de las cuales 40&#46;208 est&#225;n distribuidas de forma uniforme &#40;backbone&#41; y 18&#46;851 distribuidas a una mayor densidad y dirigidas a regiones de inter&#233;s recomendadas por el consorcio ISCA&#46; Se procedi&#243; de acuerdo con las recomendaciones del fabricante&#46; Debido a su mayor rendimiento&#44; se decidi&#243; realizar todos los estudios de aCGH con la plataforma de 8&#215;60K dise&#241;o ISCA&#46; Las im&#225;genes obtenidas con una resoluci&#243;n de 3 micras &#40;DNA microarray scanner&#44; Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#44; G2505C&#41; se analizaron con el programa Cytogenomics 2&#46;1&#46; &#40;Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Para facilitar la evaluaci&#243;n del significado patol&#243;gico de las anomal&#237;as de n&#250;mero de copia &#40;CNV&#41; detectadas y su contenido g&#233;nico&#44; se utiliz&#243; el software de desarrollo propio &#171;EasyArray&#187;&#44; escrito en los lenguajes de programaci&#243;n Phyton y VisualBasic&#46; EasyArray compara cada una de las CNV detectadas con los estudios de controles normales incluidos en Database of genome variants &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home">http&#58;&#47;&#47;dgv&#46;tcag&#46;ca&#47;dgv&#47;app&#47;home</a>&#41; y una base de datos de elaboraci&#243;n propia con los principales s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n&#47;microduplicaci&#243;n&#44; as&#237; como si su contenido g&#233;nico est&#225; incluido en la base de datos de enfermedades g&#233;nicas de UNIPROT &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.uniprot.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;uniprot&#46;org&#47;</a>&#41;&#46; Finalmente&#46; EasyArray facilita la consulta de las bases de datos del consorcio ISCA &#40;<a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://www.iscaconsortium.org/">https&#58;&#47;&#47;www&#46;iscaconsortium&#46;org</a>&#41;&#44; GeneCards &#40;<a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.genecards.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;genecards&#46;org</a>&#41;&#44; OMIM &#40;<a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.omim.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;omim&#46;org</a>&#41; y Decipher &#40;<a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="https://decipher.sanger.ac.uk/">https&#58;&#47;&#47;decipher&#46;sanger&#46;ac&#46;uk</a>&#41;&#46; El programa orienta hacia una clasificaci&#243;n de las CNV como patog&#233;nicas&#44; inciertas&#44; o benignas y facilita la redacci&#243;n de los informes de acuerdo con las recomendaciones del American College of Medical Genetics<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; A fin de reducir el n&#250;mero de estudios familiares y lograr un equilibrio entre sensibilidad anal&#237;tica y cl&#237;nica&#44; no se informan las variaciones de copia de significado incierto de tama&#241;o menor de 400 Kb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Todas las CNV inciertas y patog&#233;nicas detectadas se confirmaron mediante FISH&#44; MLPA&#44; cariotipo o un segundo estudio de aCGH&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; an&#225;lisis estad&#237;stico con el programa SPSS versi&#243;n 15&#46;0 aplicando el test de la chi al cuadrado para valorar si exist&#237;a una asociaci&#243;n entre el potencial diagn&#243;stico y el n&#250;mero de alteraciones fenot&#237;picas en un mismo paciente&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; a fin de poder comparar la tasa diagn&#243;stica y el coste de las diversas t&#233;cnicas en nuestra poblaci&#243;n&#44; todas las anomal&#237;as detectadas por aCGH como t&#233;cnica de primera l&#237;nea fueron revisadas a fin de determinar si habr&#237;an sido detectadas mediante las t&#233;cnicas de MLPA subtelom&#233;rica &#40;P070&#44; MRC Holland&#44; Holanda&#41;&#44; MLPA de s&#237;ndromes recurrentes &#40;P245 y P297&#44; MRC Holland&#44; Holanda&#41; y cariotipo convencional &#40;anomal&#237;as de m&#225;s de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> con un cambio de patr&#243;n de bandas juzgado como suficiente por un citogenetista experto&#46; Para el an&#225;lisis del coste por ensayo&#44; se siguieron las directrices del Consenso para la implementaci&#243;n de los arrays en la gen&#233;tica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la comparativa entre las 2 plataformas de aCGH &#40;4&#215;180K y 8&#215;60K ISCA v2&#44; ambas de Agilent Technologies&#41; mostraron claramente una mayor especificidad de la plataforma 8&#215;60K ISCA v2 en la detecci&#243;n de CNV patog&#233;nicas&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; una deleci&#243;n patog&#233;nica de 0&#44;043 Mb fue detectada por solo 4 sondas con la plataforma de 4&#215;180K y con 11 sondas utilizando la plataforma 8&#215;60K ISCA v2&#46; En otro caso&#44; una duplicaci&#243;n patog&#233;nica afectando a la totalidad del gen <span class="elsevierStyleItalic">RAF1</span> se detect&#243; con 10 sondas con la plataforma 4&#215;180K y con 18 sondas con la plataforma 8&#215;60K ISCA v2&#46; Como consecuencia de estos resultados&#44; se decidi&#243; utilizar la plataforma 8&#215;60K ISCA v2 detect&#225;ndose desequilibrios de efecto patog&#233;nico en un 14&#37; de los pacientes &#40;140&#47;1&#46;000&#41;&#44; en 17 casos se detect&#243; m&#225;s de una CNV patog&#233;nica&#46; Se detectaron desequilibrios de significado incierto de m&#225;s de 400 Kb &#40;variants of uncertain significance &#91;VOUS&#93;&#41; en un 6&#44;1&#37; de los pacientes &#40;61&#47;1&#46;000&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se detectaron anomal&#237;as de copia patog&#233;nicas en un 18&#44;9&#37; de los pacientes afectados de RGD&#47;DI &#40;77&#47;406&#41;&#44; un 13&#44;7&#37; de las MC &#40;54&#47;394&#41;&#44; un 9&#44;76&#37; de las patolog&#237;as psiqui&#225;tricas &#40;16&#47;164&#41;&#44; un 7&#44;02&#37; de los casos con epilepsia &#40;4&#47;57&#41; y un 13&#44;3&#37; de los casos remitidos por talla baja &#40;14&#47;105&#41;&#46; El rendimiento diagn&#243;stico fue del 12&#44;08&#37; &#40;36&#47;298&#41; para las diversas patolog&#237;as clasificadas en la categor&#237;a &#171;otros&#187; &#40;incluyendo dismorfias&#44; fenotipos peculiares&#44; miopat&#237;as&#44; paresias&#44; hipercrecimiento&#41;&#46; Dentro de las MC destacan las anomal&#237;as del sistema nervioso central&#44; con un 14&#44;9&#37; de diagn&#243;sticos &#40;16&#47;107&#41;&#44; y las cardiopat&#237;as cong&#233;nitas&#44; con un 10&#44;6&#37; de