Uso benzodiacepinas en crisis prolongadas y estado epiléptico en la comunidad

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La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) define el EE como «una crisis que no muestra signos clínicos de detención después de una duración que abarca la gran mayoría de las crisis de ese tipo en la mayoría de los pacientes o crisis recurrentes sin recuperación del estado mental basal»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. La definición clásica de EE lo define como aquella crisis o sucesión de crisis a lo largo de 30 min o más, ya que este es el momento en que, en el modelo animal, se puede observar ya la muerte neuronal directamente atribuible a la crisis. Este criterio temporal es obviamente inapropiado para guiar el tratamiento, para lo cual se han establecido definiciones operativas de EE que lo definen como aquella crisis de duración superior a 5 min o la sucesión de crisis sin una recuperación del estado neurológico basal intercrítico. Esta definición se basa en la observación de que a partir de los 5-10 min es menos probable el cese espontáneo de la crisis y aumenta significativamente el riesgo de progresión a EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.La gran mayoría de EE se inician en el ámbito extrahospitalario, en presencia de familiares y cuidadores del entorno del paciente con epilepsia y, considerando la importancia de los minutos iniciales y su adecuado manejo para prevenir complicaciones, debemos tener unas guías explícitas y fármacos adecuados para su uso por la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. En el arsenal terapéutico de fármacos para frenar las crisis, además del diazepam rectal (DZPr), que hasta ahora era el fármaco estándar para el manejo de las convulsiones en el ámbito extrahospitalario, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha aprobado en septiembre del 2011 el empleo del midazolam bucal (MDZb) para las crisis prolongadas en pacientes entre 3 meses y 18 años de edad.Los objetivos de este trabajo son, por una parte, revisar los factores asociados al desarrollo del EE, su incidencia, fisiopatología y morbimortalidad. Por otra, revisar la evidencia sobre el uso de las benzodiacepinas (BZD) disponibles actualmente para el control de las crisis, tanto en el ámbito hospitalario como extrahospitalario, su eficacia, seguridad y vía de administración.Epidemiología y fisiopatología del estado epilépticoFactores implicados en el desarrollo e incidencia del estado epilépticoSe estima que el 5-10% de la población experimentará una crisis a lo largo de su vida y, de ellos, el 20% tendrá crisis recurrentes. En sociedades desarrolladas, la incidencia de epilepsia varía entre 40-70 casos/100.000/año, ocurriendo la mitad aproximadamente en niños. En el informe de la Fundación Española de Enfermedades Neurológicas realizado en España, se observa que la epilepsia en nuestro país afecta a 31-57 casos/100.000/año, presentando 2 picos etarios, en la infancia y adolescencia —siendo más frecuente a menor edad— y en ancianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>. La incidencia de EE en niños es de 18-20/100.000/año, mientras que en adultos es de 4-6/100.000/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Chin et al. describen una incidencia máxima de EE en menores de un año, disminuyendo dicha incidencia a medida que aumenta la edad. Además, observan que la incidencia en neonatos y lactantes está particularmente marcada por ser crisis de origen sintomático agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.La transformación de una crisis en EE depende de varios aspectos pero, además de la edad, entre los principales factores que aumentan el riesgo del desarrollo de un EE se encuentran:Etiología de la crisisEs el principal determinante con evidencia científica para desarrollar crisis prolongadas y EE, y además es el principal factor de recurrencia de las mismas. Las crisis serán más prolongadas y recurrentes en las epilepsias de causa estructural/metabólica. Por grupos etarios, durante la infancia los EE más comunes son EE febriles, ocurriendo en un elevado porcentaje en niños con enfermedad neurológica previa. En los adultos, las principales etiologías son el ictus y el origen metabólico-alcohólico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Precocidad del tratamientoLa gran mayoría de los primeros EE ocurren en el ámbito extrahospitalario, en el que, a menudo, el tratamiento es subóptimo, no se trata o se hace con dosis bajas, según recogen diferentes estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. La no administración de tratamiento de urgencia duplica el riesgo de presentar un EE de duración superior a 60 min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> y es probable que un tratamiento precoz pudiera reducir el número de EE y la morbimortalidad asociada. Esto se relaciona con el concepto del punto de «no retorno», referido a un punto de inflexión durante la crisis tras el cual no cederá de manera espontánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Mecanismo fisiopatológico del punto de «no retorno»Durante la crisis convulsiva, ocurre una primera fase compensada con una descarga excesiva hormonal y de neurotransmisores excitatorios —glutamato y aspartato— con efectos sistémicos y cerebrales (hipertensión arterial, hipertensión intracraneal, hiperglucemia...). En circunstancias habituales, se produce a continuación un aumento simultáneo de neurotransmisores inhibitorios (GABA), que equilibran la descarga y llevan al cese de la crisis. Cuando este sistema GABA es superado por el exceso excitatorio, se llega a un desequilibrio neuronal y a una segunda fase de descompensación, que prolonga la crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8–10</a>.Estos eventos explican que, aun con gran variabilidad interindividual, existe un punto de «no retorno» en el que las crisis que superan aproximadamente los 10 min es poco probable que puedan ceder espontáneamente en los siguientes minutos, con un claro aumento del riesgo de evolución a EE y de ahí que se recomiende tratarlas entonces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.Las BZD son moduladores de los receptores GABA-érgicos y son efectivos para el tratamiento de las crisis. Sin embargo, se sabe que en crisis prolongadas las BZD pueden llegar a ser ineficaces debido a la plasticidad de los receptores GABA de las neuronas hipocampales. Esto se demostró a través de modelos animales, en los que, a medida que se prolonga la crisis, se observa una aceleración de la internalización de los receptores GABA de la superficie sináptica y, en consecuencia, menor eficacia de las BZD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.MorbimortalidadDepende de la causa de la crisis, que es el principal factor determinante, de los efectos del tratamiento y, también, de la crisis misma, aunque este es probablemente el factor menos importante. La prolongación de una crisis convulsiva aumenta la morbilidad neurológica, debido al compromiso metabólico cerebral, por agotamiento de la reserva de glucosa y el aumento del consumo de oxígeno. Junto a la acidosis láctica y a la hipertensión intracraneal, favorecen la hipoxia tisular cerebral y el edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Además del evidente impacto a nivel cerebral, el EE provoca otros cambios a nivel sistémico, originando hipertermia, insuficiencia renal por rabdomiólisis, edema y congestión pulmonar, neumonías por aspiración, arritmias cardiacas y disfunción ventricular e hipotensión. Tales complicaciones pueden conducir a la muerte.El estudio poblacional prospectivo realizado por Chin et al. (estudio NLSTEPSS) en el norte de Londres describió una incidencia de EE convulsivo de 18-20/100.000 por año, que es mayor que la publicada para adultos (4-6/1.000.000 por año), y una mortalidad asociada del 3%, similar a la reportada previamente, pero menor que el 13% reportado para