Citarabina liposomal para el tratamiento de la diseminación leptomeníngea en tumores del sistema nervioso central en niños y adolescentes

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La diseminación puede detectarse desde el diagnóstico o persistir como enfermedad mínima residual a pesar del tratamiento inicial y reaparecer en forma de enfermedad metastásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">1</a>. Otra explicación al fenómeno de persistencia de enfermedad mínima residual y recaída metastásica leptomeníngea es la existencia de la barrera hematoencefálica (BHE), que dificulta la penetración de fármacos administrados de forma sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">2</a>.DiagnósticoEl diagnóstico de la diseminación se sospecha por los síntomas clínicos y se confirma con las alteraciones en la RM o la presencia de células neoplásicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La clínica más frecuente es cefalea, paresias de pares craneales, dorsalgia o radiculalgia. Además, puede alterarse la normal circulación o reabsorción del LCR con hidrocefalia secundaria. El diagnóstico por RM puede seguir un patrón difuso, nodular o combinado. El patrón difuso muestra captación de contraste o engrosamiento siguiendo la distribución leptomeníngea, que en la zona espinal puede alcanzar la salida de las raíces nerviosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">3</a>. Las anomalías en la RM se pueden acompañar de la observación de las células tumorales en la citología del LCR, aunque en tumores embrionarios es posible observar la diseminación citológica en LCR sin correlato en RM. No está establecido el papel de la citometría de flujo en el LCR de los tumores cerebrales pediátricos.Incidencia de la diseminación metastásica en diferentes tipos de tumores pediátricosLa mayor incidencia se centra en los tumores embrionarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">4</a>. El meduloblastoma, tumor maligno del SNC más frecuente en pediatría, muestra al diagnóstico una incidencia de metástasis del 20 al 30%. El 30% de los meduloblastomas recurren y habitualmente lo hacen con diseminación leptomeníngea. La resistencia al tratamiento de la recidiva metastásica es la causa habitual de fallecimiento de estos pacientes, no la recidiva local. La incidencia de metástasis es especialmente relevante en el subtipo 3, seguidos del 4 y sonic hedgehog<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">5</a>. En otros tumores embrionarios como el grupo de tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (sPNET), incluyendo el pinealoblastoma, o el embryonal tumor with multilayered rosettes (ETMRT) o el tumor teratoide-rabdoide (ATRT, atypical teratoid-rhadboid) también puede existir diseminación inicial o en la recidiva.En los tumores de estirpe glial la incidencia de diseminación es menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">6,7</a>. Estudios recientes en glioma difuso de protuberancia revelan que hasta un 38% de los pacientes muestran diseminación metastásica en la necropsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">8</a>. En el ependimoma se describe de un 9 a 20% de diseminación en el comienzo, que en recidiva aumentan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">9</a>. La diseminación es infrecuente en tumores glioneurales, como el ganglioglioma o en el tumor disembrioplásico neuroectodérmico, pero siempre constante en el raro tumor glioneural diseminado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">10</a>. El grupo de tumores germinales malignos (germinomas, secretores y mixtos) presentan una frecuencia entre el 10 y el 20% de diseminación al diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">11</a>.La posibilidad de metástasis en el SNC por tumores extracerebrales es mucho menos frecuente en el niño y adolescente que en el adulto. Los tumores más frecuentes son sarcomas (Ewing, osteosarcoma, sarcoma sinovial), neuroblastoma, tumor de Wilms y retinoblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">12</a>.Opciones de tratamientoEl objetivo del tratamiento de la diseminación leptomeníngea en el comienzo es preventivo, cuando no es detectable por los métodos habituales, o bien terapéutico, cuando existen evidencias por la resonancia o citología de enfermedad metastásica. El tratamiento más utilizado es la irradiación craneoespinal, con cobertura de todo el neuroeje. Este tratamiento, combinado con quimioterapia ha conseguido tasas de curación del meduloblastoma metastásico superiores al 60%, a expensas de secuelas a medio y largo plazo, especialmente neurocognitivas. Esto limita su utilización en menores de 5 años.Otras opciones de tratamiento son escasas y poco eficaces a medio y largo plazo. La situación más frecuente se da cuando la diseminación leptomeníngea se presenta tras haber recibido un tratamiento completo, como en la recidiva metastásica de meduloblastoma previamente irradiado. Se necesitan nuevos tratamientos para mejorar la supervivencia en enfermedad refractaria y disminuir los efectos a largo plazo en los supervivientes. Una estrategia es la utilización de altas dosis de quimioterapia sistémica como el metotrexato, o altas dosis de quimioterapia convencional seguidas de rescate con células hemopoyéticas, aunque este recurso es poco eficaz en la recidiva de meduloblastoma ya irradiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">13</a>. Cuando la radioterapia no es posible por haberse aplicado previamente o por la edad del paciente, una opción terapéutica para aumentar la penetración de quimioterapia en el SNC es la inyección directa de fármacos por vía intratecal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">14</a>. Existe un número limitado de fármacos que pueden administrarse de forma segura en esta vía, más conocidos por su utilización en leucemia, aunque se está explorando la utilización de otros citostáticos (metotrexato, citarabina, topotecán o etopósido) y nuevos fármacos (interferón alfa, interleucina 2 o anticuerpo monoclonal anti-GD2). La administración intratecal mediante punción lumbar en el espacio subaracnoideo tiene la ventaja de superar la BHE. Las punciones lumbares repetidas y su anestesia/sedación tienen sus inconvenientes: riesgo de inyección inadecuada, cefalea pospunción, infección o hemorragia. La inserción de un reservorio Ommaya puede mejorar algunos de estas dificultades, en cuyo caso la medicación se inyecta directamente por vía intraventricular. Otros inconvenientes de la terapia intratecal son la circulación defectuosa del LCR, la obstrucción al flujo del LCR en pacientes con derivaciones ventrículo-peritoneales o ventriculo-atriales que impiden la administración intraventricular, por eliminar los fármacos ventriculares fuera del espacio de la circulación del LCR. Otra dificultad es la potenciación de neurotoxicidad, conocida con fármacos como metotrexato.En este artículo se revisa la evidencia disponible acerca de la farmacología, la seguridad y la eficacia de citarabina liposomal intratecal para el tratamiento de los tumores del SNC con diseminación leptomeníngea.Farmacología y farmacocinéticaLa citarabina (Ara-C) es un antimetabolito nucleósido de pirimidina análogo de citidina. A nivel intracelular, la citarabina se transforma en su metabolito activo citarabina-5′-trifosfato (ara-CTP). Es un fármaco específico de la fase S del ciclo celular que inhibe la síntesis de ADN (inhibidor competitivo de ADN polimerasa).La vía de eliminación de la citarabina es a través de su conversión en su metabolito inactivo uracil-arabinósido (ara-U) seguida de su excreción urinaria. Tras su administración sistémica, la citarabina se metaboliza rápidamente en ara-U pero en el LCR la baja actividad de citidina deaminasa determina que la conversión en ara-U sea despreciable y la tasa de aclaramiento de citarabina en el LCR es similar a la tasa de flujo global del LCR: 0,24ml/min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">15,16</a>. A pesar de ello, probablemente existe variabilidad entre pacientes en las concentraciones de citidín deaminasa en cerebro y LCR y parece incrementarse con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">16</a>.Los 3 fármacos antitumorales que habitualmente se administran por vía intratecal son metotrexato, citarabina e hidrocortisona. Tanto metotrexato como citarabina son agentes con actividad específica en la fase S del ciclo celular y, por tanto, su eficacia se incrementa si se prolonga en el tiempo su concentración citotóxica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">15,16</a>.La semivida de eliminación de la citarabina libre tras su inyección intratecal es de solo 3,4 h. Los tumores sólidos tienen una tasa de proliferación más lenta que las leucemias y los niveles de concentraciones