Original
Niveles de neopterina y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en pacientes críticos pediátricos
Neopterin levels and systemic inflammatory response syndrome in pediatric critically ill patients
Raquel Gil-Gómeza, Javier Blasco-Alonsob,c,
, Pilar Sánchez-Yáñeza, Vanessa Rosa-Camachoa, Guillermo Milano Mansoa,c
Autor para correspondencia
a UGC de Cuidados Críticos y Urgencias Pediátricas, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
b Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Infantil, UGC de Pediatría, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
c Grupo IBIMA Multidisciplinar Pediátrico de Investigación, Universidad de Málaga, Málaga, España
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En las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>últimas décadas, varias revisiones sistemáticas han presentado datos convincentes sobre el papel de marcadores de inflamación sistémica bien conocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3–6</span></a>, tales como la proteína C reactiva (PCR), el amiloide sérico A, la interleucina-6 (IL-6) y las metaloproteinasas de matriz, entre otras, como marcadores de SRIS.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación macrofágica es un marcador de inflamación crónica latente en las paredes arteriales que muy probablemente resulta de la interacción entre los macrófagos y las lipoproteínas oxidadas. Los macrófagos activados son la fuente más importante de citocinas proinflamatorias como la IL-1-β y el TNF-α, y contribuyen a la progresión e inestabilidad de las placas ateroscleróticas. La activación de macrófagos por el interferón-γ liberado por células T activadas va acompañada de la liberación de 2-amino-4-oxo-6 (D-eritro-1’,2’,3’-trihidroxipropil)-dihidropteridina (D-eritro-neopterina).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por consiguiente, la producción de neopterina estaría estrechamente relacionada con la activación de la inmunidad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La función biológica de la neopterina no ha sido totalmente esclarecida: está asociada a la síntesis de óxido nítrico y a la formación de metabolitos reactivos de oxígeno, y podría ser tóxica para los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La elevación de la neopterina se ha asociado al daño endotelial, enfermedades neoplásicas e inflamatorias y al riesgo de complicaciones sépticas.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorización de la neopterina ha demostrado ser útil en el seguimiento de condiciones patológicas asociadas a la activación de la inmunidad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, como neoplasias, enfermedades autoinmunes, trasplantes de órganos, inmunodeficiencias congénitas y sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En algunas publicaciones su elevación se asocia a la presencia de infecciones virales y bacterianas. La mayoría de esos estudios se realizaron en un número reducido de individuos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neopterina también se considera un biomarcador de la inestabilidad de la placa ateroesclerótica en las arterias coronarias y carótidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Este producto biológico liberado por macrófagos activados actúa como un prooxidante. Por tanto, la neopterina juega un papel fundamental en el proceso inflamatorio y la fisiopatología del proceso aterogénico, así como en la muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo es determinar la correlación entre los niveles plasmáticos de neopterina y biopterina y la gravedad y el grado de SRIS.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y métodos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio prospectivo observacional monocéntrico en pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátrica (UCIP) entre noviembre de 2014 y febrero de 2015 que cumplían los criterios de admisión: edad de 7 días a 14 años, criterios de SRIS y consentimiento informado firmado. Los criterios de exclusión fueron: resección intestinal, radioterapia abdominal, inflamación o necrosis intestinal (enterocolitis, mucositis…), desarrollo de hipertensión pulmonar y edad inferior a 7 días. Los niveles plasmáticos de neopterina y biopterina se midieron en el Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM, Universidad Autónoma de Madrid), utilizando como referencia de normalidad los niveles de niños sanos no ingresados, sin enfermedad conocida y sin infección activa en el mes previo, según los datos del CEDEM.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideró la presencia de SRIS si se cumplían 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o más de las siguientes condiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Temperatura corporal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C o <36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Taquicardia:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños <5 años: frecuencia cardiaca (FC) > 180/min.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 años: FC > 150/min.</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Taquipnea:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lactantes: frecuencia respiratoria (FR) > 60/min.