adultos jóvenes y el 38% de los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En el estudio poblacional de De Lorenzo, realizado en EE. UU. y que incluyó a niños, pero sobre todo a adultos, se describió una incidencia de EE entre 126-195.000/año y una mortalidad asociada de 22-42.000 fallecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Dicha mortalidad fue más frecuente durante los primeros años de la enfermedad, en varones y en pacientes con déficit neurológico y epilepsias de causa estructural/metabólica. No hay que olvidar que las muertes no siempre se asocian directamente a la crisis, sino a accidentes relacionados con la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Tratamiento: selección del fármacoAnte la aparición del MDZb en el arsenal terapéutico para el manejo de las crisis prolongadas y EE, revisamos las ventajas y desventajas de cada BZD, su vía de administración, seguridad y coste-efectividad.EficaciaLas BZD tienen un efecto anticonvulsivo, ansiolítico, hipnótico y relajante muscular. Teniendo efectos similares, sus diferencias se deben a la potencia y la farmacocinética, que varía por la afinidad del fármaco con los diferentes subtipos de los receptores GABA. Son los fármacos de elección en el tratamiento de urgencia de las crisis epilépticas prolongadas desde los años 60, por su eficacia y rapidez de inicio de acción, avalados por múltiples estudios frente a placebo y a otros fármacos como fenitoína (PHT) y fenobarbital (PB)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15–18</a>. Las BZD más empleadas para el control de crisis epilépticas son DZP, MDZ y lorazepam (LZP). Respecto a su eficacia:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">–El DZPr o por vía intravenosa ha sido el más empleado en nuestro ámbito hasta ahora. Su uso tiene base en múltiples ensayos aleatorizados que muestran su eficacia frente a placebo en crisis recurrentes. La dosis recomendada del DZPr es 0,3-0,5mg/kg (presentaciones de 5 y 10mg)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,11</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">–El MDZ puede administrarse por vía bucal, intranasal, intramuscular o intravenosa La guía NICE en el 2012 recomienda el empleo de MDZb como primera línea para el tratamiento de las crisis prolongadas en niños, jóvenes y adultos, pero limita su indicación a aquellos que hayan presentado previamente crisis prolongadas. La dosis recomendada es 0,25-0,5mg/kg (presentaciones de 2,5mg, 5mg, 7,5mg y 10mg)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">–El LZP por vía intravenosa tiene un uso extendido en otros países, pero no se dispone de presentación parenteral en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Se ha indicado que su vida media más larga podría reducir las recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.</li></ul>Diversos ensayos clínicos han comparado la eficacia y la seguridad de MDZb y DZPr, demostrando que MDZb es al menos igual o más eficaz para el cese de las crisis epilépticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20–22</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En un metaanálisis reciente, el MDZb se mostró más eficaz que DZPr (RR=1,54; IC del 95%,1,29 a 1,85)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. En una revisión sistemática, analizando 8 estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>, el MDZb demuestra ser efectivo y seguro como alternativa al DZPr. Una revisión de la Cochrane compara la eficacia de MDZ, DZP, LZP, PHT y PB para las crisis tónico-clónicas y el EE en niños tratados a nivel hospitalario, y concluye que el LZP y el DZP por vía intravenosa son al menos igual de eficaces, pero en situaciones en las que no se logre inicialmente el acceso venoso, el MDZb es la mejor opción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>.Vía de administraciónLa vía de administración seleccionada debe ser cómoda, sencilla y asequible para personal no sanitario. Son varias las posibles vías de administración en el ámbito ambulatorio: rectal, oral, intranasal, bucal y, con personal sanitario, las vías intramuscular y la intravenosa. Cada vía de administración tiene unas particularidades:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">–Hasta ahora, la vía rectal es la más extendida en España. Es relativamente sencilla de emplear, aunque tiene menor aceptación social en adolescentes y adultos, pudiendo existir reparo para su uso en el ámbito extrafamiliar. El fármaco empleado por vía rectal es el DZP, con buena biodisponibilidad y acción rápida. Las presentaciones en cánulas de 5 y 10mg limitan un ajuste adecuado de dosis por peso. Si bien es cierto que no supone un problema patente en la práctica clínica, el estreñimiento o la diarrea puede alterar su absorción y tiene menor facilidad de uso en personas en silla de ruedas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,24</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">–La vía intranasal tiene una absorción rápida puesto que la mucosa nasal está muy vascularizada y evita el primer paso hepático. Su empleo es más sencillo que la vía rectal para el personal no sanitario. Tiene el inconveniente de que un catarro de vías altas podría alterar su absorción y que precisa de cantidades no pequeñas para su adecuada absorción, ya que es probable que en parte se degluta. Puede provocar en el paciente un sabor amargo, irritación, molestias o incluso dolor en la nasofaringe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,26</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">–La vía oral tiene el problema fundamental de la deglución en el contexto de un EE convulsivo. La mayoría de BZD se absorben rápidamente por esta vía, con una biodisponibilidad que varía entre el 80 y el 100%, salvo el MDZ, debido a su metabolismo por la enzima 3ª5 del citocromo P-450, presente en el tejido intestinal, que puede reducir su biodisponibilidad hasta en un 50%, pero no existe actualmente ninguna BZD óptima para el cese de la crisis mediante esta vía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">–La vía bucal, mediante la administración del líquido entre los dientes y la mucosa yugal. Su empleo también es sencillo, lo que facilita su uso por personal no sanitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Tiene una absorción rápida, puesto que también evita el primer paso hepático. Respecto al MDZb, es más rápido que por vía intranasal, presentando una Cmáx plasmática <30 min, con una biodisponibilidad del 87%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,24</a>. En el trabajo de Garnock-Jones, se observó que el MDZb tenía un tiempo de respuesta más corto que el DZPr pero más lento que el DZP por vía intravenosa; sin embargo, el tiempo de inicio de tratamiento del MDZb fue significativamente menor que el de DZP por vía intravenosa debido a la demora para lograr el acceso venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Wilson et al. realizaron una encuesta en la comunidad y obtuvieron que el 83% de las personas preferían el MDZ bucal o intranasal frente a la vía rectal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">–La vía intramuscular y la vía intravenosa son las mejores opciones por su rapidez y eficacia pero son exclusivas del ámbito del transporte medicalizado y hospitalario. La vía intravenosa es considerada como la más eficaz y de primera elección en el medio hospitalario, aunque el acceso de una vía intravenosa en la práctica clínica, especialmente en niños, a menudo es dificultoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,30</a>. El estudio RAMPART demostró que el MDZ intramuscular no es menos eficaz que LZP por vía intravenosa en controlar las crisis epilépticas prolongadas y su uso se asocia a una menor necesidad de ingreso hospitalario. Por ello, debe considerarse su utilización en pacientes en quienes sea difícil conseguir un acceso venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.