citotóxicas necesarias son superiores a lo que requeriría la administración repetida de inyecciones intratecales para mantener tales concentraciones en el LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">15</a>.La citarabina liposomal es una formulación de citarabina cuya preparación consiste en la introducción de la solución acuosa del fármaco en cápsulas o partículas esféricas multivesiculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">15-18</a> que constituyen vesículas de membranas concéntricas, compuestas por una o múltiples bicapas fosfolipídicas que encierran un volumen acuoso en su interior permitiendo que la citarabina se libere gradualmente al LCR. Tras la administración intratecal se observa un pico de citarabina libre a las 5 h en ventrículo y saco lumbar. La exposición al principio activo en los ventrículos o a nivel lumbar es similar, con independencia de la vía de administración.La dosis de citarabina liposomal recomendada en adultos es de 50mg en inyección intratecal cada 2 semanas, lo que conduce a una semivida de eliminación de citarabina libre del LCR de 80 h en comparación con las 3,4 h de la citarabina no liposomal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">17</a>.A diferencia de la superficie corporal que continúa incrementándose a lo largo de la infancia y la adolescencia, el volumen del LCR, como el perímetro craneal, se incrementa rápidamente durante los primeros años de vida, alcanzando el volumen adulto a la edad de 3-4 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">19</a>. Las dosis de citarabina liposomal ensayadas en niños se basan en este principio.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume los datos farmacológicos disponibles respecto al uso de citarabina liposomal en población pediátrica.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Los estudios en menores de 3 años obtuvieron datos similares a los obtenidos en niños mayores pero inferiores a los obtenidos en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">15,17,18</a>. Las concentraciones de citarabina libre obtenidas en LCR intraventricular tras administración mediante punción lumbar eran comparables con las obtenidas tras su administración intraventricular, lo que demuestra que la citarabina se extiende por el neuroeje tras la inyección lumbar. Por el contrario, las concentraciones de citarabina encapsulada se reducían más rápidamente tras su administración lumbar en comparación con la vía intraventricular. Se concluyó que, en los menores de 3 años, con 25mg de citarabina liposomal intratecal se obtiene la misma exposición al fármaco que con las dosis de 35mg en niños mayores de 3 años y 50mg en adultos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">15</a>.El mismo grupo de investigadores exploró la farmacocinética de citarabina liposomal intratecal administrada cada 2-4 semanas a dosis de 35mg en niños de edad entre 3 y 10 años (8 pacientes) y 50mg en niños mayores de 10 años (7 pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">16</a>.Estos estudios han demostrado que la formulación liposomal de citarabina proporciona niveles citotóxicos prolongados tras su administración intratecal en niños. La vida media más prolongada que se obtiene en niños pequeños podría obedecer a la menor concentración de citidín deaminasa en el LCR en este grupo de pacientes.Dosis pediátrica y administraciónDosis recomendada y régimen de administraciónLa citarabina liposomal está autorizada en España para pacientes adultos con meningitis linfomatosa. Como ocurre con otros fármacos de uso habitual en pediatría para los que no se ha completado un plan de investigación pediátrica, existe experiencia publicada de diversos ensayos clínicos, estudios farmacocinéticos y estudios retrospectivos recogiendo la práctica clínica. Por esto, parece haber consenso respecto a las dosis que se pueden recomendar para la edad pediátrica. En cualquier caso, este uso fuera de la ficha técnica debe ser siempre aprobado por las instancias necesarias en cada hospital, incluyendo la decisión de un comité multidisciplinar que evalúe el balance entre beneficios y riesgos en cada caso individual, así como de un consentimiento informado por parte de los padres o tutores legales respecto al uso fuera de la ficha técnica, incluyendo los beneficios esperados, las posibles toxicidades y las alternativas terapéuticas.Las dosis recomendadas (por administración) se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. Es preciso destacar que la dosis en menores de 3 años debe ser individualizada, empezando con una dosis baja, como 1mg/kg, que puede ser aumentada hasta un máximo de 25mg en siguientes administraciones.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Profilaxis con esteroidesDiversos estudios han demostrado que el uso de esteroides disminuye la incidencia y la severidad de aracnoiditis asociada al uso de citarabina liposomal, siendo la administración concomitante de esteroides intratecales la intervención con mejor resultado. Por tanto, es recomendable administrar dexametasona intratecal (véase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>) con cada administración. En algunos pacientes se puede sustituir dexametasona por hidrocortisona intratecal con mejor tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">20</a>. Asimismo es recomendable la administración de dexametasona por vía oral en los 3 a 5 días tras la administración de citarabina liposomal, con una dosis o régimen que se puede adaptar a cada paciente.Forma de administraciónLa administración se realiza mediante punción lumbar o punción de un reservorio tipo Ommaya. Es preciso que el procedimiento se haga bajo sedoanalgesia profunda y con un facultativo designado para la sedación y otro para la administración. Tras extraer LCR, la citarabina liposomal debe administrarse lentamente en 1-5 min y posteriormente la dexametasona intratecal a lo largo de un minuto. Cuando se administre a través de punción lumbar, el paciente debe permanecer en decúbito al menos una hora. La administración la debe hacer un facultativo con experiencia demostrada en la realización de punciones lumbares y administración de quimioterapia intratecal.Régimen de administración. Según la ficha técnica, las primeras 5 dosis se administraran cada 2 semanas y posteriormente cada 4 semanas hasta 5 dosis más. No existen datos sobre el uso continuado de citarabina liposomal tras 10 dosis y los facultativos evaluarán el balance entre beneficios y riesgos de la continuación del tratamiento en cada caso.Es recomendable realizar citología del LCR en cada administración para monitorizar la respuesta citológica (en caso de positividad del LCR inicial), así como realizar controles con RM craneoespinal cada 8-12 semanas para evaluar la respuesta de la diseminación leptomeníngeaToxicidadEn los estudios en adultos las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea, aracnoiditis, pirexia, debilidad, náuseas, vómitos, confusión, diarrea, trombocitopenia y cansancio. Las principales toxicidades graves (en < 10% de los pacientes) son mielopatía, convulsiones, somnolencia extrema, hemiplejia, alteraciones visuales, sordera y parálisis de pares craneales. También se han observado síntomas y signos de neuropatía periférica, como dolor, parestesias e incluso incontinencia defecatoria y urinaria.Los datos sobre toxicidad en niños son escasos (véase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). En general, la toxicidad parece ser ligeramente menor que la reportada en adultos. El 47% de los niños no presentó reacciones adversas. Las más comunes (más del 5%) fueron: cefalea, aracnoiditis, déficits neurológicos, síndrome de cauda equina, convulsiones y papiledema e inflamación en el punto de punción lumbar.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Eficacia en tumores de sistema nervioso centralUno de los fármacos más estudiados en la última década para administración intratecal para tratamiento o profilaxis de la diseminación leptomeníngea ha sido la citarabina liposomal. A fecha de esta revisión, no existen estudios aleatorizados comparando la eficacia de citarabina liposomal con otros fármacos en la población pediátrica.Como ocurre en muchos casos pediátricos, se utilizan los datos de estudios en adultos para valorar su posible uso. Se ha demostrado una respuesta citológica en el LCR en adultos con diseminación leptomeníngea en diferentes tipos histológicos, como cáncer de pulmón, melanoma, PNET y meduloblastoma, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">21</a>.Estudios en adultos en comparación con metotrexato intratecal parecen mostrar una tendencia no estadísticamente significativa a una mayor respuesta a citarabina liposomal. Sí se han demostrado diferencias significativas en la supervivencia libre de progresión neurológica (mediana de 30 días con metotrexato vs. 58 días con citarabina liposomal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">22</a>.En tumores cerebrales de edad pediátrica todos los estudios son de rama única y en muchos se mezclan pacientes de nuevo diagnóstico con pacientes en recaída, así como su uso profiláctico frente al uso terapéutico, haciendo difícil extraer conclusiones sólidas.Se han comunicado aproximadamente 100 casos de niños y adolescentes afectados de tumores del SNC tratados con citarabina liposomal (véase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>), frecuentemente en combinación con otra modalidad terapéutica, la mayoría de ellos con tumores de origen embrionario en situación de recidiva. Se han descrito respuestas citológicas en el tratamiento de la diseminación leptomeníngea, con aceptable perfil de toxicidad pero sin poder demostrar claramente que esta eficacia citológica se traslade en mejoría de la supervivencia.