Pubertad precoz central: aspectos epidemiológicos, etiológicos y diagnóstico-terapéuticos

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Desde hace varias décadas, se ha propuesto que el fenómeno final que pone en marcha la pubertad es el aumento en la secreción y la pulsatilidad de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por parte de las neuronas hipotalámicas productoras de GnRH<a href="#bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs">3</a>. Ahora bien, ¿qué regula este aumento de la secreción y pulsatilidad de la GnRH?Ojeda et al<a href="#bib0020" class="elsevierStyleCrossRefs">4</a>, <a href="#bib0025" class="elsevierStyleCrossRefs">5</a> postulan que la neurorregulación de la pubertad depende de redes de genes cuyas acciones se solapan e interaccionan, tanto de una forma jerárquica como independiente. De esta manera, existirían unos ejes centrales que regulan una primera red periférica de genes, que, a su vez, interaccionan con una segunda y tercera red nodal de genes. Lógicamente, la interrelación entre el eje central y la primera red de genes vecinos es muy superior. De este modo, el desarrollo puberal quedaría regulado por un mecanismo complejo de genes interrelacionados que actúan a distintos niveles: a) cambios transinápticos: incremento de estímulos excitatorios de las neuronas secretoras de GnRH (vía glutamato, kisspeptina, neurokinina, disminución de los estímulos inhibitorios, disminución del estímulo de neuronas gabaérgicas y de neuronas productoras de sustancias opioides); b) cambios en células gliales: las células gliales contribuyen a la activación de la secreción de GnRH por dos mecanismos relacionados: uno a través de la liberación factores de crecimiento que actúan sobre receptores de las neuronas GnRH (factor de crecimiento transformador tipo β [TGFβ], factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1), y otro merced a cambios en la adhesividad de las células gliales sobre las neuronas GnRH a través de la molécula de adhesión celular tipo 1 y del receptor tipo de la proteína tirosinfosfatasa β.Cualquier anomalía en los mecanismos anteriormente descritos puede condicionar alteraciones en el desarrollo puberal, ya sea por adelanto, ya sea por excesivo retraso. Mención especial merece el sistema kisspeptina y su receptor (GPR54), elementos indispensables para explicar la fisiología de la pubertad y la reproducción. De esta forma, se han descrito mutaciones en este sistema causantes tanto de pubertad precoz central como de hipogonadismo<a href="#bib0030" class="elsevierStyleCrossRefs">6</a>.<a name="sec0015" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Definición de pubertad precozAparición progresiva de caracteres sexuales antes de los 8 años en niñas y 9 años en niños, que se acompaña de adelanto de la edad ósea y aceleración de la velocidad de crecimiento<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs">2</a>, <a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>. Esta es una definición basada en criterios estadísticos que consideran normal alcanzar el estadio puberal Tanner II a partir de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños (± 2,5 desviaciones estándar respecto a la edad media)<a href="#bib0040" class="elsevierStyleCrossRefs">8</a>, <a href="#bib0045" class="elsevierStyleCrossRefs">9</a>.Los límites de edad para definir pubertad precoz fueron cuestionados en la última década<a href="#bib0050" class="elsevierStyleCrossRefs">10</a> tras la aparición de un estudio transversal americano que alarmó a la comunidad científica internacional<a href="#bib0055" class="elsevierStyleCrossRefs">11</a>; sin embargo, es necesario reseñar que este estudio presentaba importantes errores metodológicos: el principal de ellos fue que la estimación del estadio puberal a través de la evaluación del grado de telarquia se realizó por inspección y no por palpación. En consecuencia, a día de hoy, los límites anteriormente citados para el diagnóstico de pubertad precoz siguen vigentes en la comunidad científica internacional<a href="#bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs">2</a>, <a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>.Clásicamente, se han definido dos subtipos de pubertad precoz en función de la activación de la liberación de gonadotropinas: a) pubertad precoz central (PPC) o dependiente de gonadotropina: existe una activación precoz de la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas y, por ende, de FSH y LH; b) pubertad precoz periférica (PPP) o independiente de gonadotropina: producida por aumento de esteroides sexuales sin objetivar elevación de gonadotropinas. Por otra parte, de manera excepcional, se han descrito pacientes con pubertad precoz mixta: generalmente son niños/as con una PPP de largo tiempo de evolución que al recibir terapia frenan bruscamente la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales y, de esta forma, se activa el eje gonadotropo. En menor medida, puede observarse un fenómeno de up-regulation consistente en que la retroalimentación continua del eje gonadal producida por grandes cantidades de esteroides produce una activación hipotálamo-hipofisaria que conlleva un aumento en la secreción de las gonadotropinas y, por ende, una activación central de la pubertad<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs">13</a>.<a name="sec0020" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Epidemiología de pubertad precoz centralEn 1995 aparece publicado un estudio epidemiológico de la prevalencia e incidencia de pubertad precoz utilizando el registro nacional danés, siguiendo los criterios diagnósticos del ICD-10<a href="#bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs">14</a>. En este trabajo se incluyeron los diagnósticos registrados como pubertad precoz en niñas de 0 a 9 años y en niños de 0 a 10 años, obteniendo los siguientes resultados: prevalencia en torno al 0,2% para niñas y menos del 0,05% para niños. Por otra parte, la incidencia en niñas de 0 a 9 años oscilaba entre 0,5-8 casos por 10.000/año, mientras que en los niños de 0 a 10 años entre < 1 a 2 por 10.000/año. Al analizar la metodología utilizada por este grupo<a href="#bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs">14</a>, se puede comprobar que el diagnóstico de pubertad precoz englobaba varios trastornos: verdadera PPC, PPP, adrenarquia prematura, telarquia prematura y pubertad adelantada.En el año 2008 se constituyó el Registro Español de Pubertad Precoz y se diseñó y configuró el programa informático PUBERE (www.seep.es/pubere) al amparo de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP) con el objetivo de conocer los primeros datos epidemiológicos sobre PPC en nuestro país. Dos años después, se publicaron los primeros resultados<a href="#bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs">15</a>: prevalencia global de 0,00019 (niñas: 0,00037; niños: 0.000046), incidencia anual que oscilaba entre 0,02 y 1,07 nuevos casos por 100.000 (niñas: 0,13-2,17; niños: 0-0,23) y una tasa de incidencia de 1997 a 2009 de 5,66 casos por millón de personas a riesgo/año (niñas: 11,23; niños: 0,96). Por tanto, estamos hablando de una enfermedad rara de claro predominio femenino (aproximadamente 10:1).Por otra parte, es preciso destacar dos hallazgos muy importantes de este estudio español: a) la adopción presenta un riesgo de desarrollar PPC 25 veces superior a la población nacida en España, y b) la inmigración no asocia mayor riesgo de PPC que la población autóctona española.Estos hallazgos coinciden con datos previamente comunicados por el grupo danés<a href="#bib0075" class="elsevierStyleCrossRefs">16</a>, con una novedad: la adopción nacional también parece constituir un factor de riesgo para el desarrollo de PPC<a href="#bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs">15</a>.<a name="sec0025" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>EtiopatogeniaLa causa más frecuente de pubertad precoz es la activación temprana de la pulsatilidad de GnRH, es decir, la PPC. En la mayoría de ocasiones, la etiología de la PPC es desconocida (idiopática), aunque es obligado descartar patología endocraneal, especialmente en varones (<a href="#t0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 1</a>).Tabla 1. Clasificación etiológica de la pubertad precoz<a name="t0005" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><table><tr align="left"><td>PPC</td><td>PPP</td><td>PP mixta</td></tr><tr align="left"><td>Genética: mutaciónKISS1/KISS1RIdiopáticaSecundaria Hamartoma hipotalámico Tumores: gliomas, ependimomas, astrocitomas, tumor pineal Malformaciones SNC (quistes, hidrocefalia) Post-infección Postraumática Posradioterapia Encefalopatía epiléptica</td><td>NiñoCongénita Mutación gen LHR (testotoxicosis) Hiperplasia suprarrenal congénita Mutación gen DAX1Adquirida Tumor testicular/adrenal Tumores productores de β-HCG Esteroides sexuales exógenos NiñaCongénita Síndrome de McCune-Albright (muy raro en niños) Adquirida Quiste ovárico Tumor ovárico/suprarrenal Esteroides sexuales exógenos Niño/niña Hipotiroidismo primario (excepcional)</td><td>Tumores productores de esteroides sexuales diagnosticados tardíamente Hiperplasia suprarrenal congénita de larga evolución, no tratada o inadecuadamente tratada Testotoxicosis no tratada o tratada con inhibidores de la aromatasa Síndrome de McCune Albright (con o sin tratamiento, la mayoría acaban presentando una activación central de la pubertad)</td></tr></table><a name="sec0030" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Genética de la pubertad precoz centralLos distintos neuropéptidos y factores locales implicados en la regulación de la síntesis y liberación de GnRH deberían considerarse como candidatos para la investigación genética en los distintos trastornos de la pubertad, especialmente ante la presencia de varios casos en la misma familia. No obstante, en contraste con los hallazgos genéticos descritos en los últimos años en los hipogonadismos hipogonadotropos, la PPC idiopática es un campo de investigación aún en ciernes<a href="#bib0030" class="elsevierStyleCrossRefs">6</a>.Se conoce que la prevalencia de PPC es más elevada en algunas razas y que se han descrito algunos casos familiares. Así, De Vries et al<a href="#bib0080" class="elsevierStyleCrossRefs">17</a> estudiaron los casos familiares de PPC entre todos los diagnosticados de causa idiopática (n=156), observando una frecuencia del 27,5%. Además, estos casos familiares mostraron un cociente de segregación que oscilaba entre 0,38 y 0,58 en función del grado de penetrancia asumido, lo que sugiere un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta, especialmente en varones.Más recientemente, 4 estudios independientes de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado 2 loci asociados a la variación en la edad de la menarquia: 6q21 (en o cerca del gen LIN28B) y en 9q31.2. Sin embargo, estos 2 loci explican sólo una pequeña fracción de la contribución genética a la variación de la edad de la menarquia (0,6%), lo que sugiere la necesidad de seguir examinando otros loci y otros tipos de variantes<a href="#bib0085" class="elsevierStyleCrossRefs">18</a>, <a href="#bib0090" class="elsevierStyleCrossRefs">19</a>, <a href="#bib0095" class="elsevierStyleCrossRefs">20</a>, <a href="#bib0100" class="elsevierStyleCrossRefs">21</a>. Por tanto, el estudio y el descubrimiento de distintos determinantes genéticos del tiempo de la pubertad pueden tener, en un futuro próximo, una importante utilidad práctica para el conocimiento de la PPC idiopática.A pesar del avance espectacular en la genética de la pubertad, a día de hoy, únicamente el sistema KISS1/KISS1R se ha demostrado implicado en la patogénesis de la PPC. En efecto, gracias al cribado de mutaciones en los genes KISS1 y KISS1R en una cohorte de 67 niños brasileños afectados de PPC idiopática<a href="#bib0105" class="elsevierStyleCrossRefs">22</a>, <a href="#bib0110" class="elsevierStyleCrossRefs">23</a> se han descrito las siguientes mutaciones:<ul><li>– Mutación activante en heterocigosis en el gen KISS1R (R386P): descrita en una niña adoptada diagnosticada a los 7 años de PPC idiopática, con el antecedente de aparición de telarquia en la época de lactante, que permaneció estable hasta la edad de los 7 años, cuando se objetivó un aumento progresivo de la misma junto con aceleración del crecimiento y adelanto de la edad ósea. Estudios in vitro han mostrado que esta mutación permite prolongar la activación de las vías de señalización intracelular en respuesta al estímulo de kisspeptina. Este mecanismo contribuiría a provocar un aumento en la amplitud de secreción de GnRH ante el estímulo de kisspeptina. No obstante, no queda claro cómo una estimulación continua del receptor causante de una secreción continua de GnRH no produzca una desensibilización del receptor y, en consecuencia, retraso puberal.</li><li>– Mutación del gen KISS1 (P47S) en heterocigosis: en un niño diagnosticado de PPC idiopática al año de vida. Su madre y abuela materna presentaban la misma mutación, sin tener antecedentes de adelanto puberal, lo que sugiere penetrancia incompleta dependiente del sexo.</li><li>– Mutación del gen KISS1 (H90D) en homocigosis: en una niña diagnosticada de PPC a los 6 años. Su madre, portadora de la mutación en heterocigosis, tuvo la menarquia a los 10 años.</li></ul>Estudios in vitro, tras preincubación en suero humano, de estas dos últimas mutaciones han mostrado mayor capacidad de estimular la señal de transducción que KISS1 wild-type, lo que evidencia que estas variantes presentan mayor resistencia a la degradación. <a name="sec0035" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Patología endocranealLa presencia de PPC obliga a descartar patología endocraneal (<a href="#t0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 1</a>), aunque con diferencias notables entre niños y niñas. Así, en el sexo masculino, la prevalencia de patología endocraneal oscila entre un 33% a un 90%, mientras que en el sexo femenino la frecuencia varía entre un 8 a un 30%, dependiendo de las series<a href="#bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs">15</a>, <a href="#bib0115" class="elsevierStyleCrossRefs">24</a>, <a href="#bib0120" class="elsevierStyleCrossRefs">25</a>, <a href="#bib0125" class="elsevierStyleCrossRefs">26</a>, <a href="#bib0130" class="elsevierStyleCrossRefs">27</a>, <a href="#bib0135" class="elsevierStyleCrossRefs">28</a>. Estas diferencias existentes entre los distintos trabajos publicados pueden deberse a diferencias entre los criterios clínicos y bioquímicos de selección de pacientes, así como a la influencia de factores geográficos y raciales, y a la inclusión de mayor/menor número de pacientes adoptados. No obstante, queda plasmada la elevada prevalencia de patología orgánica entre los varones afectados de PPC.El mecanismo íntimo por el cual un insulto endocraneal produce una activación precoz de la pubertad se desconoce, aunque se especula en que, por un lado, pueda existir un factor mecánico que altere la inhibición de las neuronas liberadoras de GnRH y, por otro, en función del tipo de lesión, pueda predominar uno u otro tipo celular capaz de secretar sustancias que activen la secreción de gonadotropinas<a href="#bib0140" class="elsevierStyleCrossRefs">29</a>, <a href="#bib0145" class="elsevierStyleCrossRefs">30</a>. En este sentido, el hamartoma hipotalámico, malformación congénita no neoplásica compuesta por tejido hipotalámico heterotópico, ha sido un modelo de estudio para intentar aclarar la posible asociación entre lesión endocraneal y PPC (80% de hamartomas presentan PPC), por lo que surgen varias teorías: a) dentro del hamartoma existen neuronas capaces de secretar GnRH; b) en el interior de esta malformación puede encontrarse neuronas productoras de TGFα, que a su vez pudieran contribuir al inicio de la pubertad; c) esta lesión altera la vía de inhibición de las neuronas liberadoras de GnRH. Además, sabemos que la posición y la forma del hamartoma pueden condicionar su expresividad clínica, así el parahipotalámico y de forma pedunculada se asocia con mayor frecuencia a pubertad precoz, mientras que los hamartomas de localización intrahipotalámica y mayores de 10mm tienen mayor riesgo de desarrollar patología epiléptica y, más típicamente, las crisis gelásticas (risa incontrolable)<a href="#bib0145" class="elsevierStyleCrossRefs">30</a>.