</li></ul>Tolerabilidad y seguridadLos efectos adversos de las BZD en niños son, en general, dependientes de la dosis: sedación, somnolencia postictal, náuseas y vómitos, depresión respiratoria y amnesia anterógrada. La incidencia de depresión respiratoria es similar para el DZPr y el MDZb, y se produce en alrededor del 5% de los casos. La mayoría de protocolos recomiendan un máximo de 2 BZD, ya que la administración de dosis adicionales triplica el riesgo de depresión respiratoria sin que ello se asocie a una mejora significativa en su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. En un ensayo clínico en adultos en que se compararon LZP, DZP y placebo por vía intravenosa, se observó que la mayor tasa de depresión respiratoria se daba en los pacientes que recibieron placebo, indicando que la aparición de depresión respiratoria se relacionaba más con la duración de la crisis que con los fármacos empleados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Los efectos amenazantes para la vida son mayores en pacientes con insuficiencia respiratoria previa o disfunción cardiaca o hepática severas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.Puesto que el MDZ se elimina a través del citocromo P-450 (CYP), los fármacos inhibidores o inductores del CYP pueden alterar su semivida. La aumentan: azoles, antagonistas del calcio, macrólidos, inhibidores de proteasas, antihistamínicos H1, anticonceptivos orales, entre otros. La disminuyen: rifampicina, xantinas, PB, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,27</a>. Además, hay que considerar que la capacidad de metabolización del CYP en las edades extremas de la vida —durante los primeros meses de vida y en edades avanzadas— es menor y la eliminación del fármaco es más lenta, lo que prolonga su semivida y, por tanto, sus efectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,10,33,34</a>.Coste-efectividadVarios estudios recientes evalúan el coste-efectividad de las BZD empleadas en el manejo de las crisis epilépticas. En su trabajo, Lee et al. consideran el precio del fármaco y la necesidad de ambulancia, de ingreso hospitalario y cuidados intensivos, encontrando que, aunque el MDZb es más caro que el DZPr, globalmente el MDZb resulta más económico al determinar un ahorro en otros conceptos, como menor número de ingresos y necesidad de cuidados intensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Un modelo fármaco-económico realizado en España comparando el tratamiento de las crisis epilépticas prolongadas con MDZb frente a DZPr mostró un ahorro de 5.484 euros/paciente/año con MDZb, basado en un menor número de llamadas a ambulancias, visitas a urgencias y estancias hospitalarias, y una mejora de la calidad de vida relacionada con la salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.ConclusionesLas crisis epilépticas prolongadas y el EE son eventos frecuentes que, en la mayoría de las ocasiones, se inician fuera del ámbito hospitalario, por lo que es fundamental tener un fármaco eficaz y de uso sencillo para familiares y cuidadores. En las situaciones extrahospitalarias, el fármaco más empleado hasta la actualidad en España ha sido el DZPr. Sin embargo, la introducción del MDZb en nuestro ámbito supone una alternativa válida, ya que se recomienda como primera línea de tratamiento en pacientes pediátricos con crisis epilépticas prologadas repetidas. Las ventajas ofrecidas por el MDZb han llevado a actualizar las recomendaciones para el manejo de las crisis epilépticas de manera que, en la guía NICE elaborada en 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>, tanto el DZPr como el MDZb aparecen como fármacos válidos para el manejo inicial de las crisis epilépticas en las que no se tenga un acceso venosoFinanciaciónViropharma ha realizado el soporte financiero del medical writer.Conflicto de interesesLos autores han participado como expertos en un Panel Delphi esponsorizado por Viropharma." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres387567" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec366251" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres387568" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec366250" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Epidemiología y fisiopatología del estado epiléptico" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Factores implicados en el desarrollo e incidencia del estado epiléptico" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Etiología de la crisis" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Precocidad del tratamiento" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Mecanismo fisiopatológico del punto de «no retorno»" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Morbimortalidad" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento: selección del fármaco" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Eficacia" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Vía de administración" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Tolerabilidad y seguridad" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Coste-efectividad" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-02-03" "fechaAceptado" => "2014-03-25" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec366251" "palabras" => array:6 [ 0 => "Benzodiacepinas" 1 => "Coste-efectividad" 2 => "Crisis febriles" 3 => "Estado epiléptico" 4 => "Midazolam bucal" 5 => "Tratamiento de crisis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec366250" "palabras" => array:6 [ 0 => "Benzodiazepines" 1 => "Cost-effectiveness" 2 => "Febrile seizures" 3 => "Buccal midazolam" 4 => "Status epilepticus" 5 => "Seizures treatment" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Las crisis prolongadas y el estado epiléptico son emergencias médicas neurológicas frecuentes y su tratamiento adecuado y precoz es fundamental para reducir su morbi-mortalidad. La mayoría de las crisis se inician en un medio extrahospitalario, lo que obliga a familiares y cuidadores a estar preparados en las medidas de actuación iniciales ante una crisis convulsiva. En su manejo, las benzodiacepinas (BZD) son los fármacos de primera línea, siendo el uso de diazepam rectal (DZPr) el más extendido en el ámbito prehospitalario en España. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) autorizó en septiembre del 2011 el empleo de midazolam bucal (MDZb) para el manejo de las crisis epilépticas repetidas en pacientes entre los 3 meses y 18 años. Es un fármaco de acción rápida por evitar la metabolización hepática y con efecto de corta duración. MDZb ha demostrado al menos igual o mayor eficacia que el DZPr y la vía de administración bucal es más sencilla y mejor aceptada socialmente, sobre todo en adolescentes y adultos. Es un fármaco seguro, con efectos adversos similares a otras BZD. Estudios de farmacoeconomía demuestran un buen coste-efectividad global en el manejo de las crisis frente al DZPr, reduciendo traslados en ambulancia e ingresos hospitalarios." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Prolonged seizures and status epilepticus are common neurological medical emergencies. Early and appropriate treatment is essential to reduce morbidity and mortality. Most seizures occur in the community, so parents and caregivers must be prepared for their management. Benzodiazepines (BZD) are the first-line drugs used, with rectal diazepam (DZPr) being the most commonly used in pre-hospital treatment in Spain. In September 2011, the European Medicines Agency (EMA) authorized the use of oromucosal midazolam (MDZb) for the treatment of prolonged acute convulsive seizures in patients aged 3 months to <18 years. MDZb has a rapid onset, short duration of effect, and avoids first-pass hepatic metabolism. MDZb has shown to be at least as or more effective than DZPr to stop the seizures. Buccal administration is easier and more socially accepted, especially in adolescents and adults. 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ARTÍCULO ESPECIAL