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Un estudio multicéntrico nacional incluyó 20 casos de tumores de SNC con diseminación leptomeníngea: 4 ependimomas, 10 meduloblastomas, 3 PNET supratentoriales y otros 3 casos, incluyendo casos de nuevo diagnóstico y recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">23</a>. Además recibieron quimioterapia concomitante sin radioterapia en la mayoría de los casos. Se observó respuesta en 11 de 19 casos (59%), siendo competa en 5 casos, y parcial en 6 casos. La respuesta fue neurológica en 11 de 19 casos y citológica en 7 de 10 casos valorables, con una supervivencia libre de progresión mediana de 180 días y efectos secundarios en 11 de 20 casos.En tumores embrionarios, otra serie presenta un estudio retrospectivo en menores de 30 años: 5 casos de nuevo diagnostico (3 ATRT, 2 PNET supratentorial) y 12 en recaída (todos ellos meduloblastomas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">24</a>. Ninguno de los pacientes sin afectación citológica inicial la desarrolló durante el tratamiento. En 6 casos con citología positiva al inicio del tratamiento, se consiguió su aclaramiento en 2 de ellos tras 3 dosis de media. La supervivencia observada fue de 4/5 de los casos de novo y 1/12 de los de recaídas (media 26,8 meses). Se ha comunicado otra serie con terapia antiangiogénica concomitante con buena respuesta en casos de meduloblastoma. En el caso del ATRT se han publicado resultados prometedores en una muestra reducida de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">25</a>. Será preciso llevar a cabo un estudio fase ii para evaluar la eficacia de la citarabina liposomal en tumores embrionarios del SNC.En el momento actual, no existen estudios para dar una recomendación con un alto grado de evidencia. Aun así, los pacientes con tumores del SNC con diseminación leptomeníngea presentan un pronóstico muy pobre y con frecuencia no tienen alternativas terapéuticas con un potencial curativo. Por tanto, es posible considerar el uso de citarabina liposomal en diversas situaciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">–1.ª o subsecuentes recaídas de PNET supratentorial o meduloblastoma con diseminación leptomeníngea.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">–1.ª o subsecuentes recaídas de ependimoma con diseminación leptomeníngea.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">–En el momento del diagnóstico en pacientes afectados de ATRT hasta el inicio de radioterapia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">–En pacientes con diseminación leptomeníngea en cualquier otro tumor del SNC, excluyendo gliomas hasta el inicio de la radioterapia o en pacientes en los que no se puede administrar radioterapia (p. ej., menores de 3 años).</li></ul>ConclusionesLos tumores pediátricos embrionarios del SNC con diseminación leptomeníngea continúan planteando retos significativos para el oncólogo pediátrico, por la falta de alternativas terapéuticas tanto en el momento de la recaída, como incluso para algunos casos de mal pronóstico desde el diagnóstico. La administración de citarabina liposomal por vía intratecal es una alternativa que puede considerarse en estos casos seleccionados. El perfil de toxicidad es aceptable en tanto que se utiliza la profilaxis con dexametasona intratecal y oral, y la administración se realiza en centros con experiencia en el tratamiento de tumores del SNC. Aunque su papel a largo plazo todavía no se ha establecido en grandes estudios, se han comunicado respuestas citológicas y clínicas en una proporción de pacientes con tumores de alto riesgo y en recaída múltiple.Conflicto de interesesTodos los autores de este artículo han participado en un advisory board sobre el uso de citarabina liposomal en pacientes pediátricos." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres746743" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec749912" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres746742" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec749911" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Definición y etiología" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Diagnóstico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Incidencia de la diseminación metastásica en diferentes tipos de tumores pediátricos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Opciones de tratamiento" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Farmacología y farmacocinética" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Dosis pediátrica y administración" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Dosis recomendada y régimen de administración" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Profilaxis con esteroides" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Forma de administración" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Toxicidad" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Eficacia en tumores de sistema nervioso central" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-01-05" "fechaAceptado" => "2016-02-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec749912" "palabras" => array:6 [ 0 => "Citarabina liposomal" 1 => "Diseminación leptomeníngea" 2 => "Tumores del sistema nervioso central" 3 => "Meduloblastoma" 4 => "Ependimoma" 5 => "Intratecal" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec749911" "palabras" => array:6 [ 0 => "Liposomal cytarabine" 1 => "Leptomeningeal dissemination" 2 => "Central nervous system tumours" 3 => "Medulloblastoma" 4 => "Ependymoma" 5 => "Intrathecal" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Los tumores pediátricos del sistema nervioso central (SNC) con diseminación leptomeníngea tienen mal pronóstico y es preciso encontrar nuevas alternativas terapéuticas. Una de las principales dificultades en el tratamiento de los tumores del SNC es la penetración de la barrera hematoencefálica, por lo que el tratamiento intratecal ha demostrado su eficacia en múltiples tumores pediátricos. En este artículo se revisa la experiencia disponible sobre la utilización de citarabina liposomal para pacientes pediátricos con tumores del SNC con diseminación leptomeníngea: farmacología, forma de administración, datos de seguridad y estudios de eficacia." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Leptomeningeal dissemination in paediatric central nervous system (CNS) tumours is associated with a poor outcome, and new therapeutic strategies are desperately needed. One of the main difficulties in the treatment of CNS tumours is blood brain barrier penetration. Intrathecal therapy has shown to be effective in several paediatric tumours. The aim of this article is to review the data available on the use of liposomal cytarabine for paediatric patients with leptomeningeal dissemination of CNS tumours, including the pharmacology, administration route, safety and efficacy data." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N°/Diagnostico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Farmacología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Conclusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fase I: Bomgaars et al. (2004) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 pacientes con infiltración de SNC por leucemia, linfoma o tumores sólidos (3-21 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escalada de dosis: 25mg seguida de 35 y 50mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pico a las 1-2 h de administración Semivida 50-57 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dosis recomendada para mayores de 3 años: 35mg La administración lumbar o en reservorio consigue concentraciones prolongadas > 7 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peyrl et al. (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 niños menores de 3 años (11-35 meses) con tumores SNC malignos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pico a la hora de administración Semivida 59,3 -56,7 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se consiguen concentraciones prolongadas hasta 14 días En menores de 3 años, con 25mg se consigue la misma exposición que en niños mayores con la dosis de 35mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peyrl et al. (2014) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 pacientes (8 de 3-10 años y 7 > 10 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35mg para ≤ 10 años 50mg para > 10 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Semivida 31,5-40,9 h en los menores y 43,7-36,4 horas para los > 10 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se detectan niveles citotóxicos a la semana en la mayoría de los pacientes  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233442.