<a name="sec0040" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Evaluación diagnósticaLa aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños junto con aceleración de la velocidad de crecimiento debe plantear la sospecha de un cuadro clínico de pubertad precoz y sentar las bases del diagnóstico diferencial con otras patologías que pueden compartir signos clínicos. Para ello, es preciso realizar una anamnesis meticulosa, junto a un examen físico detallado (<a href="#t0010" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 2</a>) para solicitar, con posterioridad, las pruebas complementarias que nos puedan orientar el diagnóstico (<a href="#t0010" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 2</a>; <a href="#f0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 1</a>, <a href="#f0010" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 2</a>)<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a>, <a href="#bib0155" class="elsevierStyleCrossRefs">32</a>, <a href="#bib0160" class="elsevierStyleCrossRefs">33</a>, <a href="#bib0165" class="elsevierStyleCrossRefs">34</a>.Tabla 2. Anamnesis, examen físico y pruebas complementarias en el diagnóstico de PPC<a name="t0010" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><table><tr align="left"><td>Anamnesis</td><td>Examen físico</td><td>Pruebas complementarias</td></tr><tr align="left"><td>Historia previa ¿Desde cuándo botón mamario o aumento tamaño testicular? ¿Desde cuándo pubarquia o axilarquia? ¿Sangrado vaginal? Características y periodicidad Gráfica de crecimiento Síntomas de hipertensión intracraneal Antecedentes personales Embarazo Parto PRN, LRN Período neonatal Enfermedades/terapias crónicas Antecedentes familiares Talla madre, edad menarquia Talla padre, desarrollo puberal Antecedentes de pubertad precoz Diagnóstico diferencialTelarquia prematura aislada Botón mamario antes de 8 años Sin aceleración del crecimiento Talla acorde con talla diana EO acorde con EC Muy frecuente en < 2 años Test LHRH prepuberal</td><td>Datos antropométricos Peso (kg y SDS) Talla (kg y SDS) IMC (kg/m2 y SDS) Velocidad de crecimiento (cm/año y SDS) Lesiones cutáneas (manchas café con leche, estrías, acantosis)Focalidad neurológica y fondo de ojoPalpación abdominal (masas abdominales)Estadio puberal de Tanner Tamaño testicular según orquidómetro de Prader Grado de telarquia Grado pubarquia/axilarquia Adrenarquia prematura Antes de los 8 años en niñas Antes de los 9 años en niños Vello púbico y/o axilar Aumento del olor corporal Sin botón mamario en niñas Tamaño testicular prepuberal en niños</td><td>Primer escalón Edad ósea Ecografía pélvica en niñas Test LHRH 17-B-estradiol/testosterona DHEA-S, Δ4, 17-OH-progesterona* Segundo escalón RM craneal Tercer escalón Estudio genético en PPC idiopática cuando varios casos familiares Pubertad adelantada Aparición de caracteres sexuales secundarios junto con aceleración del crecimiento y adelanto de la edad ósea > 8 años en niñas > 9 años en niños</td></tr></table><a name="f0005" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><img src="37v74n05-90003594fig1.jpg" alt="Algoritmo diagnóstico de pubertad precoz en niñas."></img>Figura 1. Algoritmo diagnóstico de pubertad precoz en niñas.<a name="f0010" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><img src="37v74n05-90003594fig2.jpg" alt="Algoritmo diagnóstico de pubertad precoz en niños."></img>Figura 2. Algoritmo diagnóstico de pubertad precoz en niños.<a name="sec0045" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Gonadotropinas basales y tras estímuloAnte un paciente con sospecha nítida de pubertad precoz, dispondremos de una serie de pruebas complementarias que pueden ser de utilidad para el diagnóstico diferencial entre PPC y PPP, así como entre PPC y otras variantes de la normalidad, como la telarquia prematura aislada. De esta forma, la determinación de gonadotropinas basales y tras estímulo con LHRH (100μg/m2 intravenoso), son las herramientas primordiales para el diagnóstico de PPC<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a>, <a href="#bib0155" class="elsevierStyleCrossRefs">32</a>, <a href="#bib0160" class="elsevierStyleCrossRefs">33</a>, <a href="#bib0165" class="elsevierStyleCrossRefs">34</a>.El test de LHRH, a día de hoy, sigue siendo la prueba de oro para el diagnóstico de PPC, aunque plantea el problema del punto de corte del pico de LH a partir del cual considerar la existencia de una activación central de la pubertad precoz.Así, distintos trabajos han mostrado unos umbrales de pico de LH para considerar PPC que oscilan entre 3,3 y 15 U/l<a href="#bib0170" class="elsevierStyleCrossRefs">35</a>, <a href="#bib0175" class="elsevierStyleCrossRefs">36</a>, <a href="#bib0180" class="elsevierStyleCrossRefs">37</a>, <a href="#bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs">38</a>. Esta variabilidad entre los distintos estudios puede estar mediada por factores raciales, diferencias en el tamaño muestral, así como, por el método utilizado.Cambios en el punto de corte del pico de LH condicionan cambios en la sensibilidad y especificidad de la prueba. Por ello, se admite internacionalmente como punto de corte unos valores que se sitúen entre 5 y 10 U/l, según el método utilizado y para niños por encima de 2 años (en nuestro caso situamos el punto de corte en 7 U/l); sin embargo, en niños menores de 2 años debemos aumentar dicho punto de corte a 10 U/l por la activación transitoria del eje gonadal en esa época de la vida<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0165" class="elsevierStyleCrossRefs">34</a>.De no poder obtener LHRH, puede sustituirse por un test con acetato de leuprolida (análogo de GnRH). Así, se administrará acetato de leuprolida de forma subcutánea a la dosis de 20μg/kg (máximo: 500μg), realizando una extracción sanguínea para LH a las 2h de su administración: un pico de LH superior a 9,7 U/l es indicativo de activación central de la pubertad<a href="#bib0190" class="elsevierStyleCrossRefs">39</a>.En los últimos años, en parte gracias al avance en las técnicas que cuantifican las gonadotropinas basales (ensayos de tercera generación), ha surgido el debate de la utilidad de LH basal como método de cribado de PPC. Estos métodos novedosos disponen de mayor sensibilidad para la detección de valores muy bajos y son capaces de diferenciar cambios tan sutiles como 0,1 U/l. Sin embargo, se ha comprobado que sigue siendo muy difícil diferenciar niños prepuberales de los que presentan activación de la pubertad, especialmente en estadios iniciales (Tanner II), por la existencia de gran solapamiento entre los datos hormonales obtenidos. Por tanto, se trata de una prueba con poca sensibilidad (el 72 frente al 92% del test de LHRH) y elevada especificidad, ya que valores muy altos (p. ej., > 1 U/l) sugieren activación central de la pubertad, pero valores inferiores se solapan con los obtenidos en niños/as sin PPC. Además, esos datos deben interpretarse todavía con más cautela en menores de 2 años, donde puede existir una elevación fisiológica de gonadotropinas<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0180" class="elsevierStyleCrossRefs">37</a>, <a href="#bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs">38</a>.En un estudio de niños sin patología puberal<a href="#bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs">38</a>, los niveles de basales de LH distinguían los varones prepuberales (LH < 0,2 U/l) de los puberales con una sensibilidad y especificidad del 100%; sin embargo, únicamente el 50% de niñas en estadio puberal Tanner II presentaban valores basales de LH en el rango prepuberal.Más recientemente, Houk et al<a href="#bib0195" class="elsevierStyleCrossRefs">40</a> emplean dos ensayos de tercera generación para la cuantificación de gonadotropinas, mostrando que en más del 90% de las situaciones la determinación de LH basal es capaz de diferenciar una paciente prepuberal de una que tenga pubertad precoz. Así, los autores de este trabajo proponen un punto de corte de LH de 1 U/l para el diagnóstico de PPC, mientras que valores inferiores precisan la realización de un test de estimulación para la confirmación del diagnóstico. No obstante, hay que ser cuidadosos con la interpretación de estos resultados, dado el escaso tamaño muestral (n=51, 21 con PPC y 34 sin PPC), así como por la utilización de un protocolo de prueba de estimulación con hormona liberadora de gonadotropinas escasamente utilizado en países europeos.Debido a la controversia suscitada sobre la utilidad de LH basal como medio diagnóstico principal en la PPC, es menester efectuar algunas reflexiones:<ul><li>1. Si el objetivo de la cuantificación de gonadotropinas basales es evitar la realización de un test de LHRH (más molesto para el paciente y más costoso económicamente), un porcentaje no desdeñable de sujetos con sospecha de pubertad precoz serán sometidos a 2 pruebas, una extracción basal y un posterior test de LHRH (aquéllos con alta sospecha de PPC cuya cifra de LH sea inferior a 1 U/l, por ejemplo).</li><li>2. No hay los suficientes datos en la literatura científica, probablemente por diferencias entre las poblaciones incluidas y los métodos utilizados, para comparar la sensibilidad y especificidad de las gonadotropinas basales con el test de LHRH mediante una curva ROC. Por ello, aunque sea una prueba con mayor especificidad que sensibilidad, al menos a nuestro entender, sigue sin alcanzar la especificidad de un test de LHRH y esto conduce a un mayor porcentaje de falsos positivos que el test de LHRH. Este hecho, además, conlleva una mayor tasa de diagnósticos no adecuados de PPC y, por ende, un incremento no desdeñable del gasto sanitario (realización de pruebas de imagen y tratamiento crónico con análogos de GnRH), además de la indudable preocupación familiar que condiciona el diagnóstico de una patología crónica.</li></ul>Por otra parte, en la actualidad, la mayoría de los autores no considera de utilidad para el diagnóstico diferencial de PPC la determinación basal ni tras estímulo de FSH ni el cociente LH/FSH<a href="#bib0180" class="elsevierStyleCrossRefs">37</a>, <a href="#bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs">38</a>, <a href="#bib0195" class="elsevierStyleCrossRefs">40</a>.<a name="sec0050" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Otras determinaciones hormonales<a name="sec0055" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>TestosteronaLos niveles de testosterona son de utilidad para el diagnóstico de pubertad precoz en el niño. Así, valores superiores a 0,5 ng/ml se consideran en rango puberal<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a>.<a name="sec0060" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>17-β-estradiolHormona de escasa sensibilidad, ya que valores normales, no descartan una pubertad precoz; sin embargo, se encuentra muy elevada en tumores ováricos y suprarrenales productores de estrógenos, así como en quistes ováricos asociados aislados o asociados a síndrome de McCune-Albright<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs">13</a>, <a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a>.<a name="sec0065" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>DHEA-S, androstendiona (Δ4) y 17-OH-progesteronaÚtiles en el niño con sospecha de pubertad precoz. Si encontramos cifras de DHEA-S por encima de 700μg/dl en un niño en edad prepuberal, es altamente indicativo de tumor suprarrenal. Por otro lado, estas hormonas, también se determinarán en aquellas niñas en las que la aparición de vello púbico y/o axilar haya sido muy anterior a la de botón mamario, junto con aceleración del crecimiento y de la edad ósea (puede tratarse de una hiperplasia suprarrenal no tratada, que secundariamente ha producido una activación central de la pubertad)<a href="#bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs">13</a>, <a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a>.<a name="sec0070" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Pruebas de imagen<a name="sec0075" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Cálculo de la edad ósea mediante radiografía de mano-muñeca izquierdasEn los casos de pubertad precoz, hay paralelamente aceleración de la edad ósea, en comparación con las variantes de la normalidad<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a>. También puede utilizarse la edad ósea para predicciones de talla mediante el método de Bayley y Pinneau utilizando el atlas de Greulich y Pyle, aunque la precisión es baja: con un intervalo de confianza del 95%, alrededor de ± 6cm sobre la predicción de talla<a href="#bib0200" class="elsevierStyleCrossRefs">41</a>.<a name="sec0080" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Ecografía pélvicaSe realizará en todos los casos de pubertad precoz. Por un lado, descartaremos patología causante de PPP (tumores ováricos, quistes ováricos)<a href="#bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs">13</a>, <a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a> y, por otro, valoraremos signos de impregnación estrogénica. Así, en los últimos años, se ha constatado la existencia de cambios en las dimensiones de útero y ovario desde la infancia a la adolescencia. De esta forma, se ha investigado la utilidad de la ecografía pélvica como método para diferenciar entre niñas con pubertad precoz y niñas con telarquia prematura aislada u otras variantes de la normalidad. Para ello, se han utilizado diferentes variables con distintos puntos de corte para el diagnóstico de pubertad precoz y se han obtenido gran variabilidad de resultados en lo que se refiere a sensibilidad y especificidad de una prueba diagnóstica, por varios motivos: diferentes criterios de selección y diagnóstico, tamaños muestrales dispares y distinta metodología utilizada<a href="#bib0205" class="elsevierStyleCrossRefs">42</a>, <a href="#bib0210" class="elsevierStyleCrossRefs">43</a>, <a href="#bib0215" class="elsevierStyleCrossRefs">44</a>.No obstante, a día de hoy, parece existir cierto consenso en cuanto a las variables de mayor utilidad en el diagnóstico de pubertad precoz: tamaño y volumen uterino, relación fundus/cérvix, tamaño y volumen ovárico. Ahora bien, todavía no hay unanimidad en cuanto a la variable y el punto de corte de la misma (cut-off) que ofrezca mayores ventajas diagnósticas sobre el resto<a href="#bib0220" class="elsevierStyleCrossRefs">45</a>, <a href="#bib0225" class="elsevierStyleCrossRefs">46</a>. Quizás, si hubiera que elegir uno de ellos, de especial mención es el trabajo realizado por Badouraki et al<a href="#bib0225" class="elsevierStyleCrossRefs">46</a>, en el que muestran que un tamaño uterino superior a 3,1cm en niñas menores de 6 años y mayor de 3,8cm en niñas de 6 a 8 años es el parámetro más útil en el diagnóstico diferencial entre niñas con pubertad precoz y niñas con telarquia prematura aislada.<a name="sec0085" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Ecografía mamariaEs de utilidad en el diagnóstico diferencial entre adipomastia y verdadera telarquia. Esta situación se nos puede plantear en niñas obesas, en las que suele existir cierto adelanto en la edad ósea y por palpación es muy difícil distinguir entre verdadero botón mamario y adipomastia<a href="#bib0230" class="elsevierStyleCrossRefs">47</a>.<a name="sec0090" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Resonancia magnética cranealSu prescripción en varones está fuera de toda duda teniendo en cuenta la elevada prevalencia de patología endocraneal existente entre ellos. Sin embargo, dada la menor frecuencia de patología craneal asociada a PPC entre las niñas, se ha tratado de validar un algoritmo de decisión en función de la edad (niñas<6 años) y los niveles de estradiol (por encima del percentil 45) para seleccionar a niñas a las que se les debe realizar RM craneal y disminuir un tercio de RM innecesarias, logrando con este árbol de decisión diagnóstica una sensibilidad del 100% y una especificidad del 39%<a href="#bib0125" class="elsevierStyleCrossRefs">26</a>.No obstante, esta idea no se ha generalizado, ya que aunque a mayor edad parece disminuir el número de casos de patología endocraneal asociados a PPC entre las niñas, el grupo español de pubertad precoz<a href="#bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs">15</a> ha mostrado que el 60% de los casos de PPC son diagnosticados por encima de los 6 años. Este mismo grupo ha identificado unas variables que explican en un 16% la varianza de un modelo de regresión logística que incluye la presencia de patología endocraneal como variable dependiente: varones de corta edad no inmigrantes con peor pronóstico de talla. En definitiva, mientras no se encuentren variables predictoras más fiables para el diagnóstico de PPC de causa orgánica, es recomendable realizar RM craneal a todos los casos diagnosticados de PPC<a href="#bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs">15</a>, <a href="#bib0235" class="elsevierStyleCrossRefs">48</a>.