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños: FR > 50/min.</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> < 32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leucocitos:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>12.000/cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>, <4.000/cm<span class="elsevierStyleSup">3</span> o >10% de formas inmaduras.</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revisaron los datos clínicos (duración de estancia en la UCIP, duración de ventilación mecánica, soporte vasoactivo evaluado por medio del índice inotrópico-vasoactivo [<span class="elsevierStyleItalic">vasoactive-inotropic score —</span>VIS—) y valores analíticos [leucocitos, ácido úrico, PCR, procalcitonina —PCT—, albúmina, lactato, neopterina y biopterina). Para la determinación de neopterina y biopterina, se recogieron muestras de sangre en papel de filtro SyS 903, que se analizaron en el momento por medio de cromatografía líquida de alta resolución, y se realizaron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>determinaciones por muestra para evaluar la variabilidad del test. Las muestras de sangre en papel se conservaron congeladas a −20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C, en ambiente seco y protegidas de la luz. Las muestras para la determinación de otros reactantes de fase aguda se recogieron al ingreso, a las 24 h y a los 3 días.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo pediátrico de mortalidad (PRISM) es una escala de predicción desarrollada para establecer los parámetros fisiológicos requeridos para evaluar el riesgo de mortalidad en la UCIP y para obtener una ponderación objetiva de las variables analizadas. Los resultados se ajustaron por edad (meses) y se expresaron como porcentaje (riesgo de mortalidad). La gravedad de la disfunción respiratoria se evaluó por medio de la relación PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>/FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span>. Se recogieron la dosis y tiempos de administración de dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina, milrinona y vasopresina durante las primeras 48 h. En nuestro análisis, el VIS se calculó según lo descrito por Gaies et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos que había disfunción neurológica al encontrar lesiones cerebrovasculares (prueba de imagen) o si la saturación cerebral de oxígeno descendía un 20% o más de la saturación basal durante 15 s (desaturación cerebral). Se estableció la necesidad de una estancia de una semana o más en cuidados intensivos como un marcador de morbilidad. Se definió la disfunción pulmonar como un coeficiente PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>/FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> inferior a 300 y la disfunción renal como un nivel plasmático de creatinina elevado más de un 20% con respecto al basal. La evolución se consideró desfavorable cuando el paciente desarrolló disfunción pulmonar, renal, hemodinámica (que requería tratamiento con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o más agentes vasoactivos) o neurológica (epilepsia o accidente cerebrovascular) o acabó falleciendo. Así, los pacientes se dividieron en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos (evolución favorable y evolución desfavorable).</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvo el consentimiento informado de los padres de todos los sujetos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Centro Provincial de Málaga. Se llevó a cabo un análisis descriptivo, expresando las variables continuas como mediana y rango intercuartílico (RIQ) y las variables categóricas como frecuencias y porcentajes. La comparación entre grupos de variables con distribución normal y varianza homogénea se realizó mediante la <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student para muestras independientes. Para variables que no pasaron las pruebas de normalidad y de homogeneidad de varianzas, la comparación se hizo mediante la prueba U de Mann-Whitney. La comparación de las medias de los pacientes de los grupos favorable, desfavorable y de control se realizó por medio de ANOVA. La correlación entre variables se evaluó mediante la ρ de Spearman. Se estableció un nivel de significación estadística para 2 colas de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selección inicial incluyó a 108 pacientes; 37 fueron excluidos por no cumplir los criterios de inclusión; quedaron un total de 71, de los que finalmente se incluyó a 28 en el estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se acabó incluyendo a 28 pacientes: el 78,9% eran varones, el 25% menores de un año de edad, y la edad mediana era de 5,04 meses (RIQ: 1,47-10,26). El PRISM II en las primeras 24 h de ingreso fue 2,0% (RIQ: 1,1-5,0), la duración promedio de la estancia en la UCIP fue de 5,0 días (RIQ: 2,7-18,7), con 10 pacientes ingresados más de 6 días. La ventilación mecánica se utilizó en el 90,2% de los pacientes ingresados, con una duración mediana de 6,0 h (RIQ: 3,7-102,0), superando las 24 h en tan solo 9 pacientes (32%); se administraron agentes vasoactivos en el 33,3%, con un VIS máximo medio de 7,33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11,5 (mediana: 0; RIQ: 0-14). Las principales causas de ingreso fueron cirugía cardíaca (39%), neurocirugía (18%), insuficiencia respiratoria (14%), sepsis (4%) y otras (25%). Hubo 6 pacientes que desarrollaron complicaciones. La inestabilidad hemodinámica fue la complicación más frecuente (21%), seguida de la dificultad respiratoria (18%), disfunción renal (11%) y disfunción neurológica (3,5%). Dos pacientes fallecieron durante el seguimiento.