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios pediátricos de farmacología y farmacocinética de citarabina liposomal" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DXM: dexametasona." 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(2012) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Benash et al. (2007) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Benash et al. (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Lassaleta et al. (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Peyrl et al. (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Sommer et al. (2008) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">N=11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">N=5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">N=19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">N=9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">N=6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">N=3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">N=53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">LLA R, LMA R, SNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC, LNH, Rabd \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cefalea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10 (18,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Déficit neurológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (9,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aracnoiditis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9 (16,9%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome cauda equina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 (7,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Irritabilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (3,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Náuseas o Vómitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2(3,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fiebre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (3,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalopatía aguda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (1,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Convulsiones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 (5,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Papiledema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 (5,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Radiculopatía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (1,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inflamación pospunción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (3,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infección pospunción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (1,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ninguno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">25 (47,1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grado IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (4,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233440.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Toxicidades más frecuentes reportadas asociadas a citarabina liposomal en pacientes pediátricos" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CL: citarabina liposomal; n.c.: no consta; RC: remisión completa; RTX: radioterapia; SNC: sistema nervioso central." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N.°/diagnostico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia intratecal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otra terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Partap et al. (2010) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 SNC (embrionarios) 5 de novo 12 recidivas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 dosis (1-16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia+RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5/17 vivos 4/5 1/12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Benesch et al. (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 SNC 14 SNC (embrionarios) 5 SNC otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 dosis (1-10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia+RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13/19 vivos 3 en RC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lassaletta et al. (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 SNC 5 SNC (embrionarios) 4 SNC otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 dosis (1-7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia 2 RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5/9 vivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peryl et al. (2012) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 SNC (embrionarios) En recidiva 5 no Depocyte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0-12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 dosis (1-18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metronómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10/16 vivos 7/11 vivos con Dep. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33 meses (10-58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bomgaars et al. (2004) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 SNC 6 SNC (embrionarios) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3- 21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 dosis (2-10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7/7 fallecidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mastronuzzi et al. (2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 SNC (embrionarios) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6-17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No especificado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2/3 vivos con enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Slavc et al. (2014) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 SNC (ATRT)  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0-17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 dosis (solo 5 pacientes CL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia+RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8/8 vivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16-197 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Navajas et al. (2012) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 SNC 15 SNC (embrionarios) 5 SNC otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 meses- 18 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 dosis (1-9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10/18 vivos (2 n.c.) 6/13 vivos (2 n.c.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">> 180 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peryl et al. (2014) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 SNC 9 SNC (embrionarios) 7 otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3-18 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 dosis (3-18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Quimioterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8/16 vivos 6/9 vivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6-69 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nygaard et al. (2011) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (meduloblastoma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metronómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">116 SNC/94 embrionarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60/114 vivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1233441.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Datos de eficacia de citarabina liposomal en pacientes pediátricos con tumores del SNC" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A perspective on cancer cell metastasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.L. 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ARTÍCULO ESPECIAL