diagn&#243;sticos &#40;20&#47;188&#41;&#46; En el grupo de las patolog&#237;as psiqui&#225;tricas&#44; destacan los pacientes con TEA&#44; con un 8&#44;9&#37; &#40;12&#47;134&#41; de diagn&#243;sticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al agrupar los pacientes en funci&#243;n del n&#250;mero de anomal&#237;as fenot&#237;picas que presentaban&#44; se observ&#243; que la tasa diagn&#243;stica se incrementaba de forma estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;0223&#41; en los pacientes con un mayor n&#250;mero de anomal&#237;as fenot&#237;picas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie se han detectado microdeleciones y microduplicaciones en mosaico&#44; como&#44; por ejemplo&#44; una deleci&#243;n 1p36 de 12&#46;6 Mb en un paciente con cardiopat&#237;a&#44; confirmada mediante t&#233;cnicas de FISH en un 9&#44;8&#37; de las c&#233;lulas de un cultivo de sangre&#59; una duplicaci&#243;n 1q21&#46;1-q32&#46;1 de 61&#44;38 Mb en un paciente con epilepsia confirmada por cariotipo y FISH en un 1&#44;2&#37; de las metafases y una deleci&#243;n intersticial 18q21&#46;31-q22&#46;2 de 14&#44;6 Mb en un paciente con RGD&#44; no detectada por el programa&#44; pero s&#237; presente en el gr&#225;fico que proporciona el mismo y que se contabiliz&#243; en un 43&#44;3&#37; de las metafases analizadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; tras revisar a los 140 pacientes cuyas anomal&#237;as fueron detectadas con aCGH&#44; se concluy&#243; que 43 &#40;30&#44;7&#37;&#41; habr&#237;an sido detectadas tambi&#233;n por otras t&#233;cnicas&#58; 6 &#40;4&#44;2&#37;&#41; mediante cariotipo convencional&#44; 6 &#40;4&#44;3&#37;&#41; mediante cariotipo y MLPA&#44; y&#44; finalmente&#44; 31 &#40;22&#44;1&#37;&#41; mediante MLPA&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo presenta la mayor serie de estudios de aCGH como primera elecci&#243;n en pacientes con diversas patolog&#237;as descrita en nuestro pa&#237;s&#44; ya que hasta ahora se hab&#237;an publicado series de menor tama&#241;o o utilizando los aCGH como t&#233;cnica de tercera l&#237;nea&#44; en pacientes con resultado normal en otras t&#233;cnicas de diagn&#243;stico gen&#233;tico&#44; tales como el cariotipo y la MLPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con un 14&#37; de pacientes con anomal&#237;as detectadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; nuestros resultados confirman que actualmente el aCGH es la t&#233;cnica individual con un mayor rendimiento diagn&#243;stico en los pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC y TEA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El rendimiento diagn&#243;stico no es uniforme y var&#237;a mucho en funci&#243;n del tipo y el n&#250;mero de anomal&#237;as fenot&#237;picas que se observan en los pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#44; coincidiendo nuestros resultados con los estudios publicados por otros autores &#40;referencias en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las indicaciones cl&#225;sicas del estudio de aCGH incluyen RGD&#47;DI&#44; TEA y MC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; con unas tasas diagn&#243;sticas del 18&#44;9&#44; el 14&#44;8 y el 13&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#46; Nuestros resultados y los de otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> indican la conveniencia de incluir la talla baja como nueva indicaci&#243;n del estudio del aCGH&#44; ya que se ha detectado aproximadamente un 13&#44;3&#37; &#40;14&#47;105&#41; de anomal&#237;as&#44; de las cuales solo un 21&#44;42&#37; &#40;3&#47;14&#41; afectan al gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span>&#46; Nuestros resultados tambi&#233;n se&#241;alan la conveniencia de incluir como indicaci&#243;n del estudio de aCGH las epilepsias aisladas&#44; sin malformaciones del sistema nervioso central&#44; con un 7&#37; de diagn&#243;sticos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como beneficio adicional&#44; los estudios de aCGH permiten una caracterizaci&#243;n de las anomal&#237;as m&#225;s precisa que la FISH o la MLPA comercial&#44; a veces con implicaciones de asesoramiento reproductivo importantes&#44; por ejemplo&#44; la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra una deleci&#243;n que incluye el gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span> y otros genes no seudoautos&#243;micos&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">ARSE</span>&#44; en portadoras con talla baja y varones afectados de un fenotipo mucho m&#225;s grave incluyendo talla baja&#44; condrodisplasia punctata y RGD&#47;DI&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aCGH permiten el diagn&#243;stico de s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n con puntos de rotura at&#237;picos que pueden ser invisibles por FISH&#44; el m&#233;todo diagn&#243;stico m&#225;s extendido&#46; En particular&#44; nuestra serie ha permitido detectar un nuevo punto de rotura recurrente en la regi&#243;n cr&#237;tica del s&#237;ndrome de Williams que en los casos de deleci&#243;n permite la hibridaci&#243;n parcial de las sondas de FISH comerciales m&#225;s utilizadas&#44; produciendo falsos negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aCGH detectan las ganancias y las p&#233;rdidas de material gen&#243;mico con mucha m&#225;s precisi&#243;n que el cariotipo&#44; pero son incapaces de detectar las anomal&#237;as equilibradas &#40;principalmente translocaciones e inversiones&#41; que en alg&#250;n caso pueden ser causa de patolog&#237;a&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que estas representan solamente una muy peque&#241;a proporci&#243;n de las alteraciones cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de aCGH indican la presencia de un mosaicismo cuando se observan valores intermedios de fluorescencia&#44; si bien es dif&#237;cil deducir el grado del mismo&#46; En este sentido&#44; nuestros resultados han sido dispares&#44; ya que mientras se diagnosticaron f&#225;cilmente anomal&#237;as que solo se observaron en un 9&#44;8 y un 1&#44;2&#37; de metafases analizadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a> A y B&#41;&#44; mosaicos observados en m&#225;s de un 40&#37; de las metafases provocaron cambios de fluorescencia tan sutiles que no fueron detectados por el programa de an&#225;lisis Cytogenomics&#44; aunque s&#237; se visualizaban en el gr&#225;fico proporcionado por el mismo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a> C&#41;&#46; Una posible explicaci&#243;n es que las