<a name="sec0095" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Consecuencias asociadas a la pubertad precoz centralLa consecuencia más evidente asociada a la PPC es la pérdida de potencial de talla. Este hecho se ha podido constatar gracias a la existencia de diferentes series históricas de pacientes sin tratamiento. Así, la talla final de varones oscilaba entre 151 y 156cm, y la de niñas entre 150 y 154cm<a href="#bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs">49</a>.El proceso biológico dinámico iniciado en la pubertad se relaciona con el desarrollo social y emocional que acontece en esta época de la vida. Asimismo, la pubertad coincide con un tiempo de gran plasticidad neuronal y se ha demostrado una influencia clara de los esteroides sexuales sobre el desarrollo del sistema nervioso central.Todos estos hechos convierten a la pubertad en un periodo de mayor riesgo de problemas de salud; muy en especial, si se produce un adelanto brusco de la misma<a href="#bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs">50</a>, <a href="#bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs">51</a>. Por ello, la aparición de caracteres sexuales secundarios de manera precoz en sujetos con mentalidad infantil; es decir, que presentan cierto grado de inmadurez, acarrea problemas emocionales y de comportamiento.Además, se ha descrito el incremento de la frecuencia de otras situaciones de suma importancia: adelanto en la actividad sexual, riesgo de abuso sexual, consumo de sustancias tóxicas, trastornos de la conducta alimentaria, depresión<a href="#bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs">50</a>, <a href="#bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs">51</a>. No obstante, carecemos de estudios prospectivos referentes al impacto psicológico de niñas con PPC que no han recibido tratamiento con análogos de GnRH frente a las que sí lo han recibido.En definitiva, no existen evidencias de que los posibles trastornos del comportamiento asociados a un adelanto puberal en la población general<a href="#bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs">50</a>, <a href="#bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs">51</a>, <a href="#bib0255" class="elsevierStyleCrossRefs">52</a> puedan extrapolarse a las pacientes con PPC<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>. Pese a ello, sí que parece clara la necesidad de frenar la pubertad en pacientes con retraso cognitivo considerable, dado el riesgo existente de empeorar notablemente el comportamiento de estos niños<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>.A largo plazo, la mayor exposición a esteroides sexuales observada entre los individuos con importante adelanto puberal parece tener un riesgo aumentado de cáncer de mama y testicular<a href="#bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs">50</a>, <a href="#bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs">51</a>. Por un lado, parece evidente que el cáncer testicular comienza en la vida fetal cuando las células germinales pasan al estadio de carcinoma in situ. Posteriormente, estas células permanecen quiescentes hasta que son estimuladas por las gonadotropinas, que parecen tener un efecto permisivo, no directo, sobre la génesis tumoral. Por tanto, a mayor adelanto puberal, mayor tiempo de estímulo sobre estas células cancerígenas. De igual forma, se ha demostrado que el cáncer de mama es más frecuente en mujeres con pubertades precoces y menopausias tardías, por su mayor tiempo de exposición a estrógenos.Asimismo, también se ha comunicado, aunque con menor claridad que en las situaciones previas, una posible asociación entre adelanto puberal y cáncer ovárico y de próstata<a href="#bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs">50</a>, <a href="#bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs">51</a>. Frente a estas posibles asociaciones entre adelanto puberal y cáncer surgidas de análisis retrospectivos (casos-control), debemos informar y actuar con suma cautela y, a la par, fomentar el diseño de estudios prospectivos que traten de aclarar esta posible relación causal.Finalmente, hay que reseñar que mujeres con adelanto notable en la edad de la menarquia presentan en la vida adulta mayor índice de masa corporal (IMC), diámetro de cintura (relacionado con obesidad abdominal), cifras de tensión arterial, valor de hemoglobina glucosilada y peor perfil lipídico. Todos estos hechos conducen a un mayor riesgo de hipertensión, diabetes y enfermedad cardiovascular y, por tanto, de morbimortalidad<a href="#bib0265" class="elsevierStyleCrossRefs">54</a>. Al igual que con el cáncer, este hallazgo deberá confirmarse con el diseño de cohortes de pacientes con PPC, con y sin tratamiento, a largo plazo.<a name="sec0100" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>TratamientoPara los casos de PPC secundarios a una lesión central (tumor o malformación, entre otras), el tratamiento causal no tendrá efecto alguno sobre el curso del desarrollo puberal. Además, la lesión orgánica más frecuentemente asociada a PPC, el hamartoma hipotalámico, es de muy difícil acceso y, por tanto, en la mayoría de las ocasiones, no se realiza tratamiento quirúrgico, intentando únicamente, tratar de frenar la pubertad con terapia médica<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>.La terapia médica utilizada para frenar la activación central de la pubertad consiste en el empleo de análogos de hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (análogos de GnRH) y busca mejorar el pronóstico de talla adulta por un lado y, por otro, evitar las posibles consecuencias psicológicas derivadas de un marcado adelanto puberal.Estos fármacos producen una estimulación continua de las células gonadotropas hipofisarias, que conlleva a una desensibilización de las mismas (down-regulation) y, por ende, a una disminución en la secreción de hormona luteinizante y, en menor medida, de hormona foliculoestimulante<a href="#bib0270" class="elsevierStyleCrossRefs">55</a>. De esta manera, desde el inicio de su utilización a principios de los años ochenta<a href="#bib0275" class="elsevierStyleCrossRefs">56</a>, <a href="#bib0280" class="elsevierStyleCrossRefs">57</a> hasta la actualidad, se han mostrado eficaces en frenar la pubertad, variando a lo largo del tiempo la forma de presentación, así como la vía y el intervalo de administración (<a href="#t0015" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 3</a>)<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>.Tabla 3. Características de los diferentes análogos de hormona liberadora de gonadotropinas<a name="t0015" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><table><tr align="left"><td> </td><td>Actuación rápida</td><td>Forma depot mensual</td><td>Forma depot trimestral</td><td>Implante para 12 meses</td></tr><tr align="left"><td>Frecuencia administración</td><td>2-4 veces/día (intranasal) 1 vez/día (subcutánea)</td><td>Cada 28 días</td><td>Cada 90 días</td><td>Una vez al año</td></tr><tr align="left"><td>Pico de concentraciones séricas</td><td>10-45 min</td><td>4 h</td><td>4-8 h</td><td>1 mes</td></tr><tr align="left"><td>Inicio de acción</td><td>2-4 semanas</td><td>1 mes</td><td>1 mes</td><td>1 mes</td></tr><tr align="left"><td>Ventajas</td><td>Rapidez de acción</td><td>Dosis y eficacia muy estudiadas</td><td>Menos inyecciones y mayor cumplimiento</td><td>No necesita inyecciones</td></tr><tr align="left"><td>Desventajas</td><td>Múltiples inyecciones diarias que complican el cumplimiento</td><td>Inyección dolorosa Problemas de cumplimiento</td><td>Inyección muy dolorosa</td><td>Requiere un procedimiento quirúrgico para la instalación y retirada del dispositivo</td></tr><tr align="left"><td>Tipos y dosis</td><td>Nafarelina nasal (800μg/12 h) Buserelina nasal (40μg /kg/día) Buserelina sc (1200-1800μg/día) Leuprolida sc (50μg/kg/día) Deslorelina sc (4-8μg/kg/día) Histrelina sc (8-10μg/kg/día) Triptorelina sc (20-40μg/kg/día)</td><td>Goserelina im 3,6mg Leuprolida im 3,75mg Triptorelina im 3-3,75 mg</td><td>Leuprolida im 11,25mg Triptorelina im 11,25 mg</td><td>Histerelina en implante anual de 50 mg</td></tr></table>Adaptado de Carel et al 53 . En la actualidad, el fármaco más utilizado con diferencia es la triptorelina en su forma depot mensual. Probablemente, en los próximos años puedan instaurarse las formas depot trimestrales, cuya eficacia y seguridad se ha mostrado similar a la forma mensual. Claramente, existe menos experiencia con el implante de histerelina<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>.<a name="sec0105" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Eficacia del tratamiento con análogos de hormona liberadora de gonadotropinasA pesar de no existir ensayos clínicos aleatorizados con análogos en el tratamiento de la PPC, la existencia de diferentes series históricas de pacientes sin tratamiento<a href="#bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs">49</a> nos ha permitido comparar esos datos con resultados de talla adulta en pacientes afectados de PPC tratados con análogos de GnRH. Además, revisiones recientes que agrupan a un gran número de pacientes nos ha permitido conocer algo más sobre la eficacia de los análogos:<ul><li>– Carel et al<a href="#bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs">49</a> analizan los resultados de varios estudios descriptivos y muestran que la talla media alcanzada en aproximadamente 400 niñas tratadas hasta una edad media de 11 años con análogos de GnRH fue de 160cm.</li><li>– En la misma dirección apunta un metaanálisis<a href="#bib0285" class="elsevierStyleCrossRefs">58</a> que analiza los resultados de talla final de 637 niñas con PPC tratadas con análogos de GnRH. En este trabajo se muestra que el 75% de las niñas tratadas alcanza su talla genética. Además, resaltan que los mejores resultados al comparar la talla adulta y la predicción de talla al inicio del tratamiento se consiguen en las que comenzaron terapia a edades más tempranas.</li><li>– Por otra parte, en 26 niños tratados hasta una edad cronológica media de 12 años, la talla final media alcanzada fue de 172,9cm<a href="#bib0290" class="elsevierStyleCrossRefs">59</a>.</li></ul>En consecuencia, parece innegable el efecto beneficioso de los análogos de GnRH sobre la talla adulta en niñas con PPC; sin embargo, se ha demostrado que este beneficio es mayor en niñas menores de 6 años (ganancia media de 9 a 10cm sobre predicción de talla antes del tratamiento) frente al grupo de 6 a 8 años (ganancia media de 4 a 5cm). Este hecho no es extrapolable a varones, ya que existen pocos datos de talla adulta<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>.Aunque el tema que nos ocupa es la PPC y no una variante de la normalidad como la pubertad adelantada, es preciso reseñar que el tratamiento con análogos de GnRH en el grupo entre 8 a 10 años no ha mostrado eficacia alguna sobre la mejoría de la talla final<a href="#bib0285" class="elsevierStyleCrossRefs">58</a>, <a href="#bib0295" class="elsevierStyleCrossRefs">60</a>.A día de hoy, podemos afirmar que no hay una evidencia científica grado I para aconsejar tratamiento con análogos de GnRH en pacientes afectados de PPC en lo que se refiere a mejoría de talla final (evidencia científica grado II: series de cohortes amplias, metaanálisis de estudios descriptivos) ni para la prevención de trastornos del comportamiento (los estudios mayoritarios provienen de estudios descriptivos en adelantos puberales: evidencia grado III). Por todo ello y, aunque tradicionalmente la tendencia era tratar a todas las niñas diagnosticadas de PPC independientemente de la edad, deberíamos plantearnos una serie de reflexiones sobre el coste-beneficio, coste-eficacia y riesgo-beneficio del tratamiento con análogos y tratar de establecer criterios comunes teniendo en cuenta una serie de variables (<a href="#t0020" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 4</a>):<ul><li>– Edad de inicio de tratamiento: claramente existe mayor beneficio del pronóstico de talla adulta en menores de 6 años.</li><li>– Evaluación psicopedagógica: sería imprescindible una evaluación psicológica y, si fuera preciso, un test psicométrico, para conocer el estado emocional de la niña y de su familia. También sería recomendable un seguimiento periódico a largo plazo.</li><li>– Pronóstico de talla: aquellos que presenten peor pronóstico de talla con respecto a talla diana al diagnóstico se beneficiarán en mejor medida del tratamiento.</li><li>– Adopción: si bien se necesitan más estudios, en nuestra opinión, estas niñas a su llegada tienen ciertos problemas de adaptación social (familiar y escolar) que sin duda pueden deteriorarse con un marcado adelanto puberal.</li></ul>Tabla 4. Variables a tener en cuenta ante un posible tratamiento con análogos de GnRH en niñas con PPC idiopática. Algoritmo propuesto por los autores para inicio de terapia con análogos de GnRH<a name="t0020" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><table><tr align="left"><td> </td><td>Opciones</td><td>Puntuación</td></tr><tr align="left"><td rowspan="3">Edad</td><td>< 6 años</td><td>5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>6-8 años</td><td>3 puntos</td></tr><tr align="left"><td>8-8,5 años</td><td>1 punto</td></tr><tr align="left"><td rowspan="4">Pronóstico de talla (método Bayley y Pinneau, average girls)</td><td>< 2 SDS de talla diana o < 145cm en paciente adoptado</td><td>2 puntos</td></tr><tr align="left"><td>De –2 SDS a –1 SDS con talla diana o < 150cm en paciente adoptado</td><td>1 punto</td></tr><tr align="left"><td>De –1 SDS a 0 SDS de talla diana</td><td>0,5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>Acorde/superior a talla diana o > 150cm en paciente adoptado</td><td>0 puntos</td></tr><tr align="left"><td rowspan="4">Evaluación psicológica</td><td>Cociente intelectual < 80</td><td>2 puntos</td></tr><tr align="left"><td>Alteraciones del comportamiento (colegio/domicilio)</td><td>1 punto</td></tr><tr align="left"><td>Importante ansiedad familiar</td><td>0,5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>Exploración normal</td><td>0 puntos</td></tr><tr align="left"><td rowspan="2">Inmigración</td><td>Sí</td><td>0,5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>No</td><td>0 puntos</td></tr></table>Puntuación final. Máximo: 9,5 puntos. Mínimo: 1 punto. Indicación absoluta de tratamiento: ≥ 5 puntos (grado de recomendación B) 74 . Recomendable tratar: 3-5 puntos (grado de recomendación C) 74 . Seguimiento clínico sin tratamiento: < 3 puntos (grado de recomendación D) 74 . <a name="sec0110" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Retirada del tratamiento médicoEs otro motivo de controversia. Para ello, tendremos en cuenta que, cuando se suspenda el tratamiento, el niño/a tenga una edad adecuada para desarrollar la pubertad y en la que el pronóstico de talla no sea peor que al principio del tratamiento<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>. Carel et al<a href="#bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs">49</a> mostraron que el 66% de la variabilidad de la talla adulta en niñas tratadas con análogos estaba influida por tres factores: edad ósea antes del tratamiento, talla al final del tratamiento y ganancia de talla después de interrumpir la terapia. Estos datos indican la importancia del crecimiento residual tras suspender el tratamiento y, por ello, no habrá que mantenerlo en exceso. Por lo tanto, aunque algunos autores<a href="#bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs">31</a> abogan por una retirada entre los 12 y 12,5 años de edad ósea en niñas y entre 13 y 13,5 años de edad ósea en niños, parece razonable no continuar con el tratamiento más allá de los 11 años de edad cronológica en las niñas y 12 en los niños<a href="#bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs">7</a>, <a href="#bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs">49</a>, pudiendo coincidir o no con la edad ósea antes referida.Con el objetivo de mejorar la talla adulta en pacientes con PPC, se ha especulado con que la adición de otros fármacos (oxandrolona y hormona de crecimiento) mejoraría el resultado final. No obstante, teniendo en cuenta el riesgo-beneficio y los costes económicos derivados de la asociación de estos fármacos, a día de hoy, no existe indicación formal de tratamiento concomitante con estos fármacos en este tipo de patología<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>.