Citarabina liposomal para el tratamiento de la diseminación leptomeníngea en tumores del sistema nervioso central en niños y adolescentes

Liposomal cytarabine for the treatment of leptomeningeal dissemination of central nervous system tumours in children and adolescents

Lucas Morenoa,b,

Autor para correspondencia

lmorenom@ext.cnio.es
lucas.moreno@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.

, Miguel Angel García Arizac, Ofelia Cruzd, Carlota Calvoe, Jose Luis Fusterf, Jose Antonio Salinasg, Cristina Moscardoh, Raquel Portugali, Jose Manuel Merinoi, Luis Maderoa,b

a Servicio de Onco-Hematología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España

b Instituto de Investigación La Princesa, Madrid, España

c Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital de Cruces, Bilbao, Vizcaya, España

d Servicio de Hemato-Oncología, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España

e Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital Miguel Servet, Zaragoza, España

f Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia, España

g Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital Son Espases, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España

h Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital General de Alicante, Alicante, España

i Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital Universitario de Burgos, Burgos, España

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que dificulta la penetraci&#243;n de f&#225;rmacos administrados de forma sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagn&#243;stico</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la diseminaci&#243;n se sospecha por los s&#237;ntomas cl&#237;nicos y se confirma con las alteraciones en la RM o la presencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#46; La cl&#237;nica m&#225;s frecuente es cefalea&#44; paresias de pares craneales&#44; dorsalgia o radiculalgia&#46; Adem&#225;s&#44; puede alterarse la normal circulaci&#243;n o reabsorci&#243;n del LCR con hidrocefalia secundaria&#46; El diagn&#243;stico por RM puede seguir un patr&#243;n difuso&#44; nodular o combinado&#46; El patr&#243;n difuso muestra captaci&#243;n de contraste o engrosamiento siguiendo la distribuci&#243;n leptomen&#237;ngea&#44; que en la zona espinal puede alcanzar la salida de las ra&#237;ces nerviosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Las anomal&#237;as en la RM se pueden acompa&#241;ar de la observaci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales en la citolog&#237;a del LCR&#44; aunque en tumores embrionarios es posible observar la diseminaci&#243;n citol&#243;gica en LCR sin correlato en RM&#46; No est&#225; establecido el papel de la citometr&#237;a de flujo en el LCR de los tumores cerebrales pedi&#225;tricos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Incidencia de la diseminaci&#243;n metast&#225;sica en diferentes tipos de tumores pedi&#225;tricos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor incidencia se centra en los tumores embrionarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El meduloblastoma&#44; tumor maligno del SNC m&#225;s frecuente en pediatr&#237;a&#44; muestra al diagn&#243;stico una incidencia de met&#225;stasis del 20 al 30&#37;&#46; El 30&#37; de los meduloblastomas recurren y habitualmente lo hacen con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea&#46; La resistencia al tratamiento de la recidiva metast&#225;sica es la causa habitual de fallecimiento de estos pacientes&#44; no la recidiva local&#46; La incidencia de met&#225;stasis es especialmente relevante en el subtipo 3&#44; seguidos del 4 y sonic hedgehog<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En otros tumores embrionarios como el grupo de tumores neuroectod&#233;rmicos primitivos supratentoriales &#40;sPNET&#41;&#44; incluyendo el pinealoblastoma&#44; o el embryonal tumor with multilayered rosettes &#40;ETMRT&#41; o el tumor teratoide-rabdoide &#40;ATRT&#44; atypical teratoid-rhadboid&#41; tambi&#233;n puede existir diseminaci&#243;n inicial o en la recidiva&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los tumores de estirpe glial la incidencia de diseminaci&#243;n es menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Estudios recientes en glioma difuso de protuberancia revelan que hasta un 38&#37; de los pacientes muestran diseminaci&#243;n metast&#225;sica en la necropsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En el ependimoma se describe de un 9 a 20&#37; de diseminaci&#243;n en el comienzo&#44; que en recidiva aumentan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La diseminaci&#243;n es infrecuente en tumores glioneurales&#44; como el ganglioglioma o en el tumor disembriopl&#225;sico neuroectod&#233;rmico&#44; pero siempre constante en el raro tumor glioneural diseminado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El grupo de tumores germinales malignos &#40;germinomas&#44; secretores y mixtos&#41; presentan una frecuencia entre el 10 y el 20&#37; de diseminaci&#243;n al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de met&#225;stasis en el SNC por tumores extracerebrales es mucho menos frecuente en el ni&#241;o y adolescente que en el adulto&#46; Los tumores m&#225;s frecuentes son sarcomas &#40;Ewing&#44; osteosarcoma&#44; sarcoma sinovial&#41;&#44; neuroblastoma&#44; tumor de Wilms y retinoblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Opciones de tratamiento</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento de la diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea en el comienzo es preventivo&#44; cuando no es detectable por los m&#233;todos habituales&#44; o bien terap&#233;utico&#44; cuando existen evidencias por la resonancia o citolog&#237;a de enfermedad metast&#225;sica&#46; El tratamiento m&#225;s utilizado es la irradiaci&#243;n craneoespinal&#44; con cobertura de todo el neuroeje&#46; Este tratamiento&#44; combinado con quimioterapia ha conseguido tasas de curaci&#243;n del meduloblastoma metast&#225;sico superiores al 60&#37;&#44; a expensas de secuelas a medio y largo plazo&#44; especialmente neurocognitivas&#46; Esto limita su utilizaci&#243;n en menores de 5 a&#241;os&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras opciones de tratamiento son escasas y poco eficaces a medio y largo plazo&#46; La situaci&#243;n m&#225;s frecuente se da cuando la diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea se presenta tras haber recibido un tratamiento completo&#44; como en la recidiva metast&#225;sica de meduloblastoma previamente irradiado&#46; Se necesitan nuevos tratamientos para mejorar la supervivencia en enfermedad refractaria y disminuir los efectos a largo plazo en los supervivientes&#46; Una estrategia es la utilizaci&#243;n de altas dosis de quimioterapia sist&#233;mica como el metotrexato&#44; o altas dosis de quimioterapia convencional seguidas de rescate con c&#233;lulas hemopoy&#233;ticas&#44; aunque este recurso es poco eficaz en la recidiva de meduloblastoma ya irradiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Cuando la radioterapia no es posible por haberse aplicado previamente o por la edad del paciente&#44; una opci&#243;n terap&#233;utica para aumentar la penetraci&#243;n de quimioterapia en el SNC es la inyecci&#243;n directa de f&#225;rmacos por v&#237;a intratecal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Existe un n&#250;mero limitado de f&#225;rmacos que pueden administrarse de forma segura en esta v&#237;a&#44; m&#225;s conocidos por su utilizaci&#243;n en leucemia&#44; aunque se est&#225; explorando la utilizaci&#243;n de otros citost&#225;ticos &#40;metotrexato&#44; citarabina&#44; topotec&#225;n o etop&#243;sido&#41; y nuevos f&#225;rmacos &#40;interfer&#243;n alfa&#44; interleucina 2 o anticuerpo monoclonal anti-GD2&#41;&#46; La administraci&#243;n intratecal mediante punci&#243;n lumbar en el espacio subaracnoideo tiene la ventaja de superar la BHE&#46; Las punciones lumbares repetidas y su anestesia&#47;sedaci&#243;n tienen sus inconvenientes&#58; riesgo de inyecci&#243;n inadecuada&#44; cefalea pospunci&#243;n&#44; infecci&#243;n o hemorragia&#46; La inserci&#243;n de un reservorio Ommaya puede mejorar algunos de estas dificultades&#44; en cuyo caso la medicaci&#243;n se inyecta directamente por v&#237;a intraventricular&#46; Otros inconvenientes de la terapia intratecal son la circulaci&#243;n defectuosa del LCR&#44; la obstrucci&#243;n al flujo del LCR en pacientes con derivaciones ventr&#237;culo-peritoneales o ventriculo-atriales que impiden la administraci&#243;n intraventricular&#44; por eliminar los f&#225;rmacos ventriculares fuera del espacio de la circulaci&#243;n del LCR&#46; Otra dificultad es la potenciaci&#243;n de neurotoxicidad&#44; conocida con f&#225;rmacos como metotrexato&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este art&#237;culo se revisa la evidencia disponible acerca de la farmacolog&#237;a&#44; la seguridad y la eficacia de citarabina liposomal intratecal para el tratamiento de los tumores del SNC con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Farmacolog&#237;a y farmacocin&#233;tica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citarabina &#40;Ara-C&#41; es un antimetabolito nucle&#243;sido de pirimidina an&#225;logo de citidina&#46; A nivel intracelular&#44; la citarabina se transforma en su metabolito activo citarabina-5&#8242;-trifosfato &#40;ara-CTP&#41;&#46; Es un f&#225;rmaco