diversas t&#233;cnicas analizan poblaciones celulares diferentes&#58; linfocitos T procedentes de cultivos celulares estimulados con fitohemaglutinina en los estudios de cariotipo&#47;FISH y todas las c&#233;lulas sangu&#237;neas nucleadas en los aCGH&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia entre la tasa diagn&#243;stica en funci&#243;n de las diversas indicaciones puede justificar las disparidad de los resultados publicados&#44; con tasas diagn&#243;sticas tan extremas como el 7&#44;6&#37; de Shen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y el 35&#37; de Aradhya et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Ambos estudios analizan el genoma con una resoluci&#243;n similar &#40;35 Kb&#41; pero difieren en la poblaci&#243;n analizada&#58; poco definida fenot&#237;picamente en el primer estudio y pacientes seleccionados por presentar un fenotipo considerado muy indicativo de tener una anomal&#237;a de copia &#40;CNV&#41; en el segundo&#46; Las grandes series publicadas utilizando la t&#233;cnica de aCGH como primera opci&#243;n diagn&#243;stica&#44; como por ejemplo las de Ahn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> con 8&#46;300 pacientes y Shaffer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> con 8&#46;789 pacientes&#44; aportan la detecci&#243;n de un gran n&#250;mero de CNV patog&#233;nicas pero detallan poco el fenotipo de las mismos&#46; Por otro lado&#44; las series de pacientes bien caracterizadas fenot&#237;picamente frecuentemente son de peque&#241;o tama&#241;o y focalizadas en un tipo concreto de patolog&#237;a&#44; como por ejemplo la de Rosell&#243; et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; con 246 pacientes con DI&#46; Nuestra serie aporta los resultados del estudio de aCGH como primera opci&#243;n diagn&#243;stica en 1&#46;000 pacientes con una detallada clasificaci&#243;n fenot&#237;pica&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consecuencia&#44; el presente estudio permite contrastar con fiabilidad en t&#233;rminos de efectividad y eficiencia la estrategia del aCGH como primera opci&#243;n diagn&#243;stica en la detecci&#243;n de desequilibrios gen&#243;micos frente a la estrategia est&#225;ndar de cariotipo&#44; estudio de MLPA y la adici&#243;n del estudio de aCGH como opci&#243;n de tercera l&#237;nea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La comparaci&#243;n de las series publicadas de pacientes estudiados con cariotipo&#44; FISH&#44; MLPA o aCGH es complicada ya que analizan poblaciones diferentes&#46; El presente estudio permite una aproximaci&#243;n basada en una poblaci&#243;n &#250;nica&#44; asumiendo que el aCGH detecta la casi totalidad de las anomal&#237;as cl&#237;nicamente relevantes&#46; La estrategia tradicional de estudio de cariotipo y MLPA disponibles para estas patolog&#237;as &#40;2 kits de trastornos gen&#243;micos recurrentes y uno de anomal&#237;as subtelom&#233;ricas&#41; habr&#237;a diagnosticado solo 43 &#40;30&#44;7&#37;<span class="elsevierStyleBold">&#41;</span> de los 140 pacientes diagnosticados por aCGH a un coste aproximado de 362&#46;000 &#8364; &#40;1&#46;000 cariotipos &#43; 988 MLPA&#41;&#44; al que habr&#237;a que a&#241;adir el coste de 957 aCGH para llegar a diagnosticar los 140 pacientes&#44; con un coste global de 702&#46;107 &#8364; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El estudio de los mismos pacientes &#250;nicamente por aCGH ser&#237;a de unos 355&#46;390 &#8364;&#46; En resumen&#44; el enfoque tradicional de MLPA y cariotipo hubiera logrado menos de un tercio de los diagn&#243;sticos en nuestra poblaci&#243;n&#44; y se alcanzar&#237;a la detecci&#243;n del 100&#37; de los desequilibrios detectables por aCGH multiplicando el gasto por 1&#44;97&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros resultados ilustran la efectividad y la eficiencia de la utilizaci&#243;n de los aCGH como primera opci&#243;n en el diagn&#243;stico gen&#233;tico de los pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC&#44; TEA&#44; talla baja y epilepsia&#46; Estos resultados y el an&#225;lisis coste-beneficio avalan su inclusi&#243;n dentro del Sistema Nacional de Salud en complementaci&#243;n y sustituci&#243;n de las t&#233;cnicas de cariotipo&#44; MLPA y FISH&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n en aCGH es continua y recientemente han aparecido nuevos dise&#241;os de array que incluyen sondas backbone y sondas dirigidas seg&#250;n consorcio ISCA&#44; y adem&#225;s garantizan una cobertura a nivel de ex&#243;n de un n&#250;mero significativo de genes&#46; En este nuevo contexto se necesitan estudios adicionales para reevaluar el coste-beneficio entre las plataformas de aCGH 8&#215;60K y 4&#215;180K&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Financiaci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido subvencionado parcialmente con un proyecto del Fondo de Investigaciones Sanitarias del Ministerio de Sanidad y Consumo de Espa&#241;a &#40;PS09&#47;00632&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Casos de mosaicismos detectados por hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada&#46; A&#41; Deleci&#243;n 1p36 en mosaico en un paciente con cardiopat&#237;a&#58; detectada mediante aCGH &#40;1&#41; y confirmada en un 9&#44;8&#37; de las c&#233;lulas analizadas por FISH&#46; Solo una &#250;nica se&#241;al en el n&#250;cleo de la fotograf&#237;a&#44; indicada por la flecha&#44; corresponde a la regi&#243;n 1p36 &#40;2&#41;&#46; B&#41; Duplicaci&#243;n 1q21&#46;1-q32&#46;1 en un paciente con epilepsia&#58; detectada mediante aCGH &#40;1&#41;&#44; confirmada en un 1&#44;2&#37; de las c&#233;lulas analizadas por FISH&#46; Las tres se&#241;ales inferiores del n&#250;cleo de la fotograf&#237;a&#44; a las que se dirige la flecha&#44; corresponden a la regi&#243;n 1q21q32&#46;1 &#40;2&#41; y cariotipo &#40;3&#41;&#46; C&#41; Deleci&#243;n 18q21&#46;31-q22&#46;2 en un paciente con RGD&#58; detectada mediante aCGH&#40;1&#41; y confirmada en un 43&#44;3&#37; de las c&#233;lulas analizadas por cariotipo &#40;2&#41;&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaciones patolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total pacientes analizados &#40;n &#61; 1&#46;000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con resultado patol&#243;gico &#40;n &#61; 140&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;sticos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;sticos en la literatura &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RGD&#47;DI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">406&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-19<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Malformaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">394&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-12<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">188&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;6-29<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">107&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;5-22&#44;5<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos psiqui&#225;tricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">164&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TEA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">134&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epilepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;3-20<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">34-36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">105&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">298&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; de anomal&#237;as fenot&#237;picas registradas en la historia cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total pacientes analizados &#40;n &#61; 1&#46;000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con resultado de aCGH patol&#243;gico &#40;n &#61; 140&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;sticos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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ORIGINAL
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Comparative genomic hybridisation as a first option in genetic diagnosis: 1,000 cases and a cost-benefit analysis
Neus Castells-Sarreta,b,
Autor para correspondencia
ncastellssarret@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Anna M. Cueto-Gonzáleza,c, Mar Borreganc, Fermina López-Grondonaa, Rosa Mirób, Eduardo Tizzanoa,d, Alberto Plajaa,b
a Àrea de Genètica Clínica i Molecular, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España
b Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Barcelona, España
c Facultat de Medicina, Departament de Ciències Morfològiques, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Barcelona, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que la prevalencia en la poblaci&#243;n general del retraso global del desarrollo&#47;discapacidad intelectual &#40;RGD&#47;DI&#41; es de un 1-3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; de los trastornos del espectro autista &#40;TEA&#41; del 0&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y de las malformaciones cong&#233;nitas &#40;MC&#41; de un 2-3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#44; suponiendo un grave problema sanitario y social&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico de estos pacientes es de gran utilidad en su manejo cl&#237;nico&#44; permite un pron&#243;stico preciso y&#44; sobre todo&#44; es fundamental para la prevenci&#243;n de la aparici&#243;n de nuevos casos &#40;asesoramiento gen&#233;tico familiar&#41;&#46; Hasta recientemente&#44; el estudio de estos pacientes se ha venido realizando mediante un conjunto de t&#233;cnicas de laboratorio de bajo rendimiento individual&#46; La t&#233;cnica m&#225;s utilizada&#44; el an&#225;lisis cromos&#243;mico convencional o cariotipo&#44; detecta grandes p&#233;rdidas o ganancias de material gen&#233;tico y reorganizaciones estructurales en un 3-5&#37; de los pacientes con RGD&#47;DI y&#47;o MC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4-6</span></a>&#46; Para mejorar este rendimiento diagn&#243;stico&#44; se complement&#243; la citogen&#233;tica convencional con las t&#233;cnicas de hibridaci&#243;n &#171;in situ&#187; fluorescente &#40;FISH&#41; y amplificaci&#243;n de sondas m&#250;ltiples dependientes de ligaci&#243;n &#40;MLPA&#41;&#46; Gracias a estas t&#233;cnicas&#44; en pacientes con RGD&#47;DI y MC con un resultado previo de cariotipo aparentemente normal&#44; se han comunicado un 2&#44;4-3&#44;7&#37; de diagn&#243;sticos adicionales con el estudio de las regiones subtelom&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> y un 5&#44;8&#37; de diagn&#243;sticos adicionales gracias al estudio de los principales s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n o microduplicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reciente desarrollo de los arrays de dosis para la detecci&#243;n de anomal&#237;as de copia &#40;de polimorfismos de un solo nucle&#243;tido o SNP arrays y de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada o aCGH&#41; ha incrementado muy significativamente el n&#250;mero de diagn&#243;sticos&#44; permitiendo el diagn&#243;stico de un 15-20&#37; de los pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC o TEA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los arrays de SNP&#44; inicialmente dise&#241;ados para interrogar miles de polimorfismos de un nucle&#243;tido a lo largo del genoma&#44; tambi&#233;n permiten evaluar el n&#250;mero de copias de ADN comparando la intensidad de la hibridaci&#243;n del ADN del paciente con las sondas inmovilizadas en el array o matriz de puntos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aCGH permiten explorar de manera simult&#225;nea la dosis de ADN en m&#250;ltiples loci del genoma al comparar las cantidades relativas de ADN de 2 genomas &#40;control y paciente&#41;&#44; marcados con fluorocromos distintos&#44; que se unen con fragmentos de ADN de secuencia conocida o &#171;sondas&#187; que est&#225;n fijados a un portaobjetos o soporte de vidrio&#46; El color de la fluorescencia en cada punto del aCGH informa sobre la cantidad relativa de cada ADN y permite inferir la presencia de ganancias o de p&#233;rdidas en regiones concretas del genoma&#46; Existe un gran n&#250;mero de plataformas de aCGH&#44; con diferencias notables en su rendimiento diagn&#243;stico&#46; Las hay basadas en sondas de bacterial artificial chromosomes &#40;BAC&#41; y en sondas de oligonucle&#243;tidos&#46; Las sondas pueden investigar zonas localizadas a intervalos regulares del genoma humano &#40;esqueleto o backbone&#41; o regiones de las que se sabe est&#225;n relacionadas con patolog&#237;a&#44; o ser una mezcla de las 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El consorcio International Standard Cytogenetic Array &#40;ISCA&#41; proporciona recomendaciones que han sido adoptadas por la mayor&#237;a de los fabricantes de arrays&#46; La comparaci&#243;n de las principales plataformas comerciales llevada a