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de la PCR en muestras recogidas a las 0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y al tercer día (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) mostró un aumento estadísticamente significativo de la PCR durante los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>primeros días. En cuanto a la PCT, su elevación alcanzó el nivel máximo a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Los resultados del lactato y el ácido úrico se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>, sin encontrar una diferencia significativa entre las muestras.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neopterina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>) en las primeras horas del ingreso fue de 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,2 y de 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,4 nmol/l a las 24 h, ambas dentro del rango normal (0,7-3,8 nmol/l). La biopterina basal fue de 1,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5 y de 1,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,4 nmol/l a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (rango normal: 0,6-1,5 nmol/l).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nivel de neopterina fue significativamente mayor en pacientes con estancias<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 días (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02), que recibieron ventilación mecánica durante más de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,023) y con complicaciones (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). La neopterina se correlacionaba directamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>) con la duración de la ventilación mecánica (rho<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,6; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,011), la estancia en la UCIP (rho<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,75; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001) y el VIS máximo (rho<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,73; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Asimismo, la biopterina se correlacionaba directamente con la puntuación PRISM (rho<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,61; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008) y la cifra de leucocitos (rho<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,88; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,002). No se encontró correlación con los niveles observados de PCR, PCT, lactato ni ácido úrico.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la comparación de pacientes con evolución favorable y desfavorable, los niveles basales de neopterina fueron similares (2,21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,22 vs. 2,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,25), no obstante, con una diferencia significativa a las 24 h (2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,98 vs. 3,83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,77; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,049).</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hubo una clara diferencia entre los pacientes en postoperatorio de cirugía cardiovascular (niveles más altos de neopterina y biopterina tanto basales como de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) y el resto de los ingresos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con una neopterina basal de 2,3 nmol/l, la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> para una estancia prolongada fue de 13,3 (1,05-26,6); con una neopterina basal de 2,8 nmol/l la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> para complicaciones fue de 8 (2,1-23,2) y con una neopterina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de 2,35 nmol/l fue de 13 (1,9-28,7).</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio, las concentraciones de PCR y PCT cambiaron durante los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>primeros días de ingreso. No obstante, las concentraciones empezaron a subir en las primeras 6 h de postoperatorio, alcanzaron el máximo a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h para la PCT y a los 3 días para la PCR, tal y como se ha descrito en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5,6,15</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se centró en el papel que desempeña la neopterina en el SRIS en pacientes pediátricos. Al contrario que en otros estudios, nuestros resultados mostraron concentraciones plasmáticas similares de este marcador en comparación con los niveles normales proporcionados por el laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11,16</span></a>; aun así, los niveles fueron más altos en pacientes con estancias más largas en la UCIP, ventilación mecánica más prolongada y mayor necesidad de agentes inotrópicos. Estos resultados sirven para resaltar el proceso de activación macrofágica en pacientes ingresados en la UCIP.