espec&#237;fico de la fase S del ciclo celular que inhibe la s&#237;ntesis de ADN &#40;inhibidor competitivo de ADN polimerasa&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de eliminaci&#243;n de la citarabina es a trav&#233;s de su conversi&#243;n en su metabolito inactivo uracil-arabin&#243;sido &#40;ara-U&#41; seguida de su excreci&#243;n urinaria&#46; Tras su administraci&#243;n sist&#233;mica&#44; la citarabina se metaboliza r&#225;pidamente en ara-U pero en el LCR la baja actividad de citidina deaminasa determina que la conversi&#243;n en ara-U sea despreciable y la tasa de aclaramiento de citarabina en el LCR es similar a la tasa de flujo global del LCR&#58; 0&#44;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; probablemente existe variabilidad entre pacientes en las concentraciones de citid&#237;n deaminasa en cerebro y LCR y parece incrementarse con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 3 f&#225;rmacos antitumorales que habitualmente se administran por v&#237;a intratecal son metotrexato&#44; citarabina e hidrocortisona&#46; Tanto metotrexato como citarabina son agentes con actividad espec&#237;fica en la fase S del ciclo celular y&#44; por tanto&#44; su eficacia se incrementa si se prolonga en el tiempo su concentraci&#243;n citot&#243;xica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La semivida de eliminaci&#243;n de la citarabina libre tras su inyecci&#243;n intratecal es de solo 3&#44;4 h&#46; Los tumores s&#243;lidos tienen una tasa de proliferaci&#243;n m&#225;s lenta que las leucemias y los niveles de concentraciones citot&#243;xicas necesarias son superiores a lo que requerir&#237;a la administraci&#243;n repetida de inyecciones intratecales para mantener tales concentraciones en el LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citarabina liposomal es una formulaci&#243;n de citarabina cuya preparaci&#243;n consiste en la introducci&#243;n de la soluci&#243;n acuosa del f&#225;rmaco en c&#225;psulas o part&#237;culas esf&#233;ricas multivesiculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15-18</span></a> que constituyen ves&#237;culas de membranas conc&#233;ntricas&#44; compuestas por una o m&#250;ltiples bicapas fosfolip&#237;dicas que encierran un volumen acuoso en su interior permitiendo que la citarabina se libere gradualmente al LCR&#46; Tras la administraci&#243;n intratecal se observa un pico de citarabina libre a las 5 h en ventr&#237;culo y saco lumbar&#46; La exposici&#243;n al principio activo en los ventr&#237;culos o a nivel lumbar es similar&#44; con independencia de la v&#237;a de administraci&#243;n&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de citarabina liposomal recomendada en adultos es de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en inyecci&#243;n intratecal cada 2 semanas&#44; lo que conduce a una semivida de eliminaci&#243;n de citarabina libre del LCR de 80 h en comparaci&#243;n con las 3&#44;4 h de la citarabina no liposomal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de la superficie corporal que contin&#250;a increment&#225;ndose a lo largo de la infancia y la adolescencia&#44; el volumen del LCR&#44; como el per&#237;metro craneal&#44; se incrementa r&#225;pidamente durante los primeros a&#241;os de vida&#44; alcanzando el volumen adulto a la edad de 3-4 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Las dosis de citarabina liposomal ensayadas en ni&#241;os se basan en este principio&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume los datos farmacol&#243;gicos disponibles respecto al uso de citarabina liposomal en poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios en menores de 3 a&#241;os obtuvieron datos similares a los obtenidos en ni&#241;os mayores pero inferiores a los obtenidos en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17&#44;18</span></a>&#46; Las concentraciones de citarabina libre obtenidas en LCR intraventricular tras administraci&#243;n mediante punci&#243;n lumbar eran comparables con las obtenidas tras su administraci&#243;n intraventricular&#44; lo que demuestra que la citarabina se extiende por el neuroeje tras la inyecci&#243;n lumbar&#46; Por el contrario&#44; las concentraciones de citarabina encapsulada se reduc&#237;an m&#225;s r&#225;pidamente tras su administraci&#243;n lumbar en comparaci&#243;n con la v&#237;a intraventricular&#46; Se concluy&#243; que&#44; en los menores de 3 a&#241;os&#44; con 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de citarabina liposomal intratecal se obtiene la misma exposici&#243;n al f&#225;rmaco que con las dosis de 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en ni&#241;os mayores de 3 a&#241;os y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en adultos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mismo grupo de investigadores explor&#243; la farmacocin&#233;tica de citarabina liposomal intratecal administrada cada 2-4 semanas a dosis de 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en ni&#241;os de edad entre 3 y 10 a&#241;os &#40;8 pacientes&#41; y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en ni&#241;os mayores de 10 a&#241;os &#40;7 pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios han demostrado que la formulaci&#243;n liposomal de citarabina proporciona niveles citot&#243;xicos prolongados tras su administraci&#243;n intratecal en ni&#241;os&#46; La vida media m&#225;s prolongada que se obtiene en ni&#241;os peque&#241;os podr&#237;a obedecer a la menor concentraci&#243;n de citid&#237;n deaminasa en el LCR en este grupo de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Dosis pedi&#225;trica y administraci&#243;n</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Dosis recomendada y r&#233;gimen de administraci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citarabina liposomal est&#225; autorizada en Espa&#241;a para pacientes adultos con meningitis linfomatosa&#46; Como ocurre con otros f&#225;rmacos de uso habitual en pediatr&#237;a para los que no se ha completado un plan de investigaci&#243;n pedi&#225;trica&#44; existe experiencia publicada de diversos ensayos cl&#237;nicos&#44; estudios farmacocin&#233;ticos y estudios retrospectivos recogiendo la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Por esto&#44; parece haber consenso respecto a las dosis que se pueden recomendar para la edad pedi&#225;trica&#46; En cualquier caso&#44; este uso fuera de la ficha t&#233;cnica debe ser siempre aprobado por las instancias necesarias en cada hospital&#44; incluyendo la decisi&#243;n de un comit&#233; multidisciplinar que eval&#250;e el balance entre beneficios y riesgos en cada caso individual&#44; as&#237; como de un consentimiento informado por parte de los padres o tutores legales respecto al uso fuera de la ficha t&#233;cnica&#44; incluyendo los beneficios esperados&#44; las posibles toxicidades y las alternativas terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis recomendadas &#40;por administraci&#243;n&#41; se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Es preciso destacar que la dosis en menores de 3 a&#241;os debe ser individualizada&#44; empezando con una dosis baja&#44; como 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; que puede ser aumentada hasta un m&#225;ximo de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en siguientes administraciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Profilaxis con esteroides</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han demostrado que el uso de esteroides disminuye la incidencia y la severidad de aracnoiditis asociada al uso de citarabina liposomal&#44; siendo la administraci&#243;n concomitante de esteroides intratecales la intervenci&#243;n con mejor resultado&#46; Por tanto&#44; es recomendable administrar dexametasona intratecal &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; con cada administraci&#243;n&#46; En algunos pacientes se puede sustituir dexametasona por hidrocortisona intratecal con mejor tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Asimismo es recomendable la administraci&#243;n de dexametasona por v&#237;a oral en los 3 a 5 d&#237;as tras la administraci&#243;n de citarabina liposomal&#44; con una dosis o r&#233;gimen que se puede adaptar a cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Forma de administraci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n se realiza mediante punci&#243;n lumbar o punci&#243;n de un reservorio tipo Ommaya&#46; Es preciso que el procedimiento se haga bajo sedoanalgesia profunda y con un facultativo designado para la sedaci&#243;n y otro para la administraci&#243;n&#46; Tras extraer LCR&#44; la citarabina liposomal debe administrarse lentamente en 1-5 min y posteriormente la dexametasona intratecal a lo largo de un minuto&#46; Cuando se administre a trav&#233;s de punci&#243;n lumbar&#44; el paciente debe permanecer en dec&#250;bito al menos una hora&#46; La administraci&#243;n la debe hacer un facultativo con experiencia demostrada en la realizaci&#243;n de punciones lumbares y administraci&#243;n de quimioterapia intratecal&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R&#233;gimen de administraci&#243;n&#46; Seg&#250;n la ficha t&#233;cnica&#44; las primeras 5 dosis se administraran cada 2 semanas y posteriormente cada 4 semanas hasta 5 dosis m&#225;s&#46; No existen datos sobre el uso continuado de citarabina liposomal tras 10 dosis y los facultativos evaluar&#225;n el balance entre beneficios y