cabo en un estudio multic&#233;ntrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> concluy&#243; que los arrays de oligonucle&#243;tidos CGH con dise&#241;o ISCA y formato 8&#215;60K son los que proporcionan mayor rendimiento coste&#47;beneficio&#46; Debido a consideraciones cl&#237;nicas y econ&#243;micas&#44; las gu&#237;as cient&#237;ficas recomiendan el uso de los arrays como t&#233;cnica de primera l&#237;nea diagn&#243;stica en pacientes con DI&#47;RGD&#44; MC y&#47;o TEA&#44; en sustituci&#243;n de las t&#233;cnicas de cariotipo&#44; MLPA y FISH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12-16</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos nuestra experiencia en el diagn&#243;stico mediante aCGH de 1&#46;000 pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC&#44; trastornos psiqui&#225;tricos &#40;TEA&#44; TDAH&#44; esquizofrenia&#44; trastorno bipolar&#41;&#44; epilepsia&#44; talla baja&#44; y otros &#40;dismorfias&#44; fenotipo peculiar&#44; miopat&#237;as&#44; hipercrecimiento&#41; como t&#233;cnica de primera l&#237;nea&#44; en sustituci&#243;n de las t&#233;cnicas de cariotipo&#44; MLPA y FISH&#46; Se trata de la mayor serie con estas caracter&#237;sticas descrita en nuestro pa&#237;s&#44; ya que hasta ahora se han publicado series de menor tama&#241;o o utilizando los aCGH como t&#233;cnica de tercera l&#237;nea&#44; en pacientes con resultado normal en otras t&#233;cnicas de diagn&#243;stico gen&#233;tico tales como el cariotipo y la MLPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el periodo de enero del 2012 a enero del 2015 se realizaron 1&#46;222 estudios con la t&#233;cnica de aCGH en la Unidad de Arrays del &#193;rea de Gen&#233;tica Cl&#237;nica y Molecular del Hospital Universitario Vall d&#8217;Hebron de Barcelona&#46; En todos los casos se realiz&#243; una visita cl&#237;nica antes y despu&#233;s del estudio&#46; De ellos&#44; 1&#46;000 corresponden a pacientes con una o m&#225;s de las siguientes patolog&#237;as&#58; RGD&#47;DI&#44; MC&#44; trastornos psiqui&#225;tricos &#40;TEA&#44; TDHA&#44; esquizofrenia&#44; trastorno bipolar&#41;&#44; epilepsia&#44; talla baja y otros como dismorfias&#44; fenotipo peculiar&#44; miopat&#237;as e hipercrecimiento&#44; todos ellos sin estudios gen&#233;ticos previos&#44; derivados por Gen&#233;tica Cl&#237;nica&#44; Neurolog&#237;a y Endocrinolog&#237;a Pedi&#225;trica del hospital&#46; El resto de los estudios corresponden a 4 grupos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> estudios familiares &#40;n &#61; 167&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> fetos con anomal&#237;as ecogr&#225;ficas &#40;n &#61; 41&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> caracterizaci&#243;n de anomal&#237;as previamente diagnosticadas con otras t&#233;cnicas&#44; principalmente el cariotipo &#40;n &#61; 4&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> pacientes &#40;n &#61; 10&#41; con antecedentes de otros estudios gen&#233;ticos previos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">M&#233;todo</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conocer la tasa de diagn&#243;sticos en relaci&#243;n con las alteraciones fenot&#237;picas&#44; se procedi&#243; a la exhaustiva revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas de todos los pacientes para permitir la correcta interpretaci&#243;n de los estudios de aCGH&#46; Gracias a ello se estableci&#243; una clasificaci&#243;n de las patolog&#237;as y se contabiliz&#243; el n&#250;mero de pacientes cuyo fenotipo se ajustaba a cada una de ellas&#46; Los pacientes pod&#237;an presentar una o m&#225;s de las patolog&#237;as de la clasificaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN de los pacientes se obtuvo a partir de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre perif&#233;rica con el Kit Gentra Puregene Blood &#40;Quiagen&#44; EE&#46; UU&#46; n&#46; cat 158422&#41;&#44; siguiendo el protocolo suministrado por el fabricante&#46; En unos pocos casos&#44; el ADN hab&#237;a sido extra&#237;do por diversos m&#233;todos en otros centros o laboratorios hospitalarios&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procedimientos utilizados fueron realizados tras obtenci&#243;n de un consentimiento informado de los padres&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La validaci&#243;n de la t&#233;cnica de aCGH se efectu&#243; con 2 plataformas distintas de arrays de oligonucle&#243;tidos&#58; CGH Microarray Kit 4&#215;180K &#40;Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#44; n&#46; cat G4426B<span class="elsevierStyleCrossOut">&#41;</span> con &#8764;180&#46;000 sondas distribuidas de forma aproximadamente equidistante o backbone y CGH Microarray Kit 8&#215;60K dise&#241;o ISCA &#40;Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#44; n&#46; cat G4827A&#41; con menor n&#250;mero de sondas &#40;&#8764;60&#46;000&#41;&#46; de las cuales 40&#46;208 est&#225;n distribuidas de forma uniforme &#40;backbone&#41; y 18&#46;851 distribuidas a una mayor densidad y dirigidas a regiones de inter&#233;s recomendadas por el consorcio ISCA&#46; Se procedi&#243; de acuerdo con las recomendaciones del fabricante&#46; Debido a su mayor rendimiento&#44; se decidi&#243; realizar todos los estudios de aCGH con la plataforma de 8&#215;60K dise&#241;o ISCA&#46; Las im&#225;genes obtenidas con una resoluci&#243;n de 3 micras &#40;DNA microarray scanner&#44; Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#44; G2505C&#41; se analizaron con el programa Cytogenomics 2&#46;1&#46; &#40;Agilent Technologies&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Para facilitar la evaluaci&#243;n del significado patol&#243;gico de las anomal&#237;as de n&#250;mero de copia &#40;CNV&#41; detectadas y su contenido g&#233;nico&#44; se utiliz&#243; el software de desarrollo propio &#171;EasyArray&#187;&#44; escrito en los lenguajes de programaci&#243;n Phyton y VisualBasic&#46; EasyArray compara cada una de las CNV detectadas con los estudios de controles normales incluidos en Database of genome variants &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home">http&#58;&#47;&#47;dgv&#46;tcag&#46;ca&#47;dgv&#47;app&#47;home</a>&#41; y una base de datos de elaboraci&#243;n propia con los principales s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n&#47;microduplicaci&#243;n&#44; as&#237; como si su contenido g&#233;nico est&#225; incluido en la base de datos de enfermedades g&#233;nicas de UNIPROT &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.uniprot.