<a name="sec0115" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Seguridad del tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinasLos efectos secundarios asociados al tratamiento con análogos son escasos e incluyen: reacciones locales (eritema, infección, abscesos), reacciones urticariales, sangrado vaginal en el primer mes de tratamiento, síntomas menopáusicos (calor, rubor, cambios del humor)<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>.Una preocupación extendida entre la comunidad científica es la posible ganancia ponderal asociada al uso de triptorelina. Sobre este particular, existen datos discrepantes en la literatura médica. La mayoría de los trabajos reflejan un mayor IMC en las pacientes con PPC al diagnóstico con respecto a la población normal; sin embargo, en el curso del tratamiento con análogos de GnRH, algunos autores no observan cambios del IMC<a href="#bib0300" class="elsevierStyleCrossRefs">61</a>, <a href="#bib0305" class="elsevierStyleCrossRefs">62</a>, mientras que otras investigaciones han objetivado aumento del IMC en el curso de dicha terapia<a href="#bib0135" class="elsevierStyleCrossRefs">28</a>, <a href="#bib0310" class="elsevierStyleCrossRefs">63</a>, <a href="#bib0315" class="elsevierStyleCrossRefs">64</a>. Por el contrario, en nuestro conocimiento, existe un único trabajo en la literatura que muestra un descenso del IMC durante el tratamiento con triptorelina<a href="#bib0320" class="elsevierStyleCrossRefs">65</a>. Estas discrepancias existentes entre los diferentes estudios pueden deberse a varios factores: la mayoría son estudios retrospectivos, grupos heterogéneos (se incluyen pubertades centrales orgánicas e idiopáticas), distintos modelos estadísticos para interpretar dichos resultados, disparidad en la duración del estudio. De lo anterior se deduce que es necesario desarrollar un estudio prospectivo en el que se evalúen con rigor los posibles cambios de IMC y de la composición corporal durante la terapia con análogos de GnRH.Por otra parte, se temía que la terapia con análogos de GnRH pudiera acarrear la presencia de osteoporosis al disminuir la síntesis de esteroides sexuales, factores primordiales para la adquisición del pico de masa ósea. A día de hoy, se ha podido comprobar que durante el tratamiento aparece una osteoporosis u osteopenia transitorias, que son reversibles, de tal forma que la adquisición final del pico de masa ósea no se ve afectada<a href="#bib0300" class="elsevierStyleCrossRefs">61</a>, <a href="#bib0325" class="elsevierStyleCrossRefs">66</a>.Otro motivo de preocupación entre la comunidad científica era las consecuencias sobre la capacidad reproductora. Afortunadamente, los datos de los que disponemos en la actualidad muestran que la función reproductiva está conservada tanto en varones como mujeres<a href="#bib0330" class="elsevierStyleCrossRefs">67</a>, <a href="#bib0335" class="elsevierStyleCrossRefs">68</a>, <a href="#bib0340" class="elsevierStyleCrossRefs">69</a>. En el caso de las mujeres, el tiempo medio en aparecer la menstruación tras la retirada de los análogos oscila entre 2 a 61 meses, sin objetivar diferencias con respecto a la población normal en cuanto al porcentaje de ciclos ováricos regulares<a href="#bib0340" class="elsevierStyleCrossRefs">69</a>, <a href="#bib0345" class="elsevierStyleCrossRefs">70</a>, <a href="#bib0350" class="elsevierStyleCrossRefs">71</a>, <a href="#bib0355" class="elsevierStyleCrossRefs">72</a>.Finalmente, existen datos dispares en cuanto a la prevalencia de síndrome de ovario poliquístico tras la retirada del tratamiento con análogos de hormona de crecimiento. En una revisión muy reciente, se recogían los datos de varios estudios previos mostrando una frecuencia que oscilaba entre 0-12%, similar a la población general<a href="#bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs">53</a>. Sin embargo, un grupo italiano<a href="#bib0360" class="elsevierStyleCrossRefs">73</a> ha encontrado una prevalencia de hasta un 30%, aunque hay que reseñar que el tamaño muestral de este trabajo es muy reducido (46 niñas con antecedentes de PPC idiopática tratadas con análogos) para poder extraer conclusiones.<a name="sec0120" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Áreas de controversia y perspectivas futuras<a name="sec0125" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Etiología de la pubertad precoz central idiopáticaUn elevado porcentaje de casos de PPC son idiopáticos. El conocimiento más detallado de la neurorregulación de la pubertad contribuirá a aclarar en los próximos años, al menos en parte, con muchos de los casos considerados idiopáticos.<a name="sec0130" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Prevalencia e incidencia de pubertad precoz centralAún siendo una enfermedad rara, se intuye un aumento de los casos en los últimos años. Para explicar el cambio en esta tendencia existen varias teorías: factores nutricionales (epidemia de obesidad), ambientales (disruptores endocrinológicos) y psicosociales (adopción). En definitiva, es necesario fomentar estudios epidemiológicos prospectivos y multicéntricos que determinen la incidencia y prevalencia real de PPC y que traten de demostrar las distintas hipótesis planteadas.<a name="sec0135" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Adopción y pubertad precoz centralAunque es evidente el riesgo de desarrollo de PPC entre los adoptados, el mecanismo íntimo que explica esta asociación no se ha aclarado. Por ello, se plantea la necesidad de diseñar protocolos de seguimiento de estos niños desde su llegada al país de acogida hasta la pubertad, evaluando periódicamente datos antropométricos y psicológicos.<a name="sec0140" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Utilidad de gonadotropinas basalesEl avance técnico en la cuantificación de gonadotropinas basales en los últimos años ha sido notable; sin embargo, no hay datos claros de sensibilidad y especificidad en comparación con la prueba de oro que es el test de LHRH (realización de curva ROC). En consecuencia, para la implantación de esta técnica como cribado de PPC serán necesarios estudios multicéntricos que cumplan criterios comunes de selección de pacientes y, por supuesto, que utilicen la misma técnica. (Nivel de recomendación y evidencia científica BII).<a name="sec0145" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Resonancia magnética craneal en niñas con pubertad precoz centralDesde hace tiempo, se han buscado variables predictoras de patología endocraneal y, paralelamente, se han tratado de establecer algoritmos diagnósticos para seleccionar a qué niñas realizar RM craneal. Lamentablemente, no hay variables capaces de predecir en un 100% la presencia o ausencia de patología endocraneal. Por ello, a la espera de nuevos estudios colaborativos, es recomendable la realización de una prueba de imagen a toda niña diagnosticada de PPC. (Nivel de recomendación y evidencia científica BII).<a name="sec0150" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Comorbilidad asociada a pubertad precoz centralEs evidente que los niños/as con PPC sin tratamiento presentan mal pronóstico de talla (BII). Sin embargo, no hay estudios sólidos que relacionen PPC con cáncer (BII-CIII) ni con trastornos psicológicos/del comportamiento (CIII). La mayoría de los datos provienen de estudios casos-control y de estudios descriptivos y lo relacionan, más bien, con adelanto puberal. Precisamente por estos hechos, se plantea la necesidad de informar con cautela sobre la posibilidad de patología asociada a la PPC. Por este motivo, sería de enorme interés la planificación de estudios de evaluación psicológica al diagnóstico y durante el tratamiento con análogos, comparándolos con un grupo control de niñas prepuberales. Por otra parte, deberían crearse bases de datos de PPC con recogida de datos hasta la etapa adulta para estudiar la posible interacción con cáncer.<a name="sec0155" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>¿Es necesario tratar a todas las niñas con pubertad precoz central?Tradicionalmente, se frenaba la pubertad para mejorar el pronóstico de talla adulta y para evitar trastornos psicológicos derivados de un adelanto puberal. Pues bien, el conocimiento de diferentes series de talla adulta nos ha permitido saber que el tratamiento es mucho más eficaz en niñas < de 6 años (BII). A este hecho tenemos que sumar nuestro desconocimiento real sobre el impacto psicológico que acontece a niñas con PPC (CIII). Por todo ello, aún debe reflexionarse sobre el beneficio real de frenar la pubertad a todas las niñas diagnosticadas de PPC. Así, parece de interés analizar distintas variables (edad al diagnóstico, pronóstico de talla, perfil psicopedagógico, adoptada) antes de plantear algún tratamiento.<a name="sec0160" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>¿Cuándo finalizar la terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas?No existe un consenso internacional nítido en la literatura científica. A día de hoy, puede afirmarse que hay que individualizar a cada paciente valorando la maduración psicológica y el pronóstico de talla final. (Nivel de recomendación y evidencia científica CIII).<a name="sec0165" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Seguridad del tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinasDespués de 30 años de experiencia, puede afirmarse que es un tratamiento seguro y se ha demostrado que no plantea complicaciones de osteoporosis ni de infertilidad. Quizás sea preciso aclarar, a través de estudios prospectivos, su influencia real sobre el IMC y la composición corporal. (Nivel de recomendación y evidencia científica BII).<a name="sec0170" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Mejor forma de tratamientoEn nuestro país estamos habituados al uso de triptorelina mensual; sin embargo, hay datos de eficacia y seguridad contrastada en las formas trimestrales (BII). Entendemos que debería instaurarse progresivamente esta terapia, al menos inicialmente, en aquellos pacientes en los que haya pocas dudas de un seguimiento terapéutico correcto, ya que reduce el número de inyecciones y, paralelamente, se consumen menos recursos sanitarios. Las perspectivas futuras se centran en la terapia con histerelina, si los resultados a largo plazo son similares o mejores.Los grados de recomendación y niveles de evidencia científica se han tomado de la agencia americana para la investigación sanitaria de calidad<a href="#bib0365" class="elsevierStyleCrossRefs">74</a>.<a name="sec0175" class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.Recibido 7 Noviembre 2010 Aceptado 8 Noviembre 2010 Autor para correspondencia. argentefen@terra.es" "pdfFichero" => "37v74n05a90003594pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec312657" "palabras" => array:1 [ 0 => "Pubertad precoz central" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec312658" "palabras" => array:1 [ 0 => "Central precocious puberty" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La pubertad precoz central (PPC) es una enfermedad rara, de claro predominio femenino y con mayor incidencia entre individuos adoptados. 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Estadísticas

Central precocious puberty: epidemiology, etiology, diagnosis and treatment

L.. Soriano-Guilléna, J.. Argenteb,

Autor para correspondencia

argentefen@terra.es

Autor para correspondencia. argentefen@terra.es

a Unidad de Endocrinología Infantil, Servicio de Pediatría, Laboratorio de Endocrinología, Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España

b Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid. Departamento de Endocrinología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Instituto de Investigación Biomédica La Princesa, CIBER Fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

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Ahora bien&#44; &#191;qu&#233; regula este aumento de la secreci&#243;n y pulsatilidad de la GnRH&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Ojeda et al<a href="&#35;bib0020" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0025" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> postulan que la neurorregulaci&#243;n de la pubertad depende de redes de genes cuyas acciones se solapan e interaccionan&#44; tanto de una forma jer&#225;rquica como independiente&#46; De esta manera&#44; existir&#237;an unos ejes centrales que regulan una primera red perif&#233;rica de genes&#44; que&#44; a su vez&#44; interaccionan con una segunda y tercera red nodal de genes&#46; L&#243;gicamente&#44; la interrelaci&#243;n entre el eje central y la primera red de genes vecinos es muy superior&#46; De este modo&#44; el desarrollo puberal quedar&#237;a regulado por un mecanismo complejo de genes interrelacionados que act&#250;an a distintos niveles&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> cambios transin&#225;pticos&#58; incremento de est&#237;mulos excitatorios de las neuronas secretoras de GnRH &#40;v&#237;a glutamato&#44; kisspeptina&#44; neurokinina&#44; disminuci&#243;n de los est&#237;mulos inhibitorios&#44; disminuci&#243;n del est&#237;mulo de neuronas gaba&#233;rgicas y de neuronas productoras de sustancias opioides&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> cambios en c&#233;lulas gliales&#58; las c&#233;lulas gliales contribuyen a la activaci&#243;n de la secreci&#243;n de GnRH por dos mecanismos relacionados&#58; uno a trav&#233;s de la liberaci&#243;n factores de crecimiento que act&#250;an sobre receptores de las neuronas GnRH &#40;factor de crecimiento transformador tipo &#946; &#91;TGF&#946;&#93;&#44; factor de crecimiento epid&#233;rmico&#44; factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1&#41;&#44; y otro merced a cambios en la adhesividad de las c&#233;lulas gliales sobre las neuronas GnRH a trav&#233;s de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n celular tipo 1 y del receptor tipo de la prote&#237;na tirosinfosfatasa &#946;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cualquier anomal&#237;a en los mecanismos anteriormente descritos puede condicionar alteraciones en el desarrollo puberal&#44; ya sea por adelanto&#44; ya sea por excesivo retraso&#46; Menci&#243;n especial merece el sistema kisspeptina y su receptor &#40;GPR54&#41;&#44; elementos indispensables para explicar la fisiolog&#237;a de la pubertad y la reproducci&#243;n&#46; De esta forma&#44; se han descrito mutaciones en este sistema causantes tanto de pubertad precoz central como de hipogonadismo<a href="&#35;bib0030" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><a name="sec0015" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Definici&#243;n de pubertad precoz</span><p class="elsevierStylePara">Aparici&#243;n progresiva de caracteres sexuales antes de los 8 a&#241;os en ni&#241;as y 9 a&#241;os en ni&#241;os&#44; que se acompa&#241;a de adelanto de la edad &#243;sea y aceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento<a href="&#35;bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esta es una definici&#243;n basada en criterios estad&#237;sticos que consideran normal alcanzar el estadio puberal Tanner II a partir de los 8 a&#241;os en ni&#241;as y de los 9 a&#241;os en ni&#241;os &#40;&#177; 2&#44;5 desviaciones est&#225;ndar respecto a la edad media&#41;<a href="&#35;bib0040" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0045" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los l&#237;mites de edad para definir pubertad precoz fueron cuestionados en la &#250;ltima d&#233;cada<a href="&#35;bib0050" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> tras la aparici&#243;n de un estudio transversal americano que alarm&#243; a la comunidad cient&#237;fica internacional<a href="&#35;bib0055" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#59; sin embargo&#44; es necesario rese&#241;ar que este estudio presentaba importantes errores metodol&#243;gicos&#58; el principal de ellos fue que la estimaci&#243;n del estadio puberal a trav&#233;s de la evaluaci&#243;n del grado de telarquia se realiz&#243; por inspecci&#243;n y no por palpaci&#243;n&#46; En consecuencia&#44; a d&#237;a de hoy&#44; los l&#237;mites anteriormente citados para el diagn&#243;stico de pubertad precoz siguen vigentes en la comunidad cient&#237;fica internacional<a href="&#35;bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cl&#225;sicamente&#44; se han definido dos subtipos de pubertad precoz en funci&#243;n de la activaci&#243;n de la liberaci&#243;n de gonadotropinas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> pubertad precoz central &#40;PPC&#41; o dependiente de gonadotropina&#58; existe una activaci&#243;n precoz de la liberaci&#243;n de hormona liberadora de gonadotropinas y&#44; por ende&#44; de FSH y LH&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> pubertad precoz perif&#233;rica &#40;PPP&#41; o independiente de gonadotropina&#58; producida por aumento de esteroides sexuales sin objetivar elevaci&#243;n de gonadotropinas&#46; Por otra parte&#44; de manera excepcional&#44; se han descrito pacientes con pubertad precoz mixta&#58; generalmente son ni&#241;os&#47;as con una PPP de largo tiempo de evoluci&#243;n que al recibir terapia frenan bruscamente la retroalimentaci&#243;n negativa de los esteroides sexuales y&#44; de esta forma&#44; se activa el eje gonadotropo&#46; En menor medida&#44; puede observarse un fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">up-regulation</span> consistente en que la retroalimentaci&#243;n continua del eje gonadal producida por grandes cantidades de esteroides produce una activaci&#243;n hipot&#225;lamo-hipofisaria que conlleva un aumento en la secreci&#243;n de las gonadotropinas y&#44; por ende&#44; una activaci&#243;n central de la pubertad<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><a name="sec0020" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiolog&#237;a de pubertad precoz central</span><p