Uso benzodiacepinas en crisis prolongadas y estado epiléptico en la comunidad

Use of benzodiazepines in prolonged seizures and status epilepticus in the community

R. Sánchez-Carpinteroa, R. Caminob, P. Smeyersc,

Autor para correspondencia

smeyers_pat@gva.es

Autor para correspondencia.

, M. Raspall-Chaured, A. Martínez-Bermejoe, M.L. Ruiz-Falcóf, A. Verdúg, F.X. Sanmartih, O. Blancoi, J. Santos Borbujoj, G. Picók, M.A. Cebollerol

a Unidad de Neurología Pediátrica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, España

b Unidad de Neuropediatría, Hospital Reina Sofía, Córdoba, España

c Servicio de Neuropediatría, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España

d Servicio de Neurología Infantil, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España

e Servicio de Neuropediatría, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España

f Sección de Neuropediatría, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España

g Unidad de Neuropediatría, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España

h Unidad de Epilepsia Pediátrica, Hospital Universitari Sant Joan de Déu, Barcelona, España

i Sección de Neuropediatría, Complejo Hospitalario Universitario, Vigo, Pontevedra, España

j Unidad de Neurología Pediátrica, Hospital Universitario, Salamanca, España

k Servicio de Neuropediatría, Hospital Son Espases, Mallorca, Islas Baleares, España