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;uniprot&#46;org&#47;</a>&#41;&#46; Finalmente&#46; EasyArray facilita la consulta de las bases de datos del consorcio ISCA &#40;<a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://www.iscaconsortium.org/">https&#58;&#47;&#47;www&#46;iscaconsortium&#46;org</a>&#41;&#44; GeneCards &#40;<a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.genecards.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;genecards&#46;org</a>&#41;&#44; OMIM &#40;<a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.omim.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;omim&#46;org</a>&#41; y Decipher &#40;<a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="https://decipher.sanger.ac.uk/">https&#58;&#47;&#47;decipher&#46;sanger&#46;ac&#46;uk</a>&#41;&#46; El programa orienta hacia una clasificaci&#243;n de las CNV como patog&#233;nicas&#44; inciertas&#44; o benignas y facilita la redacci&#243;n de los informes de acuerdo con las recomendaciones del American College of Medical Genetics<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; A fin de reducir el n&#250;mero de estudios familiares y lograr un equilibrio entre sensibilidad anal&#237;tica y cl&#237;nica&#44; no se informan las variaciones de copia de significado incierto de tama&#241;o menor de 400 Kb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Todas las CNV inciertas y patog&#233;nicas detectadas se confirmaron mediante FISH&#44; MLPA&#44; cariotipo o un segundo estudio de aCGH&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; an&#225;lisis estad&#237;stico con el programa SPSS versi&#243;n 15&#46;0 aplicando el test de la chi al cuadrado para valorar si exist&#237;a una asociaci&#243;n entre el potencial diagn&#243;stico y el n&#250;mero de alteraciones fenot&#237;picas en un mismo paciente&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; a fin de poder comparar la tasa diagn&#243;stica y el coste de las diversas t&#233;cnicas en nuestra poblaci&#243;n&#44; todas las anomal&#237;as detectadas por aCGH como t&#233;cnica de primera l&#237;nea fueron revisadas a fin de determinar si habr&#237;an sido detectadas mediante las t&#233;cnicas de MLPA subtelom&#233;rica &#40;P070&#44; MRC Holland&#44; Holanda&#41;&#44; MLPA de s&#237;ndromes recurrentes &#40;P245 y P297&#44; MRC Holland&#44; Holanda&#41; y cariotipo convencional &#40;anomal&#237;as de m&#225;s de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> con un cambio de patr&#243;n de bandas juzgado como suficiente por un citogenetista experto&#46; Para el an&#225;lisis del coste por ensayo&#44; se siguieron las directrices del Consenso para la implementaci&#243;n de los arrays en la gen&#233;tica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la comparativa entre las 2 plataformas de aCGH &#40;4&#215;180K y 8&#215;60K ISCA v2&#44; ambas de Agilent Technologies&#41; mostraron claramente una mayor especificidad de la plataforma 8&#215;60K ISCA v2 en la detecci&#243;n de CNV patog&#233;nicas&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; una deleci&#243;n patog&#233;nica de 0&#44;043 Mb fue detectada por solo 4 sondas con la plataforma de 4&#215;180K y con 11 sondas utilizando la plataforma 8&#215;60K ISCA v2&#46; En otro caso&#44; una duplicaci&#243;n patog&#233;nica afectando a la totalidad del gen <span class="elsevierStyleItalic">RAF1</span> se detect&#243; con 10 sondas con la plataforma 4&#215;180K y con 18 sondas con la plataforma 8&#215;60K ISCA v2&#46; Como consecuencia de estos resultados&#44; se decidi&#243; utilizar la plataforma 8&#215;60K ISCA v2 detect&#225;ndose desequilibrios de efecto patog&#233;nico en un 14&#37; de los pacientes &#40;140&#47;1&#46;000&#41;&#44; en 17 casos se detect&#243; m&#225;s de una CNV patog&#233;nica&#46; Se detectaron desequilibrios de significado incierto de m&#225;s de 400 Kb &#40;variants of uncertain significance &#91;VOUS&#93;&#41; en un 6&#44;1&#37; de los pacientes &#40;61&#47;1&#46;000&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se detectaron anomal&#237;as de copia patog&#233;nicas en un 18&#44;9&#37; de los pacientes afectados de RGD&#47;DI &#40;77&#47;406&#41;&#44; un 13&#44;7&#37; de las MC &#40;54&#47;394&#41;&#44; un 9&#44;76&#37; de las patolog&#237;as psiqui&#225;tricas &#40;16&#47;164&#41;&#44; un 7&#44;02&#37; de los casos con epilepsia &#40;4&#47;57&#41; y un 13&#44;3&#37; de los casos remitidos por talla baja &#40;14&#47;105&#41;&#46; El rendimiento diagn&#243;stico fue del 12&#44;08&#37; &#40;36&#47;298&#41; para las diversas patolog&#237;as clasificadas en la categor&#237;a &#171;otros&#187; &#40;incluyendo dismorfias&#44; fenotipos peculiares&#44; miopat&#237;as&#44; paresias&#44; hipercrecimiento&#41;&#46; Dentro de las MC destacan las anomal&#237;as del sistema nervioso central&#44; con un 14&#44;9&#37; de diagn&#243;sticos &#40;16&#47;107&#41;&#44; y las cardiopat&#237;as cong&#233;nitas&#44; con un 10&#44;6&#37; de diagn&#243;sticos &#40;20&#47;188&#41;&#46; En el grupo de las patolog&#237;as psiqui&#225;tricas&#44; destacan los pacientes con TEA&#44; con un 8&#44;9&#37; &#40;12&#47;134&#41; de diagn&#243;sticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al agrupar los pacientes en funci&#243;n del n&#250;mero de anomal&#237;as fenot&#237;picas que presentaban&#44; se observ&#243; que la tasa diagn&#243;stica se incrementaba de forma estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;0223&#41; en los pacientes con un mayor n&#250;mero de anomal&#237;as fenot&#237;picas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie se han detectado microdeleciones y microduplicaciones en mosaico&#44; como&#44; por ejemplo&#44; una deleci&#243;n 1p36 de 12&#46;6 Mb en un paciente con cardiopat&#237;a&#44; confirmada mediante t&#233;cnicas de FISH en un 9&#44;8&#37; de las c&#233;lulas de un cultivo de sangre&#59; una duplicaci&#243;n 1q21&#46;1-q32&#46;1 de 61&#44;38 Mb en un paciente con epilepsia confirmada por cariotipo y FISH en un 1&#44;2&#37; de las metafases y una deleci&#243;n intersticial 18q21&#46;31-q22&#46;2 de 14&#44;6 Mb en un paciente con RGD&#44; no detectada por el programa&#44; pero s&#237; presente en el gr&#225;fico que proporciona el mismo y que se contabiliz&#243; en un 43&#44;3&#37; de las metafases analizadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; tras revisar a los 140 pacientes cuyas anomal&#237;as fueron detectadas con aCGH&#44; se concluy&#243; que 43 &#40;30&#44;7&#37;&#41; habr&#237;an sido detectadas tambi&#233;n por otras t&#233;cnicas&#58; 6 &#40;4&#44;2&#37;&#41; mediante cariotipo convencional&#44; 