class="elsevierStylePara">En 1995 aparece publicado un estudio epidemiol&#243;gico de la prevalencia e incidencia de pubertad precoz utilizando el registro nacional dan&#233;s&#44; siguiendo los criterios diagn&#243;sticos del ICD-10<a href="&#35;bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En este trabajo se incluyeron los diagn&#243;sticos registrados como pubertad precoz en ni&#241;as de 0 a 9 a&#241;os y en ni&#241;os de 0 a 10 a&#241;os&#44; obteniendo los siguientes resultados&#58; prevalencia en torno al 0&#44;2&#37; para ni&#241;as y menos del 0&#44;05&#37; para ni&#241;os&#46; Por otra parte&#44; la incidencia en ni&#241;as de 0 a 9 a&#241;os oscilaba entre 0&#44;5-8 casos por 10&#46;000&#47;a&#241;o&#44; mientras que en los ni&#241;os de 0 a 10 a&#241;os entre &#60; 1 a 2 por 10&#46;000&#47;a&#241;o&#46; Al analizar la metodolog&#237;a utilizada por este grupo<a href="&#35;bib0065" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; se puede comprobar que el diagn&#243;stico de pubertad precoz englobaba varios trastornos&#58; verdadera PPC&#44; PPP&#44; adrenarquia prematura&#44; telarquia prematura y pubertad adelantada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2008 se constituy&#243; el Registro Espa&#241;ol de Pubertad Precoz y se dise&#241;&#243; y configur&#243; el programa inform&#225;tico PUBERE &#40;www&#46;seep&#46;es&#47;pubere&#41; al amparo de la Sociedad Espa&#241;ola de Endocrinolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;SEEP&#41; con el objetivo de conocer los primeros datos epidemiol&#243;gicos sobre PPC en nuestro pa&#237;s&#46; Dos a&#241;os despu&#233;s&#44; se publicaron los primeros resultados<a href="&#35;bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#58; prevalencia global de 0&#44;00019 &#40;ni&#241;as&#58; 0&#44;00037&#59; ni&#241;os&#58; 0&#46;000046&#41;&#44; incidencia anual que oscilaba entre 0&#44;02 y 1&#44;07 nuevos casos por 100&#46;000 &#40;ni&#241;as&#58; 0&#44;13-2&#44;17&#59; ni&#241;os&#58; 0-0&#44;23&#41; y una tasa de incidencia de 1997 a 2009 de 5&#44;66 casos por mill&#243;n de personas a riesgo&#47;a&#241;o &#40;ni&#241;as&#58; 11&#44;23&#59; ni&#241;os&#58; 0&#44;96&#41;&#46; Por tanto&#44; estamos hablando de una enfermedad rara de claro predominio femenino &#40;aproximadamente 10&#58;1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; es preciso destacar dos hallazgos muy importantes de este estudio espa&#241;ol&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la adopci&#243;n presenta un riesgo de desarrollar PPC 25 veces superior a la poblaci&#243;n nacida en Espa&#241;a&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la inmigraci&#243;n no asocia mayor riesgo de PPC que la poblaci&#243;n aut&#243;ctona espa&#241;ola&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos hallazgos coinciden con datos previamente comunicados por el grupo dan&#233;s<a href="&#35;bib0075" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; con una novedad&#58; la adopci&#243;n nacional tambi&#233;n parece constituir un factor de riesgo para el desarrollo de PPC<a href="&#35;bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><a name="sec0025" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiopatogenia</span><p class="elsevierStylePara">La causa m&#225;s frecuente de pubertad precoz es la activaci&#243;n temprana de la pulsatilidad de GnRH&#44; es decir&#44; la PPC&#46; En la mayor&#237;a de ocasiones&#44; la etiolog&#237;a de la PPC es desconocida &#40;idiop&#225;tica&#41;&#44; aunque es obligado descartar patolog&#237;a endocraneal&#44; especialmente en varones &#40;<a href="&#35;t0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Clasificaci&#243;n etiol&#243;gica de la pubertad precoz</p><a name="t0005" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>PPC</td><td>PPP</td><td>PP mixta</td></tr><tr align="left"><td><span class="elsevierStyleBold">Gen&#233;tica&#58; mutaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">KISS1</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#47;</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">KISS1R</span></span><span class="elsevierStyleItalic">Idiop&#225;tica</span><span class="elsevierStyleItalic">Secundaria</span> Hamartoma hipotal&#225;mico Tumores&#58; gliomas&#44; ependimomas&#44; astrocitomas&#44; tumor pineal Malformaciones SNC &#40;quistes&#44; hidrocefalia&#41; Post-infecci&#243;n Postraum&#225;tica Posradioterapia Encefalopat&#237;a epil&#233;ptica</td><td><span class="elsevierStyleBold">Ni&#241;o</span><span class="elsevierStyleItalic">Cong&#233;nita</span> Mutaci&#243;n gen <span class="elsevierStyleItalic">LHR</span> &#40;testotoxicosis&#41; Hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita Mutaci&#243;n gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX1</span><span class="elsevierStyleItalic">Adquirida</span> Tumor testicular&#47;adrenal Tumores productores de &#946;-HCG Esteroides sexuales ex&#243;genos <span class="elsevierStyleBold">Ni&#241;a</span><span class="elsevierStyleItalic">Cong&#233;nita</span> S&#237;ndrome de McCune-Albright &#40;muy raro en ni&#241;os&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Adquirida</span> Quiste ov&#225;rico Tumor ov&#225;rico&#47;suprarrenal Esteroides sexuales ex&#243;genos <span class="elsevierStyleItalic">Ni&#241;o&#47;ni&#241;a</span> Hipotiroidismo primario &#40;excepcional&#41;</td><td>Tumores productores de esteroides sexuales diagnosticados tard&#237;amente Hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita de larga evoluci&#243;n&#44; no tratada o inadecuadamente tratada Testotoxicosis no tratada o tratada con inhibidores de la aromatasa S&#237;ndrome de McCune Albright &#40;con o sin tratamiento&#44; la mayor&#237;a acaban presentando una activaci&#243;n central de la pubertad&#41;</td></tr></table><a name="sec0030" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gen&#233;tica de la pubertad precoz central</span><p class="elsevierStylePara">Los distintos neurop&#233;ptidos y factores locales implicados en la regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de GnRH deber&#237;an considerarse como candidatos para la investigaci&#243;n gen&#233;tica en los distintos trastornos de la pubertad&#44; especialmente ante la presencia de varios casos en la misma familia&#46; No obstante&#44; en contraste con los hallazgos gen&#233;ticos descritos en los &#250;ltimos a&#241;os en los hipogonadismos hipogonadotropos&#44; la PPC idiop&#225;tica es un campo de investigaci&#243;n a&#250;n en ciernes<a href="&#35;bib0030" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se conoce que la prevalencia de PPC es m&#225;s elevada en algunas razas y que se han descrito algunos casos familiares&#46; As&#237;&#44; De Vries et al<a href="&#35;bib0080" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> estudiaron los casos familiares de PPC entre todos los diagnosticados de causa idiop&#225;tica &#40;n&#61;156&#41;&#44; observando una frecuencia del 27&#44;5&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; estos casos familiares mostraron un cociente de segregaci&#243;n que oscilaba entre 0&#44;38 y 0&#44;58 en funci&#243;n del grado de penetrancia asumido&#44; lo que sugiere un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante con penetrancia incompleta&#44; especialmente en varones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s recientemente&#44; 4 estudios independientes de asociaci&#243;n de genoma completo &#40;GWAS&#41; han identificado 2 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> asociados a la variaci&#243;n en la edad de la menarquia&#58; 6q21 &#40;en o cerca del gen <span class="elsevierStyleItalic">LIN28B</span>&#41; y en 9q31&#46;2&#46; Sin embargo&#44; estos 2 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> explican s&#243;lo una peque&#241;a fracci&#243;n de la contribuci&#243;n gen&#233;tica a la variaci&#243;n de la edad de la menarquia &#40;0&#44;6&#37;&#41;&#44; lo que sugiere la necesidad de seguir examinando otros <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> y otros tipos de variantes<a href="&#35;bib0085" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0090" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0095" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0100" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Por tanto&#44; el estudio y el descubrimiento de distintos determinantes gen&#233;ticos del tiempo de la pubertad pueden tener&#44; en un futuro pr&#243;ximo&#44; una importante utilidad pr&#225;ctica para el conocimiento de la PPC idiop&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar del avance espectacular en la gen&#233;tica de la pubertad&#44; a d&#237;a de hoy&#44; &#250;nicamente el sistema KISS1&#47;KISS1R se ha demostrado implicado en la patog&#233;nesis de la PPC&#46; En efecto&#44; gracias al cribado de mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">KISS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">KISS1R</span> en una cohorte de 67 ni&#241;os brasile&#241;os afectados de PPC idiop&#225;tica<a href="&#35;bib0105" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0110" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> se han descrito las siguientes mutaciones&#58;</p><ul><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; Mutaci&#243;n activante en heterocigosis en el gen <span class="elsevierStyleItalic">KISS1R</span> &#40;R386P&#41;&#58; descrita en una ni&#241;a adoptada diagnosticada a los 7 a&#241;os de PPC idiop&#225;tica&#44; con el antecedente de aparici&#243;n de telarquia en la &#233;poca de lactante&#44; que permaneci&#243; estable hasta la edad de los 7 a&#241;os&#44; cuando se objetiv&#243; un aumento progresivo de la misma junto con aceleraci&#243;n del crecimiento y adelanto de la edad &#243;sea&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han mostrado que esta mutaci&#243;n permite prolongar la activaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular en respuesta al est&#237;mulo de kisspeptina&#46; Este mecanismo contribuir&#237;a a provocar un aumento en la amplitud de secreci&#243;n de GnRH ante el est&#237;mulo de kisspeptina&#46; No obstante&#44; no queda claro c&#243;mo una estimulaci&#243;n continua del receptor causante de una secreci&#243;n continua de GnRH no produzca una desensibilizaci&#243;n del receptor y&#44; en consecuencia&#44; retraso puberal&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; Mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">KISS1</span> &#40;P47S&#41; en heterocigosis&#58; en un ni&#241;o diagnosticado de PPC idiop&#225;tica al a&#241;o de vida&#46; Su madre y abuela materna presentaban la misma mutaci&#243;n&#44; sin tener antecedentes de adelanto puberal&#44; lo que sugiere penetrancia incompleta dependiente del sexo&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; Mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">KISS1</span> &#40;H90D&#41; en homocigosis&#58; en una ni&#241;a diagnosticada de PPC a los 6 a&#241;os&#46; Su madre&#44; portadora de la mutaci&#243;n en heterocigosis&#44; tuvo la menarquia a los 10 a&#241;os&#46;</p></li></ul>Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; tras preincubaci&#243;n en suero humano&#44; de estas dos &#250;ltimas mutaciones han mostrado mayor capacidad de estimular la se&#241;al de transducci&#243;n que KISS1 <span class="elsevierStyleItalic">wild-type</span>&#44; lo que evidencia que estas variantes presentan mayor resistencia a la degradaci&#243;n&#46; <a name="sec0035" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patolog&#237;a endocraneal</span><p class="elsevierStylePara">La presencia de PPC obliga a descartar patolog&#237;a endocraneal &#40;<a href="&#35;t0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 1</a>&#41;&#44; aunque con diferencias notables entre ni&#241;os y ni&#241;as&#46; As&#237;&#44; en el sexo masculino&#44; la prevalencia de patolog&#237;a endocraneal oscila entre un 33&#37; a un 90&#37;&#44; mientras que en el sexo femenino la frecuencia var&#237;a entre un 8 a un 30&#37;&#44; dependiendo de las series<a href="&#35;bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0115" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0120" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0125" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0130" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0135" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estas diferencias existentes entre los distintos trabajos publicados pueden deberse a diferencias entre los criterios cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos de selecci&#243;n de pacientes&#44; as&#237; como a la influencia de factores geogr&#225;ficos y raciales&#44; y a la inclusi&#243;n de mayor&#47;menor n&#250;mero de pacientes adoptados&#46; No obstante&#44; queda plasmada la elevada prevalencia de patolog&#237;a org&#225;nica entre los varones afectados de PPC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo &#237;ntimo por el cual un insulto endocraneal produce una activaci&#243;n precoz de la pubertad se desconoce&#44; aunque se especula en que&#44; por un lado&#44; pueda existir un factor mec&#225;nico que altere la inhibici&#243;n de las neuronas liberadoras de GnRH y&#44; por otro&#44; en funci&#243;n del tipo de lesi&#243;n&#44; pueda predominar uno u otro tipo celular capaz de secretar sustancias que activen la secreci&#243;n de gonadotropinas<a href="&#35;bib0140" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0145" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En este sentido&#44; el hamartoma hipotal&#225;mico&#44; malformaci&#243;n cong&#233;nita no neopl&#225;sica compuesta por tejido hipotal&#225;mico heterot&#243;pico&#44; ha sido un modelo de estudio para intentar aclarar la posible asociaci&#243;n entre lesi&#243;n endocraneal y PPC &#40;80&#37; de hamartomas presentan PPC&#41;&#44; por lo que surgen varias teor&#237;as&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> dentro del hamartoma existen neuronas capaces de secretar GnRH&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> en el interior de esta malformaci&#243;n puede encontrarse neuronas productoras de TGF&#945;&#44; que a su vez pudieran contribuir al inicio de la pubertad&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> esta lesi&#243;n altera la v&#237;a de inhibici&#243;n de las neuronas liberadoras de GnRH&#46; Adem&#225;s&#44; sabemos que la posici&#243;n y la forma del hamartoma pueden condicionar su expresividad cl&#237;nica&#44; as&#237; el parahipotal&#225;mico y de forma pedunculada se asocia con mayor frecuencia a pubertad precoz&#44; mientras que los hamartomas de localizaci&#243;n intrahipotal&#225;mica y mayores de 10mm tienen mayor riesgo de desarrollar patolog&#237;a epil&#233;ptica y&#44; m&#225;s t&#237;picamente&#44; las crisis gel&#225;sticas &#40;risa incontrolable&#41;<a href="&#35;bib0145" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><a name="sec0040" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n diagn&#243;stica</span><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 a&#241;os en ni&#241;as y de los 9 a&#241;os en ni&#241;os junto con aceleraci&#243;n de la velocidad de crecimiento debe plantear la sospecha de un cuadro cl&#237;nico de pubertad precoz y sentar las bases del diagn&#243;stico diferencial con otras patolog&#237;as que pueden compartir signos cl&#237;nicos&#46; Para ello&#44; es preciso realizar una anamnesis meticulosa&#44; junto a un examen f&#237;sico detallado &#40;<a href="&#35;t0010" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 2</a>&#41; para solicitar&#44; con posterioridad&#44; las pruebas complementarias que nos puedan orientar el diagn&#243;stico &#40;<a href="&#35;t0010" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 2</a>&#59; <a href="&#35;f0005" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 1</a>&#44; <a href="&#35;f0010" class="elsevierStyleCrossRefs">Figura 2</a>&#41;<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0155" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0160" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0165" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Anamnesis&#44; examen f&#237;sico y pruebas complementarias en el diagn&#243;stico de PPC</p><a name="t0010" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>Anamnesis</td><td>Examen f&#237;sico</td><td>Pruebas complementarias</td></tr><tr align="left"><td><span class="elsevierStyleItalic">Historia previa</span> &#191;Desde cu&#225;ndo bot&#243;n mamario o aumento tama&#241;o testicular&#63; &#191;Desde cu&#225;ndo pubarquia o axilarquia&#63; &#191;Sangrado vaginal&#63; Caracter&#237;sticas y periodicidad Gr&#225;fica de crecimiento S&#237;ntomas de hipertensi&#243;n intracraneal <span class="elsevierStyleItalic">Antecedentes personales</span> Embarazo Parto PRN&#44; LRN Per&#237;odo neonatal Enfermedades&#47;terapias