Editorial
Displasias esqueléticas: nuevos tratamientos médicos
Skeletal dysplasias: New medical treatments
a Servicio de Pediatría, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
b Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
c Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
d CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
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Ello implica un 5% de nacidos con alguna anomalía al nacimiento, si bien la incidencia real es probablemente mayor.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante todo paciente con posible displasia ósea es imprescindible: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> Evaluación clínica: reconocimiento de talla baja disarmónica (prenatal, neonatal o posnatal), historia familiar (talla media parental y otros posibles casos de talla baja), árbol genealógico (incluyendo al menos 3 generaciones), peso, longitud y perímetro cefálico al nacimiento, velocidad de crecimiento; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> Examen físico: longitud o talla, peso, perímetro cefálico, segmento superior/segmento inferior, talla sentado y braza (descripción del eventual acortamiento de miembros: rizomélico, mesomélico y acromélico); características craneales, hipoplasia mediofacial, aspecto nasal, presencia de escleróticas azules, paladar hendido, micrognatia, alteraciones de la dentición<span class="elsevierStyleItalic">, pectus excavatum</span>, <span class="elsevierStyleItalic">pectus carinatum</span>, lordosis, escoliosis, <span class="elsevierStyleItalic">genu varum/valgum</span>, braquidactilia. Es preciso valorar las características de las uñas, cabello y piel, y posibles alteraciones de audición y/o visión, y alteración cognitiva, función renal, hepática y cardíaca, y estudios de laboratorio general; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> Evaluación radiológica: el patrón radiológico puede ser de displasia diafisaria, metafisaria, epifisaria, espondilar o mixto. El estudio radiológico debería incluir: radiografía de cráneo, extremidades superiores, extremidades inferiores, tórax, caderas y columna. Deben valorarse la maduración y la mineralización óseas, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> Estudios genéticos: secuenciación de genes, análisis de paneles de genes, secuenciación del exoma completo y estudio del genoma completo. Dado el coste-eficacia, en las displasias esqueléticas, el análisis de un número de genes mediante paneles de genes pueda ser lo más adecuado si la displasia ósea está bien estudiada y orientada; en caso contrario, la secuenciación del exoma completo podría ser más rentable. La evolución en nuestros conocimientos proporcionará información más específica en el futuro.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante este amplio número de entidades nosológicas de gran heterogeneidad genética, el reto en el avance diagnóstico es enorme. El hecho de que diferentes enfermedades pueden compartir mecanismos comunes, despierta notablemente el interés por nuevas dianas terapéuticas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">¿Cuál es el estado actual de desarrollo de dianas terapéuticas para el tratamiento de algunas displasias óseas?</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La «acondroplasia» es la displasia esquelética más frecuente. Debida a mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span> (MIM <span class="elsevierStyleSup">*</span>134934), conduce a una alteración en la proliferación y diferenciación terminal de condrocitos y síntesis de la matriz extracelular en el cartílago de crecimiento. El gen <span class="elsevierStyleItalic">NPR2</span> codifica el receptor B del péptido natriurético (NPR-B). que actúa como un receptor endógeno para el péptido natriurético tipo C (CNP). Este CNP antagoniza <span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span> en su señalización aguas abajo mediante la inhibición de la vía MAPK. La sobreexpresión de CNP en los condrocitos previene el acortamiento de los huesos en un modelo de ratón de acondroplasia, sugiriendo que CNP podría ser un tratamiento adecuado para la acondroplasia.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BioMarin Pharmaceutical Inc., ha desarrollado un análogo de CNP de 39 aminoácidos subcutáneo (BMN-111) con un incremento de su vida media debido a su resistencia a la digestión de la endopeptidasa neutra, que permite que sea administrado una vez al día de forma subcutánea. Está en desarrollo un ensayo clínico multicéntrico multinacional, que se estima pueda estar completado en 2017 <span class="elsevierStyleItalic">(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02055157).