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Encontramos diferencias altamente significativas entre pacientes cardiovasculares y no cardiovasculares en cada día evaluado durante el período de observación, de forma similar a lo publicado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Este hallazgo podría estar relacionado con un aumento del estrés oxidativo causado por una baja perfusión crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Por otro lado, pacientes con la misma presentación clínica de base pero con niveles de neopterina inferiores medidos en el mismo momento tuvieron un VIS menor. Además de un aumento sostenido, los pacientes con peor evolución mostraron niveles de neopterina significativamente mayores a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Hace años que se sabe que el <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> cardiopulmonar se asocia a una respuesta inflamatoria generalizada. Se cree que la exposición de células sanguíneas y plasma a membranas artificiales y la activación de distintos tipos de células en contexto de isquemia-reperfusión tienen un papel importante en el desarrollo de esta respuesta inflamatoria generalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Las moléculas de adhesión solubles liberadas en la sangre se consideran marcadores de la activación celular y reflejan la extensión de la inflamación y el daño endotelial.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se pudo establecer una asociación con los parámetros diagnósticos de SRIS: PCR, PCT, ácido úrico o lactato. La inducción de estos parámetros también es multifactorial, y puede producirse a causa de infección, inflamación sistémica grave, disfunción de órganos, daño tisular y muchas otras etiologías. Algunos estudios han encontrado un valor diagnóstico limitado en la identificación de etiologías infecciosas en pacientes críticos tanto para la PCT como para la PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Varias publicaciones indican que, de hecho, la PCT y la PCR en particular son parámetros inducidos con mayor potencia en pacientes en quienes la respuesta inflamatoria sistémica se complica con infección, o viceversa. Los niveles de PCR ya se encuentran elevados en fases menos graves de disfunción de órganos e inflamación sistémica, pero no aumentan excesivamente en las fases más graves de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la perspectiva relativamente nueva que atribuye a la inflamación un papel importante en la fisiopatología del fallo multiorgánico, la posibilidad de que la neopterina tenga un papel activo en los mecanismos responsables del SRIS no deja de tener su interés<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11,15,17</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros hallazgos ofrecen una manera alternativa de detectar la respuesta inflamatoria en pacientes críticamente enfermos y señalan que la neopterina podría servir como marcador pronóstico.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Proponemos la existencia de una conexión entre niveles elevados de neopterina y un perfil menos favorable de SRIS, apuntando a un uso potencial del la neopterina en el ámbito clínico como marcador de actividad de enfermedad en pacientes con enfermedad cardiovascular. Su uso podría ayudar a identificar a pacientes con mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares, que podrían beneficiarse del uso urgente de estrategias preventivas o de investigaciones diagnósticas exhaustivas así como de tratamiento, dependiendo de sus comorbilidades.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque queda mucho por hacer, nuestro trabajo ha generado hallazgos importantes en el campo de la respuesta inmunitaria a la enfermedad crítica. Reconociendo las limitaciones del proceso de datos, constatamos que el estudio presenta limitaciones, y si bien este trabajo ha dado lugar a algunos hallazgos preliminares, su diseño no está exento de deficiencias. Las limitaciones principales del estudio fueron su reducido tamaño muestral y el alto número de pérdidas relacionadas con la obtención y el procesamiento de muestras.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la neopterina puede considerarse un reflejo del proceso de activación de los macrófagos. Con base en nuestros hallazgos, nuestra hipótesis es que el nivel plasmático de neopterina serviría para inferir la implicación de los macrófagos activados que, a su vez, pueden promover el estrés oxidativo. El nivel plasmático de neopterina también puede considerarse una diana nueva y versátil para procedimientos médicos y quirúrgicos en pacientes ingresados en la UCIP. En consecuencia, se requieren protocolos médicos nuevos y originales para abordar esta cuestión en la protección contra el proceso inflamatorio, con la neopterina como marcador novel para monitorizar su eficacia.