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en el modelo animal&#44; se puede observar ya la muerte neuronal directamente atribuible a la crisis&#46; Este criterio temporal es obviamente inapropiado para guiar el tratamiento&#44; para lo cual se han establecido definiciones operativas de EE que lo definen como aquella crisis de duraci&#243;n superior a 5 min o la sucesi&#243;n de crisis sin una recuperaci&#243;n del estado neurol&#243;gico basal intercr&#237;tico&#46; Esta definici&#243;n se basa en la observaci&#243;n de que a partir de los 5-10 min es menos probable el cese espont&#225;neo de la crisis y aumenta significativamente el riesgo de progresi&#243;n a EE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran mayor&#237;a de EE se inician en el &#225;mbito extrahospitalario&#44; en presencia de familiares y cuidadores del entorno del paciente con epilepsia y&#44; considerando la importancia de los minutos iniciales y su adecuado manejo para prevenir complicaciones&#44; debemos tener unas gu&#237;as expl&#237;citas y f&#225;rmacos adecuados para su uso por la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En el arsenal terap&#233;utico de f&#225;rmacos para frenar las crisis&#44; adem&#225;s del diazepam rectal &#40;DZPr&#41;&#44; que hasta ahora era el f&#225;rmaco est&#225;ndar para el manejo de las convulsiones en el &#225;mbito extrahospitalario&#44; la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; ha aprobado en septiembre del 2011 el empleo del midazolam bucal &#40;MDZb&#41; para las crisis prolongadas en pacientes entre 3 meses y 18 a&#241;os de edad&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos de este trabajo son&#44; por una parte&#44; revisar los factores asociados al desarrollo del EE&#44; su incidencia&#44; fisiopatolog&#237;a y morbimortalidad&#46; Por otra&#44; revisar la evidencia sobre el uso de las benzodiacepinas &#40;BZD&#41; disponibles actualmente para el control de las crisis&#44; tanto en el &#225;mbito hospitalario como extrahospitalario&#44; su eficacia&#44; seguridad y v&#237;a de administraci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiolog&#237;a y fisiopatolog&#237;a del estado epil&#233;ptico</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Factores implicados en el desarrollo e incidencia del estado epil&#233;ptico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que el 5-10&#37; de la poblaci&#243;n experimentar&#225; una crisis a lo largo de su vida y&#44; de ellos&#44; el 20&#37; tendr&#225; crisis recurrentes&#46; En sociedades desarrolladas&#44; la incidencia de epilepsia var&#237;a entre 40-70 casos&#47;100&#46;000&#47;a&#241;o&#44; ocurriendo la mitad aproximadamente en ni&#241;os&#46; En el informe de la Fundaci&#243;n Espa&#241;ola de Enfermedades Neurol&#243;gicas realizado en Espa&#241;a&#44; se observa que la epilepsia en nuestro pa&#237;s afecta a 31-57 casos&#47;100&#46;000&#47;a&#241;o&#44; presentando 2 picos etarios&#44; en la infancia y adolescencia &#8212;siendo m&#225;s frecuente a menor edad&#8212; y en ancianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; La incidencia de EE en ni&#241;os es de 18-20&#47;100&#46;000&#47;a&#241;o&#44; mientras que en adultos es de 4-6&#47;100&#46;000&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Chin et al&#46; describen una incidencia m&#225;xima de EE en menores de un a&#241;o&#44; disminuyendo dicha incidencia a medida que aumenta la edad&#46; Adem&#225;s&#44; observan que la incidencia en neonatos y lactantes est&#225; particularmente marcada por ser crisis de origen sintom&#225;tico agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transformaci&#243;n de una crisis en EE depende de varios aspectos pero&#44; adem&#225;s de la edad&#44; entre los principales factores que aumentan el riesgo del desarrollo de un EE se encuentran&#58;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Etiolog&#237;a de la crisis</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el principal determinante con evidencia cient&#237;fica para desarrollar crisis prolongadas y EE&#44; y adem&#225;s es el principal factor de recurrencia de las mismas&#46; Las crisis ser&#225;n m&#225;s prolongadas y recurrentes en las epilepsias de causa estructural&#47;metab&#243;lica&#46; Por grupos etarios&#44; durante la infancia los EE m&#225;s comunes son EE febriles&#44; ocurriendo en un elevado porcentaje en ni&#241;os con enfermedad neurol&#243;gica previa&#46; En los adultos&#44; las principales etiolog&#237;as son el ictus y el origen metab&#243;lico-alcoh&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Precocidad del tratamiento</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran mayor&#237;a de los primeros EE ocurren en el &#225;mbito extrahospitalario&#44; en el que&#44; a menudo&#44; el tratamiento es sub&#243;ptimo&#44; no se trata o se hace con dosis bajas&#44; seg&#250;n recogen diferentes estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La no administraci&#243;n de tratamiento de urgencia duplica el riesgo de presentar un EE de duraci&#243;n superior a 60 min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y es probable que un tratamiento precoz pudiera reducir el n&#250;mero de EE y la morbimortalidad asociada&#46; Esto se relaciona con el concepto del punto de &#171;no retorno&#187;&#44; referido a un punto de inflexi&#243;n durante la crisis tras el cual no ceder&#225; de manera espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Mecanismo fisiopatol&#243;gico del punto de &#171;no retorno&#187;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la crisis convulsiva&#44; ocurre una <span class="elsevierStyleItalic">primera fase compensada</span> con una descarga excesiva hormonal y de neurotransmisores excitatorios &#8212;glutamato y aspartato&#8212; con efectos sist&#233;micos y cerebrales &#40;hipertensi&#243;n arterial&#44; hipertensi&#243;n intracraneal&#44; hiperglucemia&#46;&#46;&#46;&#41;&#46; En circunstancias habituales&#44; se produce a continuaci&#243;n un aumento simult&#225;neo de neurotransmisores inhibitorios &#40;GABA&#41;&#44; que equilibran la descarga y llevan al cese de la crisis&#46; Cuando este sistema GABA es superado por el exceso excitatorio&#44; se llega a un desequilibrio neuronal y a una <span class="elsevierStyleItalic">segunda fase de descompensaci&#243;n</span>&#44; que prolonga la crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos eventos explican que&#44; aun con gran variabilidad interindividual&#44; existe un punto de &#171;no retorno&#187; en el que las crisis que superan aproximadamente los 10 min es poco probable que puedan ceder espont&#225;neamente en los siguientes minutos&#44; con un claro aumento del riesgo de evoluci&#243;n a EE y de ah&#237; que se recomiende tratarlas entonces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las BZD son moduladores de los receptores GABA-&#233;rgicos y son efectivos para el tratamiento de las crisis&#46; Sin embargo&#44; se sabe que en crisis prolongadas las BZD pueden llegar a ser ineficaces debido a la plasticidad de los receptores GABA de las neuronas hipocampales&#46; Esto se demostr&#243; a trav&#233;s de modelos animales&#44; en los que&#44; a medida que se prolonga la crisis&#44; se observa una aceleraci&#243;n de la internalizaci&#243;n de los receptores GABA de la superficie sin&#225;ptica y&#44; en consecuencia&#44; menor eficacia de las BZD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Morbimortalidad</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Depende de la causa de la crisis&#44; que es el principal factor determinante&#44; de los efectos del tratamiento y&#44; tambi&#233;n&#44; de la crisis misma&#44; aunque este es probablemente el factor menos importante&#46; La prolongaci&#243;n de una crisis convulsiva aumenta la morbilidad neurol&#243;gica&#44; debido al compromiso metab&#243;lico cerebral&#44; por agotamiento de la reserva de glucosa y el aumento del consumo de ox&#237;geno&#46; Junto a la acidosis l&#225;ctica y a la hipertensi&#243;n intracraneal&#44; favorecen la hipoxia tisular cerebral y el edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Adem&#225;s del evidente impacto a nivel cerebral&#44; el EE provoca otros cambios a nivel