</span> Una revisión reciente analiza las diferentes opciones terapéuticas en la acondroplasia, desde el tratamiento quirúrgico, los ensayos efectuados con hormona de crecimiento hasta futuros tratamientos, incluyendo el análogo de CNP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El empleo del análogo de CNP de 39 aminoácidos, genera nuevas esperanzas en una terapia que pueda mejorar la estructura ósea en los pacientes con acondroplasia y, tal vez, con hipocondroplasia.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se publicaron los primeros resultados clínicos del empleo del KRN23 en pacientes afectos de «raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (X-HPR)»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El KRN23 es un anticuerpo monoclonal dirigido frente al factor de crecimiento número 23 de fibroblastos (FGF23), mediador de la deficiente reabsorción renal de fosfato y del metabolismo alterado de la vitamina D. Los resultados de este ensayo demuestran un efecto beneficioso, al incrementar el umbral de reabsorción renal de fosfato y aumentar los niveles séricos de fosfato y de calcitriol en adultos. Existe un ensayo clínico en niños (5-12 años, con X-HPR, <span class="elsevierStyleItalic">[ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02163577])</span> y se va a iniciar su extensión a pacientes entre uno y 5 años en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La «hipofosfatasia», por deficiencia congénita de fosfatasa alcalina (FA) no específica de tejido, cuenta con un ensayo clínico internacional activo que evalúa el efecto y la seguridad del empleo de la asfotasa alfa (fosfatasa alcalina recombinante) en niños menores de 5 años afectos de las formas más graves de la enfermedad (perinatal y del lactante) <span class="elsevierStyleItalic">(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01176266)</span>. La relevancia de este tratamiento experimental radica en el carácter sistémico de esta enfermedad, con grave afectación de otros órganos y aparatos, aparte del esquelético, y de su extraordinaria tasa de mortalidad en las formas más graves de inicio precoz, en las que ya han sido publicados resultados terapéuticos favorables derivados del empleo de este fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, con mejoría de los hallazgos radiográficos y de la función pulmonar y capacidad física en lactantes y niños pequeños, con formas potencialmente letales de hipofosfatasia, efecto mantenido sobre la recuperación del crecimiento, fuerza, agilidad y funcionalidad locomotora como consecuencia de la mejoría esquelética experimentada tras el tratamiento continuado durante 3 años con este fármaco, recientemente aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un único gen (<span class="elsevierStyleItalic">TNSALP</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span>, 1p36.12) que codifica la FA en hueso, riñón e hígado. Las más de 300 mutaciones conocidas hasta la fecha en <span class="elsevierStyleItalic">ALPL</span> son las que determinan la aparición de los diferentes fenotipos clínicos de la hipofosfatasia (<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php">http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php</a>).</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El denosumab, un anticuerpo monoclonal dirigido frente a RANKL, es un tratamiento potente y efectivo para aquellos procesos patológicos en los que está implicada la resorción ósea, como la osteoporosis, diferentes tipos de tumores o metástasis esqueléticas (para las que ya tiene indicación terapéutica aceptada en el adulto). En niños, se ha utilizado fuera de indicación en casos de hipercalcemia maligna o displasia fibrosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Existe un ensayo clínico multicéntrico internacional en niños (5-10 años) afectos de «osteogénesis imperfecta» con afectación moderada o grave (<span class="elsevierStyleItalic">ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01799798</span>). El empleo de bifosfonatos en estos pacientes para la prevención de fracturas, son cuestionados, al menos parcialmente en la actualidad.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro grupo de displasias esqueléticas en el que se ha experimentado un notable avance en el desarrollo de terapias específicas es el de las «mucopolisacaridosis» (grupo 22 en la clasificación nosológica 2015)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, la FDA y la EMA aceptan el tratamiento enzimático sustitutivo intravenoso en las mucopolisacaridosis tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> (laronidasa), tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (idursulfasa), tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> (elosulfasa alfa) y tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> (galsulfasa); encontrándose en fase de ensayo clínico el tratamiento intratecal para los tipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>A (debido a la incapacidad de estas moléculas para atravesar la barrera hemato-encefálica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Junto a ello, el trasplante de progenitores hematopoyéticos es la terapia de elección en las formas graves de mucopolisacaridosis tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> grave, pudiendo ser útil también en las formas graves del tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y en los tipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span>. Del mismo modo se encuentran en fase de ensayo clínico los procedimientos de terapia génica, bien mediante inyección intracerebral, bien mediante trasplante autógeno previamente modificado en niños con el subtipo IIIA.