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Autoría/colaboradores</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R. Gil-Gómez fue el principal responsable del desarrollo del protocolo, el reclutamiento de pacientes, la evaluación de los resultados, el análisis preliminar de datos y la redacción del manuscrito.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J. Blasco-Alonso contribuyó a desarrollar el protocolo y el marco analítico del estudio, fue responsable del reclutamiento de pacientes y contribuyó a la redacción del manuscrito.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">P. Sánchez y V. Rosa contribuyeron al marco analítico y la redacción del manuscrito.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">G. Milano supervisó el diseño y la ejecución del estudio, y contribuyó a la revisión del manuscrito.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres947192" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Discusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec919609" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres947193" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Discussion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec919608" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Autoría/colaboradores" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-09-19" "fechaAceptado" => "2016-11-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec919609" "palabras" => array:4 [ 0 => "Neopterina" 1 => "Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" 2 => "Enfermedad crítica" 3 => "Pediatría" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec919608" "palabras" => array:4 [ 0 => "Neopterine" 1 => "Systemic inflammatory response syndrome" 2 => "Critical illness" 3 => "Paediatrics" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La neopterina y biopterina, subproductos de reacciones redox, son cofactores en la producción de óxido nítrico. <span class="elsevierStyleItalic">Hipótesis:</span> La neopterina y biopterina plasmáticas sufren evolución diferente durante los primeros días de una enfermedad crítica en pediatría.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio prospectivo observacional monocéntrico en pacientes de 7 días-14 años ingresados en UCIP con criterios de SRIS. Se recogieron, al ingreso y a las 24 h, los niveles de neopterina y biopterina, otros reactantes de fase aguda y datos clínicos.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se analizó a 28 pacientes, el 78,9% varones, de 5,04 años (RIQ 1,47-10,26), con PRISM II 2,0% (RIQ 1,1-5,0), ventilación mecánica (VM) en 90% (36,8% >24 h), duración de VM de 6,0 h (RIQ 3,7-102,0), ingreso en UCIP de 5,0 días (RIQ 2,7-18,7), media de VIS máximo de 0 (RIQ 0-14). La neopterina inicial fue de 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,2 nmol/l y a las 24 h de 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,4 nmol/l. La biopterina basal fue 1,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5 nmol/l y a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h 1,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,4 nmol/l. La neopterina fue significativamente mayor en estancia >6 días (p = 0,02), VM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (p = 0,023) y con complicaciones (p = 0,05). La neopterina se correlaciona de forma directa con la duración de VM (rho = 0,6; p = 0,011), la estancia en UCIP (rho = 0,75; p < 0,0001) y el VIS (rho = 0,73; p = 0,001). Adicionalmente, la biopterina se correlaciona directamente con el PRISM (rho = 0,61; p = 0,008) y la cifra de leucocitos (rho = 0,88; p = 0,002).</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Discusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Existe un ascenso de neopterina con mayor estancia, mayor VIS, VM más duradera y aparición de complicaciones, lo que refleja una activación del sistema inmune celular en los más graves.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Discusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neopterin and biopterin are sub-products of redox reactions, which act as cofactors of enzymes responsible for nitric oxide production. The hypothesis is presented that plasma neopterin and biopterin evolve differently during the first days in a critically ill child.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A single-centre prospective observational study was conducted on patients 7 days to 14 years admitted to our Paediatric Intensive Care Unit (PICU) and that met Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) criteria. Neopterin and biopterin levels, as well as other acute phase reactants, were collected at admission and at 24 h.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A total of 28 patients were included, of which 78.9% were male, The median age was 5.04 years (interquartile range [IQR] 1.47-10.26), and PRISM II 2.0% (IQR 1.1-5.0). Mechanical ventilation (MV) was used in 90% of patients, with a median duration of 6.0 hrs (IQR 3.7-102.0). The median length of stay in PICU was 5.0 days (IQR 2.7-18.7), maximum VIS mean of 0 (IQR 0-14). Baseline neopterin level was 2.3±1.2 nmol/l and at 24 h it was 2.3±1.4 nmol/l. Baseline biopterin was 1.3±0.5 nmol/l and 1.4±0.4 nmol/l at 24 h. Neopterin levels were significantly higher in patients with PICU length of stay > 6 days (P=.02), patients who needed MV >24 h (P=.023), and those who developed complications (P=.05). Neopterin correlates directly and is statistically significant with the duration of MV (rho=.6, P=.011), PICU length of stay (rho=.75, P<.0001), and VIS (rho=.73, P=.001). Additionally, biopterin directly correlates with the PRISM (rho=.61, P=.008).