6 &#40;4&#44;3&#37;&#41; mediante cariotipo y MLPA&#44; y&#44; finalmente&#44; 31 &#40;22&#44;1&#37;&#41; mediante MLPA&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo presenta la mayor serie de estudios de aCGH como primera elecci&#243;n en pacientes con diversas patolog&#237;as descrita en nuestro pa&#237;s&#44; ya que hasta ahora se hab&#237;an publicado series de menor tama&#241;o o utilizando los aCGH como t&#233;cnica de tercera l&#237;nea&#44; en pacientes con resultado normal en otras t&#233;cnicas de diagn&#243;stico gen&#233;tico&#44; tales como el cariotipo y la MLPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con un 14&#37; de pacientes con anomal&#237;as detectadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; nuestros resultados confirman que actualmente el aCGH es la t&#233;cnica individual con un mayor rendimiento diagn&#243;stico en los pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC y TEA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El rendimiento diagn&#243;stico no es uniforme y var&#237;a mucho en funci&#243;n del tipo y el n&#250;mero de anomal&#237;as fenot&#237;picas que se observan en los pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#44; coincidiendo nuestros resultados con los estudios publicados por otros autores &#40;referencias en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las indicaciones cl&#225;sicas del estudio de aCGH incluyen RGD&#47;DI&#44; TEA y MC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; con unas tasas diagn&#243;sticas del 18&#44;9&#44; el 14&#44;8 y el 13&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#46; Nuestros resultados y los de otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> indican la conveniencia de incluir la talla baja como nueva indicaci&#243;n del estudio del aCGH&#44; ya que se ha detectado aproximadamente un 13&#44;3&#37; &#40;14&#47;105&#41; de anomal&#237;as&#44; de las cuales solo un 21&#44;42&#37; &#40;3&#47;14&#41; afectan al gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span>&#46; Nuestros resultados tambi&#233;n se&#241;alan la conveniencia de incluir como indicaci&#243;n del estudio de aCGH las epilepsias aisladas&#44; sin malformaciones del sistema nervioso central&#44; con un 7&#37; de diagn&#243;sticos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como beneficio adicional&#44; los estudios de aCGH permiten una caracterizaci&#243;n de las anomal&#237;as m&#225;s precisa que la FISH o la MLPA comercial&#44; a veces con implicaciones de asesoramiento reproductivo importantes&#44; por ejemplo&#44; la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra una deleci&#243;n que incluye el gen <span class="elsevierStyleItalic">SHOX</span> y otros genes no seudoautos&#243;micos&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">ARSE</span>&#44; en portadoras con talla baja y varones afectados de un fenotipo mucho m&#225;s grave incluyendo talla baja&#44; condrodisplasia punctata y RGD&#47;DI&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aCGH permiten el diagn&#243;stico de s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n con puntos de rotura at&#237;picos que pueden ser invisibles por FISH&#44; el m&#233;todo diagn&#243;stico m&#225;s extendido&#46; En particular&#44; nuestra serie ha permitido detectar un nuevo punto de rotura recurrente en la regi&#243;n cr&#237;tica del s&#237;ndrome de Williams que en los casos de deleci&#243;n permite la hibridaci&#243;n parcial de las sondas de FISH comerciales m&#225;s utilizadas&#44; produciendo falsos negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aCGH detectan las ganancias y las p&#233;rdidas de material gen&#243;mico con mucha m&#225;s precisi&#243;n que el cariotipo&#44; pero son incapaces de detectar las anomal&#237;as equilibradas &#40;principalmente translocaciones e inversiones&#41; que en alg&#250;n caso pueden ser causa de patolog&#237;a&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que estas representan solamente una muy peque&#241;a proporci&#243;n de las alteraciones cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de aCGH indican la presencia de un mosaicismo cuando se observan valores intermedios de fluorescencia&#44; si bien es dif&#237;cil deducir el grado del mismo&#46; En este sentido&#44; nuestros resultados han sido dispares&#44; ya que mientras se diagnosticaron f&#225;cilmente anomal&#237;as que solo se observaron en un 9&#44;8 y un 1&#44;2&#37; de metafases analizadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a> A y B&#41;&#44; mosaicos observados en m&#225;s de un 40&#37; de las metafases provocaron cambios de fluorescencia tan sutiles que no fueron detectados por el programa de an&#225;lisis Cytogenomics&#44; aunque s&#237; se visualizaban en el gr&#225;fico proporcionado por el mismo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a> C&#41;&#46; Una posible explicaci&#243;n es que las diversas t&#233;cnicas analizan poblaciones celulares diferentes&#58; linfocitos T procedentes de cultivos celulares estimulados con fitohemaglutinina en los estudios de cariotipo&#47;FISH y todas las c&#233;lulas sangu&#237;neas nucleadas en los aCGH&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia entre la tasa diagn&#243;stica en funci&#243;n de las diversas indicaciones puede justificar las disparidad de los resultados publicados&#44; con tasas diagn&#243;sticas tan extremas como el 7&#44;6&#37; de Shen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y el 35&#37; de Aradhya et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Ambos estudios analizan el genoma con una resoluci&#243;n similar &#40;35 Kb&#41; pero difieren en la poblaci&#243;n analizada&#58; poco definida fenot&#237;picamente en el primer estudio y pacientes seleccionados por presentar un fenotipo considerado muy indicativo de tener una anomal&#237;a de copia &#40;CNV&#41; en el segundo&#46; Las grandes series publicadas utilizando la t&#233;cnica de aCGH como primera opci&#243;n diagn&#243;stica&#44; como por ejemplo las de Ahn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> con 8&#46;300 pacientes y Shaffer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> con 8&#46;789 pacientes&#44; aportan la detecci&#243;n de un gran n&#250;mero de CNV patog&#233;nicas pero detallan poco el fenotipo de las mismos&#46; Por otro lado&#44; las series de pacientes bien caracterizadas fenot&#237;picamente frecuentemente son de peque&#241;o tama&#241;o y focalizadas en un tipo concreto de patolog&#237;a&#44; como por ejemplo la de