cr&#243;nicas <span class="elsevierStyleItalic">Antecedentes familiares</span> Talla madre&#44; edad menarquia Talla padre&#44; desarrollo puberal Antecedentes de pubertad precoz <span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico diferencial</span><span class="elsevierStyleItalic">Telarquia prematura aislada</span> Bot&#243;n mamario antes de 8 a&#241;os Sin aceleraci&#243;n del crecimiento Talla acorde con talla diana EO acorde con EC Muy frecuente en &#60; 2 a&#241;os Test LHRH prepuberal</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Datos antropom&#233;tricos</span> Peso &#40;kg y SDS&#41; Talla &#40;kg y SDS&#41; IMC &#40;kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y SDS&#41; Velocidad de crecimiento &#40;cm&#47;a&#241;o y SDS&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Lesiones cut&#225;neas &#40;manchas caf&#233; con leche&#44; estr&#237;as&#44; acantosis&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">Focalidad neurol&#243;gica y fondo de ojo</span><span class="elsevierStyleItalic">Palpaci&#243;n abdominal &#40;masas abdominales&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">Estadio puberal de Tanner</span> Tama&#241;o testicular seg&#250;n orquid&#243;metro de Prader Grado de telarquia Grado pubarquia&#47;axilarquia <span class="elsevierStyleItalic">Adrenarquia prematura</span> Antes de los 8 a&#241;os en ni&#241;as Antes de los 9 a&#241;os en ni&#241;os Vello p&#250;bico y&#47;o axilar Aumento del olor corporal Sin bot&#243;n mamario en ni&#241;as Tama&#241;o testicular prepuberal en ni&#241;os</td><td><span class="elsevierStyleItalic">Primer escal&#243;n</span> Edad &#243;sea Ecograf&#237;a p&#233;lvica en ni&#241;as Test LHRH 17-B-estradiol&#47;testosterona DHEA-S&#44; &#916;4&#44; 17-OH-progesterona&#42; <span class="elsevierStyleItalic">Segundo escal&#243;n</span> RM craneal <span class="elsevierStyleItalic">Tercer escal&#243;n</span> Estudio gen&#233;tico en PPC idiop&#225;tica cuando varios casos familiares <span class="elsevierStyleItalic">Pubertad adelantada</span> Aparici&#243;n de caracteres sexuales secundarios junto con aceleraci&#243;n del crecimiento y adelanto de la edad &#243;sea &#62; 8 a&#241;os en ni&#241;as &#62; 9 a&#241;os en ni&#241;os</td></tr></table><a name="f0005" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="37v74n05-90003594fig1.jpg" alt="Algoritmo diagn&#243;stico de pubertad precoz en ni&#241;as&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Algoritmo diagn&#243;stico de pubertad precoz en ni&#241;as&#46;</p><a name="f0010" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="37v74n05-90003594fig2.jpg" alt="Algoritmo diagn&#243;stico de pubertad precoz en ni&#241;os&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Algoritmo diagn&#243;stico de pubertad precoz en ni&#241;os&#46;</p><a name="sec0045" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gonadotropinas basales y tras est&#237;mulo</span><p class="elsevierStylePara">Ante un paciente con sospecha n&#237;tida de pubertad precoz&#44; dispondremos de una serie de pruebas complementarias que pueden ser de utilidad para el diagn&#243;stico diferencial entre PPC y PPP&#44; as&#237; como entre PPC y otras variantes de la normalidad&#44; como la telarquia prematura aislada&#46; De esta forma&#44; la determinaci&#243;n de gonadotropinas basales y tras est&#237;mulo con LHRH &#40;100&#956;g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> intravenoso&#41;&#44; son las herramientas primordiales para el diagn&#243;stico de PPC<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0155" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0160" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0165" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El test de LHRH&#44; a d&#237;a de hoy&#44; sigue siendo la <span class="elsevierStyleItalic">prueba de oro</span> para el diagn&#243;stico de PPC&#44; aunque plantea el problema del punto de corte del pico de LH a partir del cual considerar la existencia de una activaci&#243;n central de la pubertad precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237;&#44; distintos trabajos han mostrado unos umbrales de pico de LH para considerar PPC que oscilan entre 3&#44;3 y 15 U&#47;l<a href="&#35;bib0170" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0175" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0180" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Esta variabilidad entre los distintos estudios puede estar mediada por factores raciales&#44; diferencias en el tama&#241;o muestral&#44; as&#237; como&#44; por el m&#233;todo utilizado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cambios en el punto de corte del pico de LH condicionan cambios en la sensibilidad y especificidad de la prueba&#46; Por ello&#44; se admite internacionalmente como punto de corte unos valores que se sit&#250;en entre 5 y 10 U&#47;l&#44; seg&#250;n el m&#233;todo utilizado y para ni&#241;os por encima de 2 a&#241;os &#40;en nuestro caso situamos el punto de corte en 7 U&#47;l&#41;&#59; sin embargo&#44; en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os debemos aumentar dicho punto de corte a 10 U&#47;l por la activaci&#243;n transitoria del eje gonadal en esa &#233;poca de la vida<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0165" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De no poder obtener LHRH&#44; puede sustituirse por un test con acetato de leuprolida &#40;an&#225;logo de GnRH&#41;&#46; As&#237;&#44; se administrar&#225; acetato de leuprolida de forma subcut&#225;nea a la dosis de 20&#956;g&#47;kg &#40;m&#225;ximo&#58; 500&#956;g&#41;&#44; realizando una extracci&#243;n sangu&#237;nea para LH a las 2h de su administraci&#243;n&#58; un pico de LH superior a 9&#44;7 U&#47;l es indicativo de activaci&#243;n central de la pubertad<a href="&#35;bib0190" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; en parte gracias al avance en las t&#233;cnicas que cuantifican las gonadotropinas basales &#40;ensayos de tercera generaci&#243;n&#41;&#44; ha surgido el debate de la utilidad de LH basal como m&#233;todo de cribado de PPC&#46; Estos m&#233;todos novedosos disponen de mayor sensibilidad para la detecci&#243;n de valores muy bajos y son capaces de diferenciar cambios tan sutiles como 0&#44;1 U&#47;l&#46; Sin embargo&#44; se ha comprobado que sigue siendo muy dif&#237;cil diferenciar ni&#241;os prepuberales de los que presentan activaci&#243;n de la pubertad&#44; especialmente en estadios iniciales &#40;Tanner II&#41;&#44; por la existencia de gran solapamiento entre los datos hormonales obtenidos&#46; Por tanto&#44; se trata de una prueba con poca sensibilidad &#40;el 72 frente al 92&#37; del test de LHRH&#41; y elevada especificidad&#44; ya que valores muy altos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; &#62; 1 U&#47;l&#41; sugieren activaci&#243;n central de la pubertad&#44; pero valores inferiores se solapan con los obtenidos en ni&#241;os&#47;as sin PPC&#46; Adem&#225;s&#44; esos datos deben interpretarse todav&#237;a con m&#225;s cautela en menores de 2 a&#241;os&#44; donde puede existir una elevaci&#243;n fisiol&#243;gica de gonadotropinas<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0180" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de ni&#241;os sin patolog&#237;a puberal<a href="&#35;bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; los niveles de basales de LH distingu&#237;an los varones prepuberales &#40;LH &#60; 0&#44;2 U&#47;l&#41; de los puberales con una sensibilidad y especificidad del 100&#37;&#59; sin embargo&#44; &#250;nicamente el 50&#37; de ni&#241;as en estadio puberal Tanner II presentaban valores basales de LH en el rango prepuberal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s recientemente&#44; Houk et al<a href="&#35;bib0195" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> emplean dos ensayos de tercera generaci&#243;n para la cuantificaci&#243;n de gonadotropinas&#44; mostrando que en m&#225;s del 90&#37; de las situaciones la determinaci&#243;n de LH basal es capaz de diferenciar una paciente prepuberal de una que tenga pubertad precoz&#46; As&#237;&#44; los autores de este trabajo proponen un punto de corte de LH de 1 U&#47;l para el diagn&#243;stico de PPC&#44; mientras que valores inferiores precisan la realizaci&#243;n de un test de estimulaci&#243;n para la confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico&#46; No obstante&#44; hay que ser cuidadosos con la interpretaci&#243;n de estos resultados&#44; dado el escaso tama&#241;o muestral &#40;n&#61;51&#44; 21 con PPC y 34 sin PPC&#41;&#44; as&#237; como por la utilizaci&#243;n de un protocolo de prueba de estimulaci&#243;n con hormona liberadora de gonadotropinas escasamente utilizado en pa&#237;ses europeos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a la controversia suscitada sobre la utilidad de LH basal como medio diagn&#243;stico principal en la PPC&#44; es menester efectuar algunas reflexiones&#58;</p><ul><li><p class="elsevierStylePara">1&#46; Si el objetivo de la cuantificaci&#243;n de gonadotropinas basales es evitar la realizaci&#243;n de un test de LHRH &#40;m&#225;s molesto para el paciente y m&#225;s costoso econ&#243;micamente&#41;&#44; un porcentaje no desde&#241;able de sujetos con sospecha de pubertad precoz ser&#225;n sometidos a 2 pruebas&#44; una extracci&#243;n basal y un posterior test de LHRH &#40;aqu&#233;llos con alta sospecha de PPC cuya cifra de LH sea inferior a 1 U&#47;l&#44; por ejemplo&#41;&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara">2&#46; No hay los suficientes datos en la literatura cient&#237;fica&#44; probablemente por diferencias entre las poblaciones incluidas y los m&#233;todos utilizados&#44; para comparar la sensibilidad y especificidad de las gonadotropinas basales con el test de LHRH mediante una curva ROC&#46; Por ello&#44; aunque sea una prueba con mayor especificidad que sensibilidad&#44; al menos a nuestro entender&#44; sigue sin alcanzar la especificidad de un test de LHRH y esto conduce a un mayor porcentaje de falsos positivos que el test de LHRH&#46; Este hecho&#44; adem&#225;s&#44; conlleva una mayor tasa de diagn&#243;sticos no adecuados de PPC y&#44; por ende&#44; un incremento no desde&#241;able del gasto sanitario &#40;realizaci&#243;n de pruebas de imagen y tratamiento cr&#243;nico con an&#225;logos de GnRH&#41;&#44; adem&#225;s de la indudable preocupaci&#243;n familiar que condiciona el diagn&#243;stico de una patolog&#237;a cr&#243;nica&#46;</p></li></ul><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; en la actualidad&#44; la mayor&#237;a de los autores no considera de utilidad para el diagn&#243;stico diferencial de PPC la determinaci&#243;n basal ni tras est&#237;mulo de FSH ni el cociente LH&#47;FSH<a href="&#35;bib0180" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0185" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0195" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><a name="sec0050" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras determinaciones hormonales</span><a name="sec0055" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Testosterona</span></span><p class="elsevierStylePara">Los niveles de testosterona son de utilidad para el diagn&#243;stico de pubertad precoz en el ni&#241;o&#46; As&#237;&#44; valores superiores a 0&#44;5 ng&#47;ml se consideran en rango puberal<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><a name="sec0060" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">17-&#946;-estradiol</span></span><p class="elsevierStylePara">Hormona de escasa sensibilidad&#44; ya que valores normales&#44; no descartan una pubertad precoz&#59; sin embargo&#44; se encuentra muy elevada en tumores ov&#225;ricos y suprarrenales productores de estr&#243;genos&#44; as&#237; como en quistes ov&#225;ricos asociados aislados o asociados a s&#237;ndrome de McCune-Albright<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><a name="sec0065" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">DHEA-S&#44; androstendiona &#40;&#916;4&#41; y 17-OH-progesterona</span><p class="elsevierStylePara">&#218;tiles en el ni&#241;o con sospecha de pubertad precoz&#46; Si encontramos cifras de DHEA-S por encima de 700&#956;g&#47;dl en un ni&#241;o en edad prepuberal&#44; es altamente indicativo de tumor suprarrenal&#46; Por otro lado&#44; estas hormonas&#44; tambi&#233;n se determinar&#225;n en aquellas ni&#241;as en las que la aparici&#243;n de vello p&#250;bico y&#47;o axilar haya sido muy anterior a la de bot&#243;n mamario&#44; junto con aceleraci&#243;n del crecimiento y de la edad &#243;sea &#40;puede tratarse de una hiperplasia suprarrenal no tratada&#44; que secundariamente ha producido una activaci&#243;n central de la pubertad&#41;<a href="&#35;bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><a name="sec0070" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pruebas de imagen</span><a name="sec0075" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">C&#225;lculo de la edad &#243;sea mediante radiograf&#237;a de mano-mu&#241;eca izquierdas</span></span><p class="elsevierStylePara">En los casos de pubertad precoz&#44; hay paralelamente aceleraci&#243;n de la edad &#243;sea&#44; en comparaci&#243;n con las variantes de la normalidad<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tambi&#233;n puede utilizarse la edad &#243;sea para predicciones de talla mediante el m&#233;todo de Bayley y Pinneau utilizando el atlas de Greulich y Pyle&#44; aunque la precisi&#243;n es baja&#58; con un intervalo de confianza del 95&#37;&#44; alrededor de &#177; 6cm sobre la predicci&#243;n de talla<a href="&#35;bib0200" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><a name="sec0080" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Ecograf&#237;a p&#233;lvica</span></span><p class="elsevierStylePara">Se realizar&#225; en todos los casos de pubertad precoz&#46; Por un lado&#44; descartaremos patolog&#237;a causante de PPP &#40;tumores ov&#225;ricos&#44; quistes ov&#225;ricos&#41;<a href="&#35;bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y&#44; por otro&#44; valoraremos signos de impregnaci&#243;n estrog&#233;nica&#46; As&#237;&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha constatado la existencia de cambios en las dimensiones de &#250;tero y ovario desde la infancia a la adolescencia&#46; De esta forma&#44; se ha investigado la utilidad de la ecograf&#237;a p&#233;lvica como m&#233;todo para diferenciar entre ni&#241;as con pubertad precoz y ni&#241;as con telarquia prematura aislada u otras variantes de la normalidad&#46; Para ello&#44; se han utilizado diferentes variables con distintos puntos de corte para el diagn&#243;stico de pubertad precoz y se han obtenido gran variabilidad de resultados en lo que se refiere a sensibilidad y especificidad de una prueba diagn&#243;stica&#44; por varios motivos&#58; diferentes criterios de selecci&#243;n y diagn&#243;stico&#44; tama&#241;os muestrales dispares y distinta metodolog&#237;a utilizada<a href="&#35;bib0205" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0210" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0215" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; a d&#237;a de hoy&#44; parece existir cierto consenso en cuanto a las variables de mayor utilidad en el diagn&#243;stico de pubertad precoz&#58; tama&#241;o y volumen uterino&#44; relaci&#243;n fundus&#47;c&#233;rvix&#44; tama&#241;o y volumen ov&#225;rico&#46; Ahora bien&#44; todav&#237;a no hay unanimidad en cuanto a la variable y el punto de corte de la misma &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span>&#41; que ofrezca mayores ventajas diagn&#243;sticas sobre el resto<a href="&#35;bib0220" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0225" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Quiz&#225;s&#44; si hubiera que elegir uno de ellos&#44; de especial menci&#243;n es el trabajo realizado por Badouraki et al<a href="&#35;bib0225" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; en el que muestran que un tama&#241;o uterino superior a 3&#44;1cm en ni&#241;as menores de 6 a&#241;os y mayor de 3&#44;8cm en ni&#241;as de 6 a 8 a&#241;os es el par&#225;metro m&#225;s &#250;til en el diagn&#243;stico diferencial entre ni&#241;as con pubertad precoz y ni&#241;as con telarquia prematura aislada&#46;</p><a name="sec0085" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Ecograf&#237;a mamaria</span></span><p class="elsevierStylePara">Es de utilidad en el diagn&#243;stico diferencial entre adipomastia y verdadera telarquia&#46; Esta situaci&#243;n se nos puede plantear en ni&#241;as obesas&#44; en las que suele existir cierto adelanto en la edad &#243;sea y por palpaci&#243;n es muy dif&#237;cil distinguir entre verdadero bot&#243;n mamario y adipomastia<a href="&#35;bib0230" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><a