sist&#233;mico&#44; originando hipertermia&#44; insuficiencia renal por rabdomi&#243;lisis&#44; edema y congesti&#243;n pulmonar&#44; neumon&#237;as por aspiraci&#243;n&#44; arritmias cardiacas y disfunci&#243;n ventricular e hipotensi&#243;n&#46; Tales complicaciones pueden conducir a la muerte&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio poblacional prospectivo realizado por Chin et al&#46; &#40;estudio NLSTEPSS&#41; en el norte de Londres describi&#243; una incidencia de EE convulsivo de 18-20&#47;100&#46;000 por a&#241;o&#44; que es mayor que la publicada para adultos &#40;4-6&#47;1&#46;000&#46;000 por a&#241;o&#41;&#44; y una mortalidad asociada del 3&#37;&#44; similar a la reportada previamente&#44; pero menor que el 13&#37; reportado para adultos j&#243;venes y el 38&#37; de los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En el estudio poblacional de De Lorenzo&#44; realizado en EE&#46; UU&#46; y que incluy&#243; a ni&#241;os&#44; pero sobre todo a adultos&#44; se describi&#243; una incidencia de EE entre 126-195&#46;000&#47;a&#241;o y una mortalidad asociada de 22-42&#46;000 fallecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Dicha mortalidad fue m&#225;s frecuente durante los primeros a&#241;os de la enfermedad&#44; en varones y en pacientes con d&#233;ficit neurol&#243;gico y epilepsias de causa estructural&#47;metab&#243;lica&#46; No hay que olvidar que las muertes no siempre se asocian directamente a la crisis&#44; sino a accidentes relacionados con la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamiento&#58; selecci&#243;n del f&#225;rmaco</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la aparici&#243;n del MDZb en el arsenal terap&#233;utico para el manejo de las crisis prolongadas y EE&#44; revisamos las ventajas y desventajas de cada BZD&#44; su v&#237;a de administraci&#243;n&#44; seguridad y coste-efectividad&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Eficacia</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las BZD tienen un efecto anticonvulsivo&#44; ansiol&#237;tico&#44; hipn&#243;tico y relajante muscular&#46; Teniendo efectos similares&#44; sus diferencias se deben a la potencia y la farmacocin&#233;tica&#44; que var&#237;a por la afinidad del f&#225;rmaco con los diferentes subtipos de los receptores GABA&#46; Son los f&#225;rmacos de elecci&#243;n en el tratamiento de urgencia de las crisis epil&#233;pticas prolongadas desde los a&#241;os 60&#44; por su eficacia y rapidez de inicio de acci&#243;n&#44; avalados por m&#250;ltiples estudios frente a placebo y a otros f&#225;rmacos como fenito&#237;na &#40;PHT&#41; y fenobarbital &#40;PB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;18</span></a>&#46; Las BZD m&#225;s empleadas para el control de crisis epil&#233;pticas son DZP&#44; MDZ y lorazepam &#40;LZP&#41;&#46; Respecto a su eficacia&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El DZPr o por v&#237;a intravenosa ha sido el m&#225;s empleado en nuestro &#225;mbito hasta ahora&#46; Su uso tiene base en m&#250;ltiples ensayos aleatorizados que muestran su eficacia frente a placebo en crisis recurrentes&#46; La dosis recomendada del DZPr es 0&#44;3-0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;presentaciones de 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MDZ puede administrarse por v&#237;a bucal&#44; intranasal&#44; intramuscular o intravenosa La gu&#237;a NICE en el 2012 recomienda el empleo de MDZb como primera l&#237;nea para el tratamiento de las crisis prolongadas en ni&#241;os&#44; j&#243;venes y adultos&#44; pero limita su indicaci&#243;n a aquellos que hayan presentado previamente crisis prolongadas&#46; La dosis recomendada es 0&#44;25-0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;presentaciones de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LZP por v&#237;a intravenosa tiene un uso extendido en otros pa&#237;ses&#44; pero no se dispone de presentaci&#243;n parenteral en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Se ha indicado que su vida media m&#225;s larga podr&#237;a reducir las reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos ensayos cl&#237;nicos han comparado la eficacia y la seguridad de MDZb y DZPr&#44; demostrando que MDZb es al menos igual o m&#225;s eficaz para el cese de las crisis epil&#233;pticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis reciente&#44; el MDZb se mostr&#243; m&#225;s eficaz que DZPr &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;54&#59; IC del 95&#37;&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;29 a 1&#44;85&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; analizando 8 estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; el MDZb demuestra ser efectivo y seguro como alternativa al DZPr&#46; Una revisi&#243;n de la Cochrane compara la eficacia de MDZ&#44; DZP&#44; LZP&#44; PHT y PB para las crisis t&#243;nico-cl&#243;nicas y el EE en ni&#241;os tratados a nivel hospitalario&#44; y concluye que el LZP y el DZP por v&#237;a intravenosa son al menos igual de eficaces&#44; pero en situaciones en las que no se logre inicialmente el acceso venoso&#44; el MDZb es la mejor opci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">V&#237;a de administraci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de administraci&#243;n seleccionada debe ser c&#243;moda&#44; sencilla y asequible para personal no sanitario&#46; Son varias las posibles v&#237;as de administraci&#243;n en el &#225;mbito ambulatorio&#58; rectal&#44; oral&#44; intranasal&#44; bucal y&#44; con personal sanitario&#44; las v&#237;as intramuscular y la intravenosa&#46; Cada v&#237;a de administraci&#243;n tiene unas particularidades&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a rectal</span> es la m&#225;s extendida en Espa&#241;a&#46; Es relativamente sencilla de emplear&#44; aunque tiene menor aceptaci&#243;n social en adolescentes y adultos&#44; pudiendo existir reparo para su uso en el &#225;mbito extrafamiliar&#46; El f&#225;rmaco empleado por v&#237;a rectal es el DZP&#44; con buena biodisponibilidad y acci&#243;n r&#225;pida&#46; Las presentaciones en c&#225;nulas de 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg limitan un ajuste adecuado de dosis por peso&#46; Si bien es cierto que no supone un problema patente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; el estre&#241;imiento o la diarrea puede alterar su absorci&#243;n y tiene menor facilidad de uso en personas en silla de ruedas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a intranasal</span> tiene una absorci&#243;n r&#225;pida puesto que la mucosa nasal est&#225; muy vascularizada y evita el primer paso hep&#225;tico&#46; Su empleo es m&#225;s sencillo que la v&#237;a rectal para el personal no sanitario&#46; Tiene el inconveniente de que un catarro de v&#237;as altas podr&#237;a alterar su absorci&#243;n y que precisa de cantidades no peque&#241;as para su adecuada absorci&#243;n&#44; ya que es probable que en parte se degluta&#46; Puede provocar en el paciente un sabor amargo&#44; irritaci&#243;n&#44; molestias o incluso dolor en la nasofaringe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;26</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a oral</span> tiene el problema fundamental de la degluci&#243;n en el contexto de un EE convulsivo&#46; La mayor&#237;a de BZD se absorben r&#225;pidamente por esta v&#237;a&#44; con una biodisponibilidad que var&#237;a entre el 80 y el 100&#37;&#44; salvo el MDZ&#44; debido a su metabolismo por la enzima 3&#170;5 del citocromo P-450&#44; presente en el tejido intestinal&#44; que puede reducir su biodisponibilidad hasta en un 50&#37;&#44; pero no existe actualmente ninguna BZD &#243;ptima para el cese de la crisis mediante esta v&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a bucal</span>&#44; mediante la administraci&#243;n del l&#237;quido entre los dientes y la mucosa yugal&#46; Su empleo tambi&#233;n es sencillo&#44; lo que facilita su uso por personal no sanitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Tiene una absorci&#243;n r&#225;pida&#44; puesto que tambi&#233;n evita el primer paso hep&#225;tico&#46; Respecto al MDZb&#44; es m&#225;s r&#225;pido que por v&#237;a intranasal&#44; presentando