riesgos de la continuaci&#243;n del tratamiento en cada caso&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable realizar citolog&#237;a del LCR en cada administraci&#243;n para monitorizar la respuesta citol&#243;gica &#40;en caso de positividad del LCR inicial&#41;&#44; as&#237; como realizar controles con RM craneoespinal cada 8-12 semanas para evaluar la respuesta de la diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Toxicidad</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios en adultos las reacciones adversas m&#225;s frecuentes fueron cefalea&#44; aracnoiditis&#44; pirexia&#44; debilidad&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; confusi&#243;n&#44; diarrea&#44; trombocitopenia y cansancio&#46; Las principales toxicidades graves &#40;en &#60; 10&#37; de los pacientes&#41; son mielopat&#237;a&#44; convulsiones&#44; somnolencia extrema&#44; hemiplejia&#44; alteraciones visuales&#44; sordera y par&#225;lisis de pares craneales&#46; Tambi&#233;n se han observado s&#237;ntomas y signos de neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; como dolor&#44; parestesias e incluso incontinencia defecatoria y urinaria&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos sobre toxicidad en ni&#241;os son escasos &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En general&#44; la toxicidad parece ser ligeramente menor que la reportada en adultos&#46; El 47&#37; de los ni&#241;os no present&#243; reacciones adversas&#46; Las m&#225;s comunes &#40;m&#225;s del 5&#37;&#41; fueron&#58; cefalea&#44; aracnoiditis&#44; d&#233;ficits neurol&#243;gicos&#44; s&#237;ndrome de cauda equina&#44; convulsiones y papiledema e inflamaci&#243;n en el punto de punci&#243;n lumbar&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Eficacia en tumores de sistema nervioso central</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los f&#225;rmacos m&#225;s estudiados en la &#250;ltima d&#233;cada para administraci&#243;n intratecal para tratamiento o profilaxis de la diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea ha sido la citarabina liposomal&#46; A fecha de esta revisi&#243;n&#44; no existen estudios aleatorizados comparando la eficacia de citarabina liposomal con otros f&#225;rmacos en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ocurre en muchos casos pedi&#225;tricos&#44; se utilizan los datos de estudios en adultos para valorar su posible uso&#46; Se ha demostrado una respuesta citol&#243;gica en el LCR en adultos con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea en diferentes tipos histol&#243;gicos&#44; como c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; melanoma&#44; PNET y meduloblastoma&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios en adultos en comparaci&#243;n con metotrexato intratecal parecen mostrar una tendencia no estad&#237;sticamente significativa a una mayor respuesta a citarabina liposomal&#46; S&#237; se han demostrado diferencias significativas en la supervivencia libre de progresi&#243;n neurol&#243;gica &#40;mediana de 30 d&#237;as con metotrexato vs&#46; 58 d&#237;as con citarabina liposomal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tumores cerebrales de edad pedi&#225;trica todos los estudios son de rama &#250;nica y en muchos se mezclan pacientes de nuevo diagn&#243;stico con pacientes en reca&#237;da&#44; as&#237; como su uso profil&#225;ctico frente al uso terap&#233;utico&#44; haciendo dif&#237;cil extraer conclusiones s&#243;lidas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comunicado aproximadamente 100 casos de ni&#241;os y adolescentes afectados de tumores del SNC tratados con citarabina liposomal &#40;v&#233;ase la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#44; frecuentemente en combinaci&#243;n con otra modalidad terap&#233;utica&#44; la mayor&#237;a de ellos con tumores de origen embrionario en situaci&#243;n de recidiva&#46; Se han descrito respuestas citol&#243;gicas en el tratamiento de la diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea&#44; con aceptable perfil de toxicidad pero sin poder demostrar claramente que esta eficacia citol&#243;gica se traslade en mejor&#237;a de la supervivencia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio multic&#233;ntrico nacional incluy&#243; 20 casos de tumores de SNC con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea&#58; 4 ependimomas&#44; 10 meduloblastomas&#44; 3 PNET supratentoriales y otros 3 casos&#44; incluyendo casos de nuevo diagn&#243;stico y reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Adem&#225;s recibieron quimioterapia concomitante sin radioterapia en la mayor&#237;a de los casos&#46; Se observ&#243; respuesta en 11 de 19 casos &#40;59&#37;&#41;&#44; siendo competa en 5 casos&#44; y parcial en 6 casos&#46; La respuesta fue neurol&#243;gica en 11 de 19 casos y citol&#243;gica en 7 de 10 casos valorables&#44; con una supervivencia libre de progresi&#243;n mediana de 180 d&#237;as y efectos secundarios en 11 de 20 casos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tumores embrionarios&#44; otra serie presenta un estudio retrospectivo en menores de 30 a&#241;os&#58; 5 casos de nuevo diagnostico &#40;3 ATRT&#44; 2 PNET supratentorial&#41; y 12 en reca&#237;da &#40;todos ellos meduloblastomas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Ninguno de los pacientes sin afectaci&#243;n citol&#243;gica inicial la desarroll&#243; durante el tratamiento&#46; En 6 casos con citolog&#237;a positiva al inicio del tratamiento&#44; se consigui&#243; su aclaramiento en 2 de ellos tras 3 dosis de media&#46; La supervivencia observada fue de 4&#47;5 de los casos de novo y 1&#47;12 de los de reca&#237;das &#40;media 26&#44;8 meses&#41;&#46; Se ha comunicado otra serie con terapia antiangiog&#233;nica concomitante con buena respuesta en casos de meduloblastoma&#46; En el caso del ATRT se han publicado resultados prometedores en una muestra reducida de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Ser&#225; preciso llevar a cabo un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para evaluar la eficacia de la citarabina liposomal en tumores embrionarios del SNC&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual&#44; no existen estudios para dar una recomendaci&#243;n con un alto grado de evidencia&#46; Aun as&#237;&#44; los pacientes con tumores del SNC con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea presentan un pron&#243;stico muy pobre y con frecuencia no tienen alternativas terap&#233;uticas con un potencial curativo&#46; Por tanto&#44; es posible considerar el uso de citarabina liposomal en diversas situaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#46;&#170; o subsecuentes reca&#237;das de PNET supratentorial o meduloblastoma con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#46;&#170; o subsecuentes reca&#237;das de ependimoma con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento del diagn&#243;stico en pacientes afectados de ATRT hasta el inicio de radioterapia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea en cualquier otro tumor del SNC&#44; excluyendo gliomas hasta el inicio de la radioterapia o en pacientes en los que no se puede administrar radioterapia &#40;p&#46; ej&#46;&#44; menores de 3 a&#241;os&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores pedi&#225;tricos embrionarios del SNC con diseminaci&#243;n leptomen&#237;ngea contin&#250;an planteando retos significativos para el onc&#243;logo pedi&#225;trico&#44; por la falta de alternativas terap&#233;uticas tanto en el momento de la reca&#237;da&#44; como incluso para algunos casos de mal pron&#243;stico desde el diagn&#243;stico&#46; La administraci&#243;n de citarabina liposomal por v&#237;a intratecal es una alternativa que puede considerarse en estos casos seleccionados&#46; El perfil de toxicidad es aceptable en tanto que se utiliza la profilaxis con dexametasona intratecal y oral&#44; y la administraci&#243;n se realiza en centros con experiencia en el tratamiento de tumores del SNC&#46; Aunque su papel a largo plazo todav&#237;a no se ha establecido en grandes estudios&#44; se han comunicado respuestas citol&#243;gicas y cl&#237;nicas en una proporci&#243;n de pacientes con tumores de alto riesgo y en reca&#237;da m&#250;ltiple&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores de este art&#237;culo han participado en un advisory board sobre el uso de citarabina liposomal en pacientes pedi&#225;tricos&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#176;&#47;Diagnostico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Farmacolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Conclusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fase I&#58; Bomgaars et al&#46; &#40;2004&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 pacientes con infiltraci&#243;n de SNC por leucemia&#44; linfoma o tumores s&#243;lidos &#40;3-21 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escalada de dosis&#58; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg seguida de 35 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pico a las 1-2 h de administraci&#243;n<br>Semivida 50-57 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis recomendada para mayores de 3 a&#241;os&#58; 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>La administraci&#243;n lumbar o en reservorio consigue concentraciones prolongadas &#62; 7 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peyrl et