name="sec0090" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Resonancia magn&#233;tica craneal</span></span><p class="elsevierStylePara">Su prescripci&#243;n en varones est&#225; fuera de toda duda teniendo en cuenta la elevada prevalencia de patolog&#237;a endocraneal existente entre ellos&#46; Sin embargo&#44; dada la menor frecuencia de patolog&#237;a craneal asociada a PPC entre las ni&#241;as&#44; se ha tratado de validar un algoritmo de decisi&#243;n en funci&#243;n de la edad &#40;ni&#241;as&#60;6 a&#241;os&#41; y los niveles de estradiol &#40;por encima del percentil 45&#41; para seleccionar a ni&#241;as a las que se les debe realizar RM craneal y disminuir un tercio de RM innecesarias&#44; logrando con este &#225;rbol de decisi&#243;n diagn&#243;stica una sensibilidad del 100&#37; y una especificidad del 39&#37;<a href="&#35;bib0125" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; esta idea no se ha generalizado&#44; ya que aunque a mayor edad parece disminuir el n&#250;mero de casos de patolog&#237;a endocraneal asociados a PPC entre las ni&#241;as&#44; el grupo espa&#241;ol de pubertad precoz<a href="&#35;bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> ha mostrado que el 60&#37; de los casos de PPC son diagnosticados por encima de los 6 a&#241;os&#46; Este mismo grupo ha identificado unas variables que explican en un 16&#37; la varianza de un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica que incluye la presencia de patolog&#237;a endocraneal como variable dependiente&#58; varones de corta edad no inmigrantes con peor pron&#243;stico de talla&#46; En definitiva&#44; mientras no se encuentren variables predictoras m&#225;s fiables para el diagn&#243;stico de PPC de causa org&#225;nica&#44; es recomendable realizar RM craneal a todos los casos diagnosticados de PPC<a href="&#35;bib0070" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0235" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><a name="sec0095" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consecuencias asociadas a la pubertad precoz central</span><p class="elsevierStylePara">La consecuencia m&#225;s evidente asociada a la PPC es la p&#233;rdida de potencial de talla&#46; Este hecho se ha podido constatar gracias a la existencia de diferentes series hist&#243;ricas de pacientes sin tratamiento&#46; As&#237;&#44; la talla final de varones oscilaba entre 151 y 156cm&#44; y la de ni&#241;as entre 150 y 154cm<a href="&#35;bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El proceso biol&#243;gico din&#225;mico iniciado en la pubertad se relaciona con el desarrollo social y emocional que acontece en esta &#233;poca de la vida&#46; Asimismo&#44; la pubertad coincide con un tiempo de gran plasticidad neuronal y se ha demostrado una influencia clara de los esteroides sexuales sobre el desarrollo del sistema nervioso central&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos estos hechos convierten a la pubertad en un periodo de mayor riesgo de problemas de salud&#59; muy en especial&#44; si se produce un adelanto brusco de la misma<a href="&#35;bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Por ello&#44; la aparici&#243;n de caracteres sexuales secundarios de manera precoz en sujetos con mentalidad infantil&#59; es decir&#44; que presentan cierto grado de inmadurez&#44; acarrea problemas emocionales y de comportamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; se ha descrito el incremento de la frecuencia de otras situaciones de suma importancia&#58; adelanto en la actividad sexual&#44; riesgo de abuso sexual&#44; consumo de sustancias t&#243;xicas&#44; trastornos de la conducta alimentaria&#44; depresi&#243;n<a href="&#35;bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; No obstante&#44; carecemos de estudios prospectivos referentes al impacto psicol&#243;gico de ni&#241;as con PPC que no han recibido tratamiento con an&#225;logos de GnRH frente a las que s&#237; lo han recibido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; no existen evidencias de que los posibles trastornos del comportamiento asociados a un adelanto puberal en la poblaci&#243;n general<a href="&#35;bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0255" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> puedan extrapolarse a las pacientes con PPC<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Pese a ello&#44; s&#237; que parece clara la necesidad de frenar la pubertad en pacientes con retraso cognitivo considerable&#44; dado el riesgo existente de empeorar notablemente el comportamiento de estos ni&#241;os<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A largo plazo&#44; la mayor exposici&#243;n a esteroides sexuales observada entre los individuos con importante adelanto puberal parece tener un riesgo aumentado de c&#225;ncer de mama y testicular<a href="&#35;bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Por un lado&#44; parece evidente que el c&#225;ncer testicular comienza en la vida fetal cuando las c&#233;lulas germinales pasan al estadio de carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46; Posteriormente&#44; estas c&#233;lulas permanecen quiescentes hasta que son estimuladas por las gonadotropinas&#44; que parecen tener un efecto permisivo&#44; no directo&#44; sobre la g&#233;nesis tumoral&#46; Por tanto&#44; a mayor adelanto puberal&#44; mayor tiempo de est&#237;mulo sobre estas c&#233;lulas cancer&#237;genas&#46; De igual forma&#44; se ha demostrado que el c&#225;ncer de mama es m&#225;s frecuente en mujeres con pubertades precoces y menopausias tard&#237;as&#44; por su mayor tiempo de exposici&#243;n a estr&#243;genos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; tambi&#233;n se ha comunicado&#44; aunque con menor claridad que en las situaciones previas&#44; una posible asociaci&#243;n entre adelanto puberal y c&#225;ncer ov&#225;rico y de pr&#243;stata<a href="&#35;bib0245" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0250" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Frente a estas posibles asociaciones entre adelanto puberal y c&#225;ncer surgidas de an&#225;lisis retrospectivos &#40;casos-control&#41;&#44; debemos informar y actuar con suma cautela y&#44; a la par&#44; fomentar el dise&#241;o de estudios prospectivos que traten de aclarar esta posible relaci&#243;n causal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; hay que rese&#241;ar que mujeres con adelanto notable en la edad de la menarquia presentan en la vida adulta mayor &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; di&#225;metro de cintura &#40;relacionado con obesidad abdominal&#41;&#44; cifras de tensi&#243;n arterial&#44; valor de hemoglobina glucosilada y peor perfil lip&#237;dico&#46; Todos estos hechos conducen a un mayor riesgo de hipertensi&#243;n&#44; diabetes y enfermedad cardiovascular y&#44; por tanto&#44; de morbimortalidad<a href="&#35;bib0265" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Al igual que con el c&#225;ncer&#44; este hallazgo deber&#225; confirmarse con el dise&#241;o de cohortes de pacientes con PPC&#44; con y sin tratamiento&#44; a largo plazo&#46;</p><a name="sec0100" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p class="elsevierStylePara">Para los casos de PPC secundarios a una lesi&#243;n central &#40;tumor o malformaci&#243;n&#44; entre otras&#41;&#44; el tratamiento causal no tendr&#225; efecto alguno sobre el curso del desarrollo puberal&#46; Adem&#225;s&#44; la lesi&#243;n org&#225;nica m&#225;s frecuentemente asociada a PPC&#44; el hamartoma hipotal&#225;mico&#44; es de muy dif&#237;cil acceso y&#44; por tanto&#44; en la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; no se realiza tratamiento quir&#250;rgico&#44; intentando &#250;nicamente&#44; tratar de frenar la pubertad con terapia m&#233;dica<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia m&#233;dica utilizada para frenar la activaci&#243;n central de la pubertad consiste en el empleo de an&#225;logos de hormona hipotal&#225;mica liberadora de gonadotropinas &#40;an&#225;logos de GnRH&#41; y busca mejorar el pron&#243;stico de talla adulta por un lado y&#44; por otro&#44; evitar las posibles consecuencias psicol&#243;gicas derivadas de un marcado adelanto puberal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos f&#225;rmacos producen una estimulaci&#243;n continua de las c&#233;lulas gonadotropas hipofisarias&#44; que conlleva a una desensibilizaci&#243;n de las mismas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;down-regulation&#41;</span> y&#44; por ende&#44; a una disminuci&#243;n en la secreci&#243;n de hormona luteinizante y&#44; en menor medida&#44; de hormona foliculoestimulante<a href="&#35;bib0270" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; De esta manera&#44; desde el inicio de su utilizaci&#243;n a principios de los a&#241;os ochenta<a href="&#35;bib0275" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0280" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> hasta la actualidad&#44; se han mostrado eficaces en frenar la pubertad&#44; variando a lo largo del tiempo la forma de presentaci&#243;n&#44; as&#237; como la v&#237;a y el intervalo de administraci&#243;n &#40;<a href="&#35;t0015" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 3</a>&#41;<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Caracter&#237;sticas de los diferentes an&#225;logos de hormona liberadora de gonadotropinas</p><a name="t0015" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>&#160;</td><td>Actuaci&#243;n r&#225;pida</td><td>Forma depot mensual</td><td>Forma depot trimestral</td><td>Implante para 12 meses</td></tr><tr align="left"><td>Frecuencia administraci&#243;n</td><td>2-4 veces&#47;d&#237;a &#40;intranasal&#41; 1 vez&#47;d&#237;a &#40;subcut&#225;nea&#41;</td><td>Cada 28 d&#237;as</td><td>Cada 90 d&#237;as</td><td>Una vez al a&#241;o</td></tr><tr align="left"><td>Pico de concentraciones s&#233;ricas</td><td>10-45 min</td><td>4 h</td><td>4-8 h</td><td>1 mes</td></tr><tr align="left"><td>Inicio de acci&#243;n</td><td>2-4 semanas</td><td>1 mes</td><td>1 mes</td><td>1 mes</td></tr><tr align="left"><td>Ventajas</td><td>Rapidez de acci&#243;n</td><td>Dosis y eficacia muy estudiadas</td><td>Menos inyecciones y mayor cumplimiento</td><td>No necesita inyecciones</td></tr><tr align="left"><td>Desventajas</td><td>M&#250;ltiples inyecciones diarias que complican el cumplimiento</td><td>Inyecci&#243;n dolorosa Problemas de cumplimiento</td><td>Inyecci&#243;n muy dolorosa</td><td>Requiere un procedimiento quir&#250;rgico para la instalaci&#243;n y retirada del dispositivo</td></tr><tr align="left"><td>Tipos y dosis</td><td>Nafarelina nasal &#40;800&#956;g&#47;12 h&#41; Buserelina nasal &#40;40&#956;g &#47;kg&#47;d&#237;a&#41; Buserelina sc &#40;1200-1800&#956;g&#47;d&#237;a&#41; Leuprolida sc &#40;50&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; Deslorelina sc &#40;4-8&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; Histrelina sc &#40;8-10&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; Triptorelina sc &#40;20-40&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;</td><td>Goserelina im 3&#44;6mg Leuprolida im 3&#44;75mg Triptorelina im 3-3&#44;75 mg</td><td>Leuprolida im 11&#44;25mg Triptorelina im 11&#44;25 mg</td><td>Histerelina en implante anual de 50 mg</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Adaptado de Carel et al  <span class="elsevierStyleSup">53</span> &#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; el f&#225;rmaco m&#225;s utilizado con diferencia es la triptorelina en su forma depot mensual&#46; Probablemente&#44; en los pr&#243;ximos a&#241;os puedan instaurarse las formas depot trimestrales&#44; cuya eficacia y seguridad se ha mostrado similar a la forma mensual&#46; Claramente&#44; existe menos experiencia con el implante de histerelina<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><a name="sec0105" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia del tratamiento con an&#225;logos de hormona liberadora de gonadotropinas</span><p class="elsevierStylePara">A pesar de no existir ensayos cl&#237;nicos aleatorizados con an&#225;logos en el tratamiento de la PPC&#44; la existencia de diferentes series hist&#243;ricas de pacientes sin tratamiento<a href="&#35;bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> nos ha permitido comparar esos datos con resultados de talla adulta en pacientes afectados de PPC tratados con an&#225;logos de GnRH&#46; Adem&#225;s&#44; revisiones recientes que agrupan a un gran n&#250;mero de pacientes nos ha permitido conocer algo m&#225;s sobre la eficacia de los an&#225;logos&#58;</p><ul><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; Carel et al<a href="&#35;bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> analizan los resultados de varios estudios descriptivos y muestran que la talla media alcanzada en aproximadamente 400 ni&#241;as tratadas hasta una edad media de 11 a&#241;os con an&#225;logos de GnRH fue de 160cm&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; En la misma direcci&#243;n apunta un metaan&#225;lisis<a href="&#35;bib0285" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> que analiza los resultados de talla final de 637 ni&#241;as con PPC tratadas con an&#225;logos de GnRH&#46; En este trabajo se muestra que el 75&#37; de las ni&#241;as tratadas alcanza su talla gen&#233;tica&#46; Adem&#225;s&#44; resaltan que los mejores resultados al comparar la talla adulta y la predicci&#243;n de talla al inicio del tratamiento se consiguen en las que comenzaron terapia a edades m&#225;s tempranas&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; Por otra parte&#44; en 26 ni&#241;os tratados hasta una edad cronol&#243;gica media de 12 a&#241;os&#44; la talla final media alcanzada fue de 172&#44;9cm<a href="&#35;bib0290" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></li></ul><p class="elsevierStylePara">En consecuencia&#44; parece innegable el efecto beneficioso de los an&#225;logos de GnRH sobre la talla adulta en ni&#241;as con PPC&#59; sin embargo&#44; se ha demostrado que este beneficio es mayor en ni&#241;as menores de 6 a&#241;os &#40;ganancia media de 9 a 10cm sobre predicci&#243;n de talla antes del tratamiento&#41; frente al grupo de 6 a 8 a&#241;os &#40;ganancia media de 4 a 5cm&#41;&#46; Este hecho no es extrapolable a varones&#44; ya que existen pocos datos de talla adulta<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el tema que nos ocupa es la PPC y no una variante de la normalidad como la pubertad adelantada&#44; es preciso rese&#241;ar que el tratamiento con an&#225;logos de GnRH en el grupo entre 8 a 10 a&#241;os no ha mostrado eficacia alguna sobre la mejor&#237;a de la talla final<a href="&#35;bib0285" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0295" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A d&#237;a de hoy&#44; podemos afirmar que no hay una evidencia cient&#237;fica grado I para aconsejar tratamiento con an&#225;logos de GnRH en pacientes afectados de PPC en lo que se refiere a mejor&#237;a de talla final &#40;evidencia cient&#237;fica grado II&#58; series de cohortes amplias&#44; metaan&#225;lisis de estudios descriptivos&#41; ni para la prevenci&#243;n de trastornos del comportamiento &#40;los estudios mayoritarios provienen de estudios descriptivos en adelantos puberales&#58; evidencia grado III&#41;&#46; Por todo ello y&#44; aunque tradicionalmente la tendencia era tratar a todas las ni&#241;as diagnosticadas de PPC independientemente de la edad&#44; deber&#237;amos plantearnos una serie de reflexiones sobre el coste-beneficio&#44; coste-eficacia y riesgo-beneficio del tratamiento con an&#225;logos y tratar de establecer criterios comunes teniendo en cuenta una serie de variables &#40;<a href="&#35;t0020" class="elsevierStyleCrossRefs">Tabla 4</a>&#41;&#58;</p><ul><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; <span class="elsevierStyleItalic">Edad de inicio de tratamiento&#58;</span> claramente existe mayor beneficio del pron&#243;stico de talla adulta en menores de 6 a&#241;os&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara">&#8211; Evaluaci&#243;n psicopedag&#243;gica&#58; ser&#237;a imprescindible una evaluaci&#243;n psicol&#243;gica y&#44; si fuera preciso&#44; un test psicom&#233;trico&#44; para conocer el estado emocional de la ni&#241;a y de su familia&#46; Tambi&#233;n ser&#237;a recomendable un seguimiento peri&#243;dico a largo plazo&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#8211;</span> Pron&#243;stico de talla&#58; aquellos que presenten peor pron&#243;stico de talla con respecto a talla diana al diagn&#243;stico se beneficiar&#225;n en mejor medida del tratamiento&#46;</p></li><li><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#8211;</span> Adopci&#243;n&#58; si bien se necesitan m&#225;s estudios<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> en nuestra opini&#243;n&#44; estas