una Cm&#225;x plasm&#225;tica &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 min&#44; con una biodisponibilidad del 87&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; En el trabajo de Garnock-Jones&#44; se observ&#243; que el MDZb ten&#237;a un tiempo de respuesta m&#225;s corto que el DZPr pero m&#225;s lento que el DZP por v&#237;a intravenosa&#59; sin embargo&#44; el tiempo de inicio de tratamiento del MDZb fue significativamente menor que el de DZP por v&#237;a intravenosa debido a la demora para lograr el acceso venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Wilson et al&#46; realizaron una encuesta en la comunidad y obtuvieron que el 83&#37; de las personas prefer&#237;an el MDZ bucal o intranasal frente a la v&#237;a rectal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a intramuscular</span> y <span class="elsevierStyleItalic">la v&#237;a intravenosa</span> son las mejores opciones por su rapidez y eficacia pero son exclusivas del &#225;mbito del transporte medicalizado y hospitalario&#46; La v&#237;a intravenosa es considerada como la m&#225;s eficaz y de primera elecci&#243;n en el medio hospitalario&#44; aunque el acceso de una v&#237;a intravenosa en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; especialmente en ni&#241;os&#44; a menudo es dificultoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;30</span></a>&#46; El estudio RAMPART demostr&#243; que el MDZ intramuscular no es menos eficaz que LZP por v&#237;a intravenosa en controlar las crisis epil&#233;pticas prolongadas y su uso se asocia a una menor necesidad de ingreso hospitalario&#46; Por ello&#44; debe considerarse su utilizaci&#243;n en pacientes en quienes sea dif&#237;cil conseguir un acceso venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tolerabilidad y seguridad</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos de las BZD en ni&#241;os son&#44; en general&#44; dependientes de la dosis&#58; sedaci&#243;n&#44; somnolencia postictal&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#44; depresi&#243;n respiratoria y amnesia anter&#243;grada&#46; La incidencia de depresi&#243;n respiratoria es similar para el DZPr y el MDZb&#44; y se produce en alrededor del 5&#37; de los casos&#46; La mayor&#237;a de protocolos recomiendan un m&#225;ximo de 2 BZD&#44; ya que la administraci&#243;n de dosis adicionales triplica el riesgo de depresi&#243;n respiratoria sin que ello se asocie a una mejora significativa en su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En un ensayo cl&#237;nico en adultos en que se compararon LZP&#44; DZP y placebo por v&#237;a intravenosa&#44; se observ&#243; que la mayor tasa de depresi&#243;n respiratoria se daba en los pacientes que recibieron placebo&#44; indicando que la aparici&#243;n de depresi&#243;n respiratoria se relacionaba m&#225;s con la duraci&#243;n de la crisis que con los f&#225;rmacos empleados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Los efectos amenazantes para la vida son mayores en pacientes con insuficiencia respiratoria previa o disfunci&#243;n cardiaca o hep&#225;tica severas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que el MDZ se elimina a trav&#233;s del citocromo P-450 &#40;CYP&#41;&#44; los f&#225;rmacos inhibidores o inductores del CYP pueden alterar su semivida&#46; La aumentan&#58; azoles&#44; antagonistas del calcio&#44; macr&#243;lidos&#44; inhibidores de proteasas&#44; antihistam&#237;nicos H1&#44; anticonceptivos orales&#44; entre otros&#46; La disminuyen&#58; rifampicina&#44; xantinas&#44; PB&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;27</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; hay que considerar que la capacidad de metabolizaci&#243;n del CYP en las edades extremas de la vida &#8212;durante los primeros meses de vida y en edades avanzadas&#8212; es menor y la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco es m&#225;s lenta&#44; lo que prolonga su semivida y&#44; por tanto&#44; sus efectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;33&#44;34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Coste-efectividad</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios recientes eval&#250;an el coste-efectividad de las BZD empleadas en el manejo de las crisis epil&#233;pticas&#46; En su trabajo&#44; Lee et al&#46; consideran el precio del f&#225;rmaco y la necesidad de ambulancia&#44; de ingreso hospitalario y cuidados intensivos&#44; encontrando que&#44; aunque el MDZb es m&#225;s caro que el DZPr&#44; globalmente el MDZb resulta m&#225;s econ&#243;mico al determinar un ahorro en otros conceptos&#44; como menor n&#250;mero de ingresos y necesidad de cuidados intensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Un modelo f&#225;rmaco-econ&#243;mico realizado en Espa&#241;a comparando el tratamiento de las crisis epil&#233;pticas prolongadas con MDZb frente a DZPr mostr&#243; un ahorro de 5&#46;484 euros&#47;paciente&#47;a&#241;o con MDZb&#44; basado en un menor n&#250;mero de llamadas a ambulancias&#44; visitas a urgencias y estancias hospitalarias&#44; y una mejora de la calidad de vida relacionada con la salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crisis epil&#233;pticas prolongadas y el EE son eventos frecuentes que&#44; en la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; se inician fuera del &#225;mbito hospitalario&#44; por lo que es fundamental tener un f&#225;rmaco eficaz y de uso sencillo para familiares y cuidadores&#46; En las situaciones extrahospitalarias&#44; el f&#225;rmaco m&#225;s empleado hasta la actualidad en Espa&#241;a ha sido el DZPr&#46; Sin embargo&#44; la introducci&#243;n del MDZb en nuestro &#225;mbito supone una alternativa v&#225;lida&#44; ya que se recomienda como primera l&#237;nea de tratamiento en pacientes pedi&#225;tricos con crisis epil&#233;pticas prologadas repetidas&#46; Las ventajas ofrecidas por el MDZb han llevado a actualizar las recomendaciones para el manejo de las crisis epil&#233;pticas de manera que&#44; en la gu&#237;a NICE elaborada en 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; tanto el DZPr como el MDZb aparecen como f&#225;rmacos v&#225;lidos para el manejo inicial de las crisis epil&#233;pticas en las que no se tenga un acceso venoso</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Viropharma ha realizado el soporte financiero del medical writer&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han participado como expertos en un Panel Delphi esponsorizado por Viropharma&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las crisis prolongadas y el estado epil&#233;ptico son emergencias m&#233;dicas neurol&#243;gicas frecuentes y su tratamiento adecuado y precoz es fundamental para reducir su morbi-mortalidad&#46; La mayor&#237;a de las crisis se inician en un medio extrahospitalario&#44; lo que obliga a familiares y cuidadores a estar preparados en las medidas de actuaci&#243;n iniciales ante una crisis convulsiva&#46; En su manejo&#44; las benzodiacepinas &#40;BZD&#41; son los f&#225;rmacos de primera l&#237;nea&#44; siendo el uso de diazepam rectal &#40;DZPr&#41; el m&#225;s extendido en el &#225;mbito prehospitalario en Espa&#241;a&#46; La Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; autoriz&#243; en septiembre del 2011 el empleo de midazolam bucal &#40;MDZb&#41; para el manejo de las crisis epil&#233;pticas repetidas en pacientes entre los 3 meses y 18 a&#241;os&#46; Es un f&#225;rmaco de acci&#243;n r&#225;pida por evitar la metabolizaci&#243;n hep&#225;tica y con efecto de corta duraci&#243;n&#46; MDZb ha demostrado al menos igual o mayor eficacia que el DZPr y la v&#237;a de administraci&#243;n bucal es m&#225;s sencilla y mejor aceptada socialmente&#44; sobre todo en adolescentes y adultos&#46; Es un f&#225;rmaco seguro&#44; con efectos adversos similares a otras BZD&#46; Estudios de farmacoeconom&#237;a demuestran un buen coste-efectividad global en el manejo de las crisis frente al DZPr&#44; reduciendo traslados en ambulancia e ingresos hospitalarios&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; pacientes en el ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Crisis controladas con DZPr&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2014.03.023