al&#46; &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 ni&#241;os menores de 3 a&#241;os &#40;11-35 meses&#41; con tumores SNC malignos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pico a la hora de administraci&#243;n<br>Semivida 59&#44;3 -56&#44;7 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se consiguen concentraciones prolongadas hasta 14 d&#237;as<br>En menores de 3 a&#241;os&#44; con 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg se consigue la misma exposici&#243;n que en ni&#241;os mayores con la dosis de 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peyrl et al&#46; &#40;2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 pacientes &#40;8 de 3-10 a&#241;os y 7 &#62; 10 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg para &#8804; 10 a&#241;os<br>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg para &#62; 10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Semivida 31&#44;5-40&#44;9 h en los menores y 43&#44;7-36&#44;4 horas para los &#62; 10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se detectan niveles citot&#243;xicos a la semana en la mayor&#237;a de los pacientes<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis de citarabina liposomal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 mg de DXM intratecal<br>4 mg DXM oral&#47;iv cada 12 h por 2-3 d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">10-18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 mg de DXM intratecal<br>4 mg DXM oral&#47;iv cada 12 h por 2-3 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3-10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 mg de DXM intratecal<br>0&#46;15 mg&#47;kg&#47;dosis &#40;m&#225;ximo 4 mg&#47;dosis&#41; DXM oral&#47;iv cada 12 h por 2-3 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#60; 3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Individualizar la dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 mg de DXM intratecal<br>0&#46;15 mg&#47;kg&#47;dosis &#40;m&#225;ximo 4 mg&#47;dosis&#41; DXM oral&#47;iv cada 12 horas por 2-3 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Navajas et al&#46; &#40;2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Benash et al&#46; &#40;2007&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Benash et al&#46; &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Lassaleta et al&#46; &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Peyrl et al&#46; &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Sommer et al&#46; &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">LLA R&#44; LMA R&#44; SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC&#44; LNH&#44; Rabd&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;18&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">D&#233;ficit neurol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;9&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aracnoiditis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;16&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ndrome cauda equina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;7&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Irritabilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;3&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N&#225;useas o V&#243;mitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#40;3&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fiebre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;3&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalopat&#237;a aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Convulsiones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;5&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Papiledema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;5&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Radiculopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inflamaci&#243;n pospunci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;3&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infecci&#243;n pospunci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ninguno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25 &#40;47&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grado IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;4&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176;&#47;diagnostico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia intratecal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otra terap&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Partap et al&#46; &#40;2010&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17 SNC &#40;embrionarios&#41;<br>5 de novo<br>12 recidivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 dosis &#40;1-16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#47;17 vivos<br>4&#47;5<br>1&#47;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Benesch et al&#46; &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 SNC<br>14 SNC &#40;embrionarios&#41;<br>5 SNC otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 dosis &#40;1-10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#47;19 vivos<br>3 en RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lassaletta et al&#46; &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 SNC<br>5 SNC &#40;embrionarios&#41;<br>4 SNC otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 dosis &#40;1-7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia<br>2 RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#47;9 vivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peryl et al&#46; &#40;2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 SNC &#40;embrionarios&#41;<br>En recidiva 5 no Depocyte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10 dosis &#40;1-18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metron&#243;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#47;16 vivos<br>7&#47;11 vivos con Dep&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33 meses<br>&#40;10-58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bomgaars et al&#46; &#40;2004&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 SNC<br>6 SNC &#40;embrionarios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3- 21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 dosis &#40;2-10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#47;7 fallecidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mastronuzzi et al&#46; &#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 SNC &#40;embrionarios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No especificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#47;3 vivos con enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Slavc et al&#46; &#40;2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 SNC &#40;ATRT&#41;<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 dosis<br>&#40;solo 5 pacientes CL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#47;8 vivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16-197 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Navajas et al&#46; &#40;2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 SNC<br>15 SNC &#40;embrionarios&#41;<br>5 SNC otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 meses- 18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 dosis &#40;1-9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#47;18 vivos &#40;2 n&#46;c&#46;&#41;<br>6&#47;13 vivos &#40;2 n&#46;c&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62; 180 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peryl et al&#46; &#40;2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 SNC<br>9 SNC &#40;embrionarios&#41;<br>7 otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3-18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 dosis &#40;3-18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#47;16 vivos<br>6&#47;9 vivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6-69 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nygaard et al&#46; &#40;2011&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;meduloblastoma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metron&#243;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">116 SNC&#47;94 embrionarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&#47;114 vivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2016.02.007

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	17	13	30
2024 Octubre	136	47	183
2024 Septiembre	139	47	186
2024 Agosto	128	66	194
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2024 Mayo	120	41	161
2024 Abril	117	55	172
2024 Marzo	117	52	169
2024 Febrero	96	25	121
2024 Enero	139	28	167
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2023 Noviembre	233	28	261
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2022 Junio	63	31	94
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2022 Abril	86	39	125
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2021 Noviembre	86	61	147
2021 Octubre	110	84	194
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2021 Agosto	65	55	120
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2021 Junio	104	54	158
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2021 Enero	103	37	140
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2020 Noviembre	77	26	103
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2017 Marzo	54	22	76
2017 Febrero	30	28	58
2017 Enero	28	24	52
2016 Diciembre	40	33	73
2016 Noviembre	95	97	192
2016 Octubre	27	92	119
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