Rosell&#243; et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; con 246 pacientes con DI&#46; Nuestra serie aporta los resultados del estudio de aCGH como primera opci&#243;n diagn&#243;stica en 1&#46;000 pacientes con una detallada clasificaci&#243;n fenot&#237;pica&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consecuencia&#44; el presente estudio permite contrastar con fiabilidad en t&#233;rminos de efectividad y eficiencia la estrategia del aCGH como primera opci&#243;n diagn&#243;stica en la detecci&#243;n de desequilibrios gen&#243;micos frente a la estrategia est&#225;ndar de cariotipo&#44; estudio de MLPA y la adici&#243;n del estudio de aCGH como opci&#243;n de tercera l&#237;nea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La comparaci&#243;n de las series publicadas de pacientes estudiados con cariotipo&#44; FISH&#44; MLPA o aCGH es complicada ya que analizan poblaciones diferentes&#46; El presente estudio permite una aproximaci&#243;n basada en una poblaci&#243;n &#250;nica&#44; asumiendo que el aCGH detecta la casi totalidad de las anomal&#237;as cl&#237;nicamente relevantes&#46; La estrategia tradicional de estudio de cariotipo y MLPA disponibles para estas patolog&#237;as &#40;2 kits de trastornos gen&#243;micos recurrentes y uno de anomal&#237;as subtelom&#233;ricas&#41; habr&#237;a diagnosticado solo 43 &#40;30&#44;7&#37;<span class="elsevierStyleBold">&#41;</span> de los 140 pacientes diagnosticados por aCGH a un coste aproximado de 362&#46;000 &#8364; &#40;1&#46;000 cariotipos &#43; 988 MLPA&#41;&#44; al que habr&#237;a que a&#241;adir el coste de 957 aCGH para llegar a diagnosticar los 140 pacientes&#44; con un coste global de 702&#46;107 &#8364; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El estudio de los mismos pacientes &#250;nicamente por aCGH ser&#237;a de unos 355&#46;390 &#8364;&#46; En resumen&#44; el enfoque tradicional de MLPA y cariotipo hubiera logrado menos de un tercio de los diagn&#243;sticos en nuestra poblaci&#243;n&#44; y se alcanzar&#237;a la detecci&#243;n del 100&#37; de los desequilibrios detectables por aCGH multiplicando el gasto por 1&#44;97&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros resultados ilustran la efectividad y la eficiencia de la utilizaci&#243;n de los aCGH como primera opci&#243;n en el diagn&#243;stico gen&#233;tico de los pacientes con RGD&#47;DI&#44; MC&#44; TEA&#44; talla baja y epilepsia&#46; Estos resultados y el an&#225;lisis coste-beneficio avalan su inclusi&#243;n dentro del Sistema Nacional de Salud en complementaci&#243;n y sustituci&#243;n de las t&#233;cnicas de cariotipo&#44; MLPA y FISH&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n en aCGH es continua y recientemente han aparecido nuevos dise&#241;os de array que incluyen sondas backbone y sondas dirigidas seg&#250;n consorcio ISCA&#44; y adem&#225;s garantizan una cobertura a nivel de ex&#243;n de un n&#250;mero significativo de genes&#46; En este nuevo contexto se necesitan estudios adicionales para reevaluar el coste-beneficio entre las plataformas de aCGH 8&#215;60K y 4&#215;180K&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Financiaci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido subvencionado parcialmente con un proyecto del Fondo de Investigaciones Sanitarias del Ministerio de Sanidad y Consumo de Espa&#241;a &#40;PS09&#47;00632&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total pacientes analizados &#40;n &#61; 1&#46;000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con resultado patol&#243;gico &#40;n &#61; 140&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;sticos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;sticos en la literatura &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">406&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-19<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Malformaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">394&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-12<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">188&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;6-29<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">107&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;5-22&#44;5<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos psiqui&#225;tricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">164&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TEA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">134&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epilepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;3-20<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">34-36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">105&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">298&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total pacientes analizados &#40;n &#61; 1&#46;000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con resultado de aCGH patol&#243;gico &#40;n &#61; 140&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;sticos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">288&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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2022 Octubre 1381 98 1479
2022 Septiembre 1507 83 1590
2022 Agosto 1060 92 1152
2022 Julio 894 94 988
2022 Junio 861 96 957
2022 Mayo 1044 109 1153
2022 Abril 987 88 1075
2022 Marzo 1088 118 1206
2022 Febrero 922 86 1008
2022 Enero 971 70 1041
2021 Diciembre 724 126 850
2021 Noviembre 988 98 1086
2021 Octubre 915 155 1070
2021 Septiembre 854 102 956
2021 Agosto 733 98 831
2021 Julio 747 94 841
2021 Junio 960 120 1080
2021 Mayo 996 129 1125
2021 Abril 2182 266 2448
2021 Marzo 1241 110 1351
2021 Febrero 883 79 962
2021 Enero 793 81 874
2020 Diciembre 831 82 913
2020 Noviembre 683 74 757
2020 Octubre 480 50 530
2020 Septiembre 811 101 912
2020 Agosto 596 93 689
2020 Julio 710 74 784
2020 Junio 793 74 867
2020 Mayo 794 128 922
2020 Abril 730 80 810
2020 Marzo 723 68 791
2020 Febrero 924 83 1007
2020 Enero 827 106 933
2019 Diciembre 792 78 870
2019 Noviembre 1020 73 1093
2019 Octubre 1219 98 1317
2019 Septiembre 987 55 1042
2019 Agosto 777 39 816
2019 Julio 754 94 848
2019 Junio 791 64 855
2019 Mayo 1062 141 1203
2019 Abril 929 84 1013
2019 Marzo 626 82 708
2019 Febrero 392 47 439
2019 Enero 602 58 660
2018 Diciembre 286 64 350
2018 Noviembre 462 73 535
2018 Octubre 645 124 769
2018 Septiembre 282 66 348
2018 Agosto 3 0 3
2018 Junio 0 2 2
2018 Mayo 0 9 9
2018 Abril 0 38 38
2018 Marzo 0 48 48
2018 Febrero 2 33 35
2018 Enero 0 19 19
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