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	93	10	103
2024 Octubre	879	97	976
2024 Septiembre	850	118	968
2024 Agosto	776	124	900
2024 Julio	853	81	934
2024 Junio	853	101	954
2024 Mayo	914	104	1018
2024 Abril	931	66	997
2024 Marzo	882	81	963
2024 Febrero	918	91	1009
2024 Enero	1139	71	1210
2023 Diciembre	908	91	999
2023 Noviembre	1003	64	1067
2023 Octubre	906	73	979
2023 Septiembre	818	59	877
2023 Agosto	658	63	721
2023 Julio	773	97	870
2023 Junio	939	80	1019
2023 Mayo	878	81	959
2023 Abril	527	60	587
2023 Marzo	639	79	718
2023 Febrero	553	59	612
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2022 Diciembre	409	60	469
2022 Noviembre	883	114	997
2022 Octubre	718	100	818
2022 Septiembre	698	83	781
2022 Agosto	520	85	605
2022 Julio	518	69	587
2022 Junio	419	54	473
2022 Mayo	473	97	570
2022 Abril	552	78	630
2022 Marzo	577	113	690
2022 Febrero	565	87	652
2022 Enero	523	90	613
2021 Diciembre	417	100	517
2021 Noviembre	551	96	647
2021 Octubre	584	113	697
2021 Septiembre	450	103	553
2021 Agosto	426	92	518
2021 Julio	450	108	558
2021 Junio	437	94	531
2021 Mayo	633	117	750
2021 Abril	1272	237	1509
2021 Marzo	886	130	1016
2021 Febrero	548	75	623
2021 Enero	570	45	615
2020 Diciembre	512	54	566
2020 Noviembre	509	37	546
2020 Octubre	479	30	509
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2020 Agosto	411	46	457
2020 Julio	429	35	464
2020 Junio	472	46	518
2020 Mayo	460	58	518
2020 Abril	422	47	469
2020 Marzo	337	51	388
2020 Febrero	324	45	369
2020 Enero	344	34	378
2019 Diciembre	294	36	330
2019 Noviembre	295	33	328
2019 Octubre	413	30	443
2019 Septiembre	619	80	699
2019 Agosto	272	35	307
2019 Julio	245	31	276
2019 Junio	348	38	386
2019 Mayo	471	85	556
2019 Abril	426	85	511
2019 Marzo	325	48	373
2019 Febrero	327	35	362
2019 Enero	221	54	275
2018 Diciembre	274	35	309
2018 Noviembre	356	75	431
2018 Octubre	281	37	318
2018 Septiembre	131	19	150
2018 Agosto	3	0	3
2018 Julio	5	0	5
2018 Junio	7	0	7
2018 Mayo	47	0	47
2018 Abril	274	0	274
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2018 Febrero	125	0	125
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2017 Octubre	152	0	152
2017 Septiembre	135	0	135
2017 Agosto	121	0	121
2017 Julio	131	2	133
2017 Junio	165	34	199
2017 Mayo	183	24	207
2017 Abril	172	21	193
2017 Marzo	358	24	382
2017 Febrero	377	12	389
2017 Enero	177	20	197
2016 Diciembre	187	10	197
2016 Noviembre	281	23	304
2016 Octubre	280	28	308
2016 Septiembre	287	38	325
2016 Agosto	217	26	243
2016 Julio	107	32	139

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