</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Discussion</span><p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">There is a higher neopterin level when there is a longer PICU stay, higher VIS score, longer time on MV, and occurrence of complications, indicating the involvement of an activation of the cellular immune system.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Discussion" ] ] ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">El manuscrito se presentó parcialmente en la Sociedad Española de Cuidados Intensivos Pediátricos en Pamplona en mayo de 2016.</p>" ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1547 "Ancho" => 1633 "Tamanyo" => 131068 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagrama de flujo del proceso de selección.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1749 "Ancho" => 3417 "Tamanyo" => 211822 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cinética de la PCR y la PCT plasmáticas.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1324 "Ancho" => 3417 "Tamanyo" => 141571 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cinética del ácido láctico y ácido úrico plasmáticos.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1303 "Ancho" => 3397 "Tamanyo" => 147145 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cinética de la neopterina y la biopterina (nmol/l).</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 2611 "Ancho" => 3417 "Tamanyo" => 273740 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Correlación de la neopterina basal y la duración de estancia en la UCIP, horas de VM y VIS.</p>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No cardiovascular n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cardiovascular n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 18 | 6 | 24 |
| 2024 Octubre | 141 | 47 | 188 |
| 2024 Septiembre | 161 | 47 | 208 |
| 2024 Agosto | 156 | 66 | 222 |
| 2024 Julio | 128 | 47 | 175 |
| 2024 Junio | 155 | 45 | 200 |
| 2024 Mayo | 179 | 57 | 236 |
| 2024 Abril | 173 | 45 | 218 |
| 2024 Marzo | 159 | 33 | 192 |
| 2024 Febrero | 175 | 33 | 208 |
| 2024 Enero | 152 | 44 | 196 |
| 2023 Diciembre | 146 | 38 | 184 |
| 2023 Noviembre | 185 | 38 | 223 |
| 2023 Octubre | 190 | 35 | 225 |
| 2023 Septiembre | 182 | 26 | 208 |
| 2023 Agosto | 113 | 15 | 128 |
| 2023 Julio | 144 | 30 | 174 |
| 2023 Junio | 176 | 34 | 210 |
| 2023 Mayo | 200 | 32 | 232 |
| 2023 Abril | 110 | 8 | 118 |
| 2023 Marzo | 162 | 38 | 200 |
| 2023 Febrero | 135 | 30 | 165 |
| 2023 Enero | 108 | 22 | 130 |
| 2022 Diciembre | 125 | 40 | 165 |
| 2022 Noviembre | 218 | 45 | 263 |
| 2022 Octubre | 134 | 43 | 177 |
| 2022 Septiembre | 113 | 45 | 158 |
| 2022 Agosto | 138 | 48 | 186 |
| 2022 Julio | 117 | 37 | 154 |
| 2022 Junio | 105 | 46 | 151 |
| 2022 Mayo | 151 | 48 | 199 |
| 2022 Abril | 177 | 53 | 230 |
| 2022 Marzo | 190 | 65 | 255 |
| 2022 Febrero | 168 | 50 | 218 |
| 2022 Enero | 246 | 79 | 325 |
| 2021 Diciembre | 139 | 65 | 204 |
| 2021 Noviembre | 145 | 67 | 212 |
| 2021 Octubre | 257 | 87 | 344 |
| 2021 Septiembre | 128 | 47 | 175 |
| 2021 Agosto | 128 | 93 | 221 |
| 2021 Julio | 117 | 52 | 169 |
| 2021 Junio | 101 | 45 | 146 |
| 2021 Mayo | 115 | 47 | 162 |
| 2021 Abril | 270 | 106 | 376 |
| 2021 Marzo | 190 | 50 | 240 |
| 2021 Febrero | 125 | 31 | 156 |
| 2021 Enero | 123 | 33 | 156 |
| 2020 Diciembre | 135 | 36 | 171 |
| 2020 Noviembre | 75 | 34 | 109 |
| 2020 Octubre | 79 | 29 | 108 |
| 2020 Septiembre | 84 | 42 | 126 |
| 2020 Agosto | 63 | 19 | 82 |
| 2020 Julio | 95 | 27 | 122 |
| 2020 Junio | 88 | 17 | 105 |
| 2020 Mayo | 109 | 25 | 134 |
| 2020 Abril | 140 | 21 | 161 |
| 2020 Marzo | 92 | 22 | 114 |
| 2020 Febrero | 106 | 27 | 133 |
| 2020 Enero | 78 | 23 | 101 |
| 2019 Diciembre | 156 | 19 | 175 |
| 2019 Noviembre | 69 | 11 | 80 |
| 2019 Octubre | 329 | 17 | 346 |
| 2019 Septiembre | 120 | 25 | 145 |
| 2019 Agosto | 122 | 30 | 152 |
| 2019 Julio | 57 | 22 | 79 |
| 2019 Junio | 97 | 24 | 121 |
| 2019 Mayo | 122 | 14 | 136 |
| 2019 Abril | 192 | 32 | 224 |
| 2019 Marzo | 84 | 25 | 109 |
| 2019 Febrero | 70 | 26 | 96 |
| 2019 Enero | 52 | 23 | 75 |
| 2018 Diciembre | 69 | 39 | 108 |
| 2018 Noviembre | 166 | 30 | 196 |
| 2018 Octubre | 215 | 43 | 258 |
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| 2018 Agosto | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Julio | 7 | 0 | 7 |
| 2018 Junio | 8 | 0 | 8 |
| 2018 Mayo | 6 | 0 | 6 |
| 2018 Abril | 63 | 0 | 63 |
| 2018 Marzo | 100 | 0 | 100 |
| 2018 Febrero | 50 | 1 | 51 |
| 2018 Enero | 88 | 2 | 90 |
| 2017 Diciembre | 23 | 12 | 35 |
| 2017 Noviembre | 0 | 14 | 14 |
| 2017 Octubre | 0 | 16 | 16 |
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| 2017 Agosto | 0 | 15 | 15 |
| 2017 Julio | 0 | 8 | 8 |
| 2017 Junio | 0 | 19 | 19 |
| 2017 Mayo | 0 | 49 | 49 |
| 2017 Abril | 0 | 95 | 95 |
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