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, el pediatra debe asumir nuevos retos diagnósticos en el estudio sistemático de las múltiples displasias esqueléticas, con un procedimiento ordenado de trabajo e incorporando modernas técnicas de estudio genético a su quehacer cotidiano. Un buen diagnóstico permitirá aplicar nuevos tratamientos que, en algunas enfermedades específicas, están comenzando a generar resultados altamente alentadores. Sean bienvenidas estas novedades diagnóstico-terapéuticas que, gracias a la investigación, permiten mejorar los síntomas y la calidad de vida de nuestros niños.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "¿Cuál es el estado actual de desarrollo de dianas terapéuticas para el tratamiento de algunas displasias óseas?" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 44 | 18 | 62 |
| 2024 Octubre | 456 | 67 | 523 |
| 2024 Septiembre | 600 | 54 | 654 |
| 2024 Agosto | 355 | 76 | 431 |
| 2024 Julio | 385 | 47 | 432 |
| 2024 Junio | 384 | 55 | 439 |
| 2024 Mayo | 420 | 60 | 480 |
| 2024 Abril | 505 | 74 | 579 |
| 2024 Marzo | 409 | 31 | 440 |
| 2024 Febrero | 538 | 46 | 584 |
| 2024 Enero | 498 | 47 | 545 |
| 2023 Diciembre | 463 | 52 | 515 |
| 2023 Noviembre | 530 | 64 | 594 |
| 2023 Octubre | 567 | 70 | 637 |
| 2023 Septiembre | 419 | 72 | 491 |
| 2023 Agosto | 266 | 33 | 299 |
| 2023 Julio | 303 | 73 | 376 |
| 2023 Junio | 390 | 70 | 460 |
| 2023 Mayo | 485 | 62 | 547 |
| 2023 Abril | 309 | 50 | 359 |
| 2023 Marzo | 427 | 57 | 484 |
| 2023 Febrero | 356 | 44 | 400 |
| 2023 Enero | 310 | 54 | 364 |
| 2022 Diciembre | 611 | 54 | 665 |
| 2022 Noviembre | 439 | 66 | 505 |
| 2022 Octubre | 382 | 89 | 471 |
| 2022 Septiembre | 396 | 63 | 459 |
| 2022 Agosto | 289 | 75 | 364 |
| 2022 Julio | 251 | 60 | 311 |
| 2022 Junio | 270 | 74 | 344 |
| 2022 Mayo | 322 | 82 | 404 |
| 2022 Abril | 332 | 53 | 385 |
| 2022 Marzo | 368 | 96 | 464 |
| 2022 Febrero | 276 | 68 | 344 |
| 2022 Enero | 291 | 79 | 370 |
| 2021 Diciembre | 300 | 68 | 368 |
| 2021 Noviembre | 359 | 81 | 440 |
| 2021 Octubre | 322 | 95 | 417 |
| 2021 Septiembre | 283 | 75 | 358 |
| 2021 Agosto | 381 | 100 | 481 |
| 2021 Julio | 368 | 72 | 440 |
| 2021 Junio | 360 | 71 | 431 |
| 2021 Mayo | 502 | 107 | 609 |
| 2021 Abril | 1079 | 176 | 1255 |
| 2021 Marzo | 796 | 83 | 879 |
| 2021 Febrero | 468 | 46 | 514 |
| 2021 Enero | 403 | 40 | 443 |
| 2020 Diciembre | 482 | 51 | 533 |
| 2020 Noviembre | 445 | 36 | 481 |
| 2020 Octubre | 425 | 49 | 474 |
| 2020 Septiembre | 558 | 66 | 624 |
| 2020 Agosto | 523 | 47 | 570 |
| 2020 Julio | 540 | 40 | 580 |
| 2020 Junio | 652 | 51 | 703 |
| 2020 Mayo | 519 | 55 | 574 |
| 2020 Abril | 367 | 31 | 398 |
| 2020 Marzo | 301 | 35 | 336 |
| 2020 Febrero | 487 | 49 | 536 |
| 2020 Enero | 798 | 34 | 832 |
| 2019 Diciembre | 582 | 27 | 609 |
| 2019 Noviembre | 605 | 24 | 629 |
| 2019 Octubre | 807 | 45 | 852 |
| 2019 Septiembre | 614 | 54 | 668 |
| 2019 Agosto | 533 | 46 | 579 |
| 2019 Julio | 564 | 47 | 611 |
| 2019 Junio | 601 | 43 | 644 |
| 2019 Mayo | 913 | 84 | 997 |
| 2019 Abril | 706 | 79 | 785 |
| 2019 Marzo | 677 | 43 | 720 |
| 2019 Febrero | 739 | 43 | 782 |
| 2019 Enero | 577 | 65 | 642 |
| 2018 Diciembre | 472 | 52 | 524 |
| 2018 Noviembre | 550 | 48 | 598 |
| 2018 Octubre | 645 | 49 | 694 |
| 2018 Septiembre | 296 | 47 | 343 |
| 2018 Agosto | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Julio | 10 | 0 | 10 |
| 2018 Junio | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Mayo | 68 | 0 | 68 |
| 2018 Abril | 313 | 0 | 313 |
| 2018 Marzo | 287 | 0 | 287 |
| 2018 Febrero | 185 | 0 | 185 |
| 2018 Enero | 241 | 0 | 241 |
| 2017 Diciembre | 164 | 0 | 164 |
| 2017 Noviembre | 243 | 1 | 244 |
| 2017 Octubre | 254 | 0 | 254 |
| 2017 Septiembre | 209 | 0 | 209 |
| 2017 Agosto | 216 | 0 | 216 |
| 2017 Julio | 216 | 3 | 219 |
| 2017 Junio | 193 | 27 | 220 |
| 2017 Mayo | 241 | 34 | 275 |
| 2017 Abril | 179 | 25 | 204 |
| 2017 Marzo | 194 | 42 | 236 |
| 2017 Febrero | 331 | 28 | 359 |
| 2017 Enero | 146 | 16 | 162 |
| 2016 Diciembre | 112 | 19 | 131 |
| 2016 Noviembre | 141 | 35 | 176 |
| 2016 Octubre | 178 | 55 | 233 |
| 2016 Septiembre | 140 | 51 | 191 |
| 2016 Agosto | 130 | 32 | 162 |
| 2016 Julio | 183 | 143 | 326 |
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