ni&#241;as a su llegada tienen ciertos problemas de adaptaci&#243;n social &#40;familiar y escolar&#41; que sin duda pueden deteriorarse con un marcado adelanto puberal&#46;</p></li></ul><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Variables a tener en cuenta ante un posible tratamiento con an&#225;logos de GnRH en ni&#241;as con PPC idiop&#225;tica&#46; Algoritmo propuesto por los autores para inicio de terapia con an&#225;logos de GnRH</p><a name="t0020" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="left"><td>&#160;</td><td>Opciones</td><td>Puntuaci&#243;n</td></tr><tr align="left"><td rowspan="3">Edad</td><td>&#60; 6 a&#241;os</td><td>5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>6-8 a&#241;os</td><td>3 puntos</td></tr><tr align="left"><td>8-8&#44;5 a&#241;os</td><td>1 punto</td></tr><tr align="left"><td rowspan="4">Pron&#243;stico de talla &#40;m&#233;todo Bayley y Pinneau&#44; <span class="elsevierStyleItalic">average girls</span>&#41;</td><td>&#60; 2 SDS de talla diana o &#60; 145cm en paciente adoptado</td><td>2 puntos</td></tr><tr align="left"><td>De &#8211;2 SDS a &#8211;1 SDS con talla diana o &#60; 150cm en paciente adoptado</td><td>1 punto</td></tr><tr align="left"><td>De &#8211;1 SDS a 0 SDS de talla diana</td><td>0&#44;5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>Acorde&#47;superior a talla diana o &#62; 150cm en paciente adoptado</td><td>0 puntos</td></tr><tr align="left"><td rowspan="4">Evaluaci&#243;n psicol&#243;gica</td><td>Cociente intelectual &#60; 80</td><td>2 puntos</td></tr><tr align="left"><td>Alteraciones del comportamiento &#40;colegio&#47;domicilio&#41;</td><td>1 punto</td></tr><tr align="left"><td>Importante ansiedad familiar</td><td>0&#44;5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>Exploraci&#243;n normal</td><td>0 puntos</td></tr><tr align="left"><td rowspan="2">Inmigraci&#243;n</td><td>S&#237;</td><td>0&#44;5 puntos</td></tr><tr align="left"><td>No</td><td>0 puntos</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Puntuaci&#243;n final&#46;<br></br>M&#225;ximo&#58; 9&#44;5 puntos&#46;<br></br>M&#237;nimo&#58; 1 punto&#46;<br></br>Indicaci&#243;n absoluta de tratamiento&#58; &#8805; 5 puntos &#40;grado de recomendaci&#243;n B&#41;  <span class="elsevierStyleSup">74</span> &#46;<br></br>Recomendable tratar&#58; 3-5 puntos &#40;grado de recomendaci&#243;n C&#41;  <span class="elsevierStyleSup">74</span> &#46;<br></br>Seguimiento cl&#237;nico sin tratamiento&#58; &#60; 3 puntos &#40;grado de recomendaci&#243;n D&#41;  <span class="elsevierStyleSup">74</span> &#46;<br></br></p><a name="sec0110" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Retirada del tratamiento m&#233;dico</span><p class="elsevierStylePara">Es otro motivo de controversia&#46; Para ello&#44; tendremos en cuenta que&#44; cuando se suspenda el tratamiento&#44; el ni&#241;o&#47;a tenga una edad adecuada para desarrollar la pubertad y en la que el pron&#243;stico de talla no sea peor que al principio del tratamiento<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Carel et al<a href="&#35;bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> mostraron que el 66&#37; de la variabilidad de la talla adulta en ni&#241;as tratadas con an&#225;logos estaba influida por tres factores&#58; edad &#243;sea antes del tratamiento&#44; talla al final del tratamiento y ganancia de talla despu&#233;s de interrumpir la terapia&#46; Estos datos indican la importancia del crecimiento residual tras suspender el tratamiento y&#44; por ello&#44; no habr&#225; que mantenerlo en exceso&#46; Por lo tanto&#44; aunque algunos autores<a href="&#35;bib0150" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> abogan por una retirada entre los 12 y 12&#44;5 a&#241;os de edad &#243;sea en ni&#241;as y entre 13 y 13&#44;5 a&#241;os de edad &#243;sea en ni&#241;os&#44; parece razonable no continuar con el tratamiento m&#225;s all&#225; de los 11 a&#241;os de edad cronol&#243;gica en las ni&#241;as y 12 en los ni&#241;os<a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0240" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; pudiendo coincidir o no con la edad &#243;sea antes referida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objetivo de mejorar la talla adulta en pacientes con PPC&#44; se ha especulado con que la adici&#243;n de otros f&#225;rmacos &#40;oxandrolona y hormona de crecimiento&#41; mejorar&#237;a el resultado final&#46; No obstante&#44; teniendo en cuenta el riesgo-beneficio y los costes econ&#243;micos derivados de la asociaci&#243;n de estos f&#225;rmacos&#44; a d&#237;a de hoy&#44; no existe indicaci&#243;n formal de tratamiento concomitante con estos f&#225;rmacos en este tipo de patolog&#237;a<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><a name="sec0115" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguridad del tratamiento con an&#225;logos de la hormona liberadora de gonadotropinas</span><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios asociados al tratamiento con an&#225;logos son escasos e incluyen&#58; reacciones locales &#40;eritema&#44; infecci&#243;n&#44; abscesos&#41;&#44; reacciones urticariales&#44; sangrado vaginal en el primer mes de tratamiento&#44; s&#237;ntomas menop&#225;usicos &#40;calor&#44; rubor&#44; cambios del humor&#41;<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una preocupaci&#243;n extendida entre la comunidad cient&#237;fica es la posible ganancia ponderal asociada al uso de triptorelina&#46; Sobre este particular&#44; existen datos discrepantes en la literatura m&#233;dica&#46; La mayor&#237;a de los trabajos reflejan un mayor IMC en las pacientes con PPC al diagn&#243;stico con respecto a la poblaci&#243;n normal&#59; sin embargo&#44; en el curso del tratamiento con an&#225;logos de GnRH&#44; algunos autores no observan cambios del IMC<a href="&#35;bib0300" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0305" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; mientras que otras investigaciones han objetivado aumento del IMC en el curso de dicha terapia<a href="&#35;bib0135" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0310" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0315" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en nuestro conocimiento&#44; existe un &#250;nico trabajo en la literatura que muestra un descenso del IMC durante el tratamiento con triptorelina<a href="&#35;bib0320" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Estas discrepancias existentes entre los diferentes estudios pueden deberse a varios factores&#58; la mayor&#237;a son estudios retrospectivos&#44; grupos heterog&#233;neos &#40;se incluyen pubertades centrales org&#225;nicas e idiop&#225;ticas&#41;&#44; distintos modelos estad&#237;sticos para interpretar dichos resultados&#44; disparidad en la duraci&#243;n del estudio&#46; De lo anterior se deduce que es necesario desarrollar un estudio prospectivo en el que se eval&#250;en con rigor los posibles cambios de IMC y de la composici&#243;n corporal durante la terapia con an&#225;logos de GnRH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; se tem&#237;a que la terapia con an&#225;logos de GnRH pudiera acarrear la presencia de osteoporosis al disminuir la s&#237;ntesis de esteroides sexuales&#44; factores primordiales para la adquisici&#243;n del pico de masa &#243;sea&#46; A d&#237;a de hoy&#44; se ha podido comprobar que durante el tratamiento aparece una osteoporosis u osteopenia transitorias&#44; que son reversibles&#44; de tal forma que la adquisici&#243;n final del pico de masa &#243;sea no se ve afectada<a href="&#35;bib0300" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0325" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro motivo de preocupaci&#243;n entre la comunidad cient&#237;fica era las consecuencias sobre la capacidad reproductora&#46; Afortunadamente&#44; los datos de los que disponemos en la actualidad muestran que la funci&#243;n reproductiva est&#225; conservada tanto en varones como mujeres<a href="&#35;bib0330" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0335" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0340" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; En el caso de las mujeres&#44; el tiempo medio en aparecer la menstruaci&#243;n tras la retirada de los an&#225;logos oscila entre 2 a 61 meses&#44; sin objetivar diferencias con respecto a la poblaci&#243;n normal en cuanto al porcentaje de ciclos ov&#225;ricos regulares<a href="&#35;bib0340" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0345" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0350" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0355" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; existen datos dispares en cuanto a la prevalencia de s&#237;ndrome de ovario poliqu&#237;stico tras la retirada del tratamiento con an&#225;logos de hormona de crecimiento&#46; En una revisi&#243;n muy reciente&#44; se recog&#237;an los datos de varios estudios previos mostrando una frecuencia que oscilaba entre 0-12&#37;&#44; similar a la poblaci&#243;n general<a href="&#35;bib0260" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un grupo italiano<a href="&#35;bib0360" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> ha encontrado una prevalencia de hasta un 30&#37;&#44; aunque hay que rese&#241;ar que el tama&#241;o muestral de este trabajo es muy reducido &#40;46 ni&#241;as con antecedentes de PPC idiop&#225;tica tratadas con an&#225;logos&#41; para poder extraer conclusiones&#46;</p><a name="sec0120" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#193;reas de controversia y perspectivas futuras</span><a name="sec0125" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiolog&#237;a de la pubertad precoz central idiop&#225;tica</span><p class="elsevierStylePara">Un elevado porcentaje de casos de PPC son idiop&#225;ticos&#46; El conocimiento m&#225;s detallado de la neurorregulaci&#243;n de la pubertad contribuir&#225; a aclarar en los pr&#243;ximos a&#241;os&#44; al menos en parte&#44; con muchos de los casos considerados idiop&#225;ticos&#46;</p><a name="sec0130" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prevalencia e incidencia de pubertad precoz central</span><p class="elsevierStylePara">A&#250;n siendo una enfermedad rara&#44; se intuye un aumento de los casos en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Para explicar el cambio en esta tendencia existen varias teor&#237;as&#58; factores nutricionales &#40;epidemia de obesidad&#41;&#44; ambientales &#40;disruptores endocrinol&#243;gicos&#41; y psicosociales &#40;adopci&#243;n&#41;&#46; En definitiva&#44; es necesario fomentar estudios epidemiol&#243;gicos prospectivos y multic&#233;ntricos que determinen la incidencia y prevalencia real de PPC y que traten de demostrar las distintas hip&#243;tesis planteadas&#46;</p><a name="sec0135" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adopci&#243;n y pubertad precoz central</span><p class="elsevierStylePara">Aunque es evidente el riesgo de desarrollo de PPC entre los adoptados&#44; el mecanismo &#237;ntimo que explica esta asociaci&#243;n no se ha aclarado&#46; Por ello&#44; se plantea la necesidad de dise&#241;ar protocolos de seguimiento de estos ni&#241;os desde su llegada al pa&#237;s de acogida hasta la pubertad&#44; evaluando peri&#243;dicamente datos antropom&#233;tricos y psicol&#243;gicos&#46;</p><a name="sec0140" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Utilidad de gonadotropinas basales</span><p class="elsevierStylePara">El avance t&#233;cnico en la cuantificaci&#243;n de gonadotropinas basales en los &#250;ltimos a&#241;os ha sido notable&#59; sin embargo&#44; no hay datos claros de sensibilidad y especificidad en comparaci&#243;n con la prueba de oro que es el test de LHRH &#40;realizaci&#243;n de curva ROC&#41;&#46; En consecuencia&#44; para la implantaci&#243;n de esta t&#233;cnica como cribado de PPC ser&#225;n necesarios estudios multic&#233;ntricos que cumplan criterios comunes de selecci&#243;n de pacientes y&#44; por supuesto&#44; que utilicen la misma t&#233;cnica&#46; &#40;Nivel de recomendaci&#243;n y evidencia cient&#237;fica BII&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><a name="sec0145" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resonancia magn&#233;tica craneal en ni&#241;as con pubertad precoz central</span><p class="elsevierStylePara">Desde hace tiempo&#44; se han buscado variables predictoras de patolog&#237;a endocraneal y&#44; paralelamente&#44; se han tratado de establecer algoritmos diagn&#243;sticos para seleccionar a qu&#233; ni&#241;as realizar RM craneal&#46; Lamentablemente&#44; no hay variables capaces de predecir en un 100&#37; la presencia o ausencia de patolog&#237;a endocraneal&#46; Por ello&#44; a la espera de nuevos estudios colaborativos&#44; es recomendable la realizaci&#243;n de una prueba de imagen a toda ni&#241;a diagnosticada de PPC&#46; &#40;Nivel de recomendaci&#243;n y evidencia cient&#237;fica BII&#41;&#46;</p><a name="sec0150" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comorbilidad asociada a pubertad precoz central</span><p class="elsevierStylePara">Es evidente que los ni&#241;os&#47;as con PPC sin tratamiento presentan mal pron&#243;stico de talla &#40;BII&#41;&#46; Sin embargo&#44; no hay estudios s&#243;lidos que relacionen PPC con c&#225;ncer &#40;BII-CIII&#41; ni con trastornos psicol&#243;gicos&#47;del comportamiento &#40;CIII&#41;&#46; La mayor&#237;a de los datos provienen de estudios casos-control y de estudios descriptivos y lo relacionan&#44; m&#225;s bien&#44; con adelanto puberal&#46; Precisamente por estos hechos&#44; se plantea la necesidad de informar con cautela sobre la posibilidad de patolog&#237;a asociada a la PPC&#46; Por este motivo&#44; ser&#237;a de enorme inter&#233;s la planificaci&#243;n de estudios de evaluaci&#243;n psicol&#243;gica al diagn&#243;stico y durante el tratamiento con an&#225;logos&#44; compar&#225;ndolos con un grupo control de ni&#241;as prepuberales&#46; Por otra parte&#44; deber&#237;an crearse bases de datos de PPC con recogida de datos hasta la etapa adulta para estudiar la posible interacci&#243;n con c&#225;ncer&#46;</p><a name="sec0155" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;Es necesario tratar a todas las ni&#241;as con pubertad precoz central&#63;</span><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente&#44; se frenaba la pubertad para mejorar el pron&#243;stico de talla adulta y para evitar trastornos psicol&#243;gicos derivados de un adelanto puberal&#46; Pues bien&#44; el conocimiento de diferentes series de talla adulta nos ha permitido saber que el tratamiento es mucho m&#225;s eficaz en ni&#241;as &#60; de 6 <span class="elsevierStyleItalic">a&#241;os</span> &#40;BII&#41;&#46; A este hecho tenemos que sumar nuestro desconocimiento real sobre el impacto psicol&#243;gico que acontece a ni&#241;as con PPC &#40;CIII&#41;&#46; Por todo ello&#44; a&#250;n debe reflexionarse sobre el beneficio real de frenar la pubertad a todas las ni&#241;as diagnosticadas de PPC&#46; As&#237;&#44; parece de inter&#233;s analizar distintas variables &#40;edad al diagn&#243;stico&#44; pron&#243;stico de talla&#44; perfil psicopedag&#243;gico&#44; adoptada&#41; antes de plantear alg&#250;n tratamiento&#46;</p><a name="sec0160" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;Cu&#225;ndo finalizar la terapia con an&#225;logos de la hormona liberadora de gonadotropinas&#63;</span><p class="elsevierStylePara">No existe un consenso internacional n&#237;tido en la literatura cient&#237;fica&#46; A d&#237;a de hoy&#44; puede afirmarse que hay que individualizar a cada paciente valorando la maduraci&#243;n psicol&#243;gica y el pron&#243;stico de talla final&#46; &#40;Nivel de recomendaci&#243;n y evidencia cient&#237;fica CIII&#41;&#46;</p><a name="sec0165" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguridad del tratamiento con an&#225;logos de la hormona liberadora de gonadotropinas</span><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de 30 a&#241;os de experiencia&#44; puede afirmarse que es un tratamiento seguro y se ha demostrado que no plantea complicaciones de osteoporosis ni de infertilidad&#46; Quiz&#225;s sea preciso aclarar&#44; a trav&#233;s de estudios prospectivos&#44; su influencia real sobre el IMC y la composici&#243;n corporal&#46; &#40;Nivel de recomendaci&#243;n y evidencia cient&#237;fica BII&#41;&#46;</p><a name="sec0170" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mejor forma de tratamiento</span><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s estamos habituados al uso de triptorelina mensual&#59; sin embargo&#44; hay datos de eficacia y seguridad contrastada en las formas trimestrales &#40;BII&#41;&#46; Entendemos que deber&#237;a instaurarse progresivamente esta terapia&#44; al menos inicialmente&#44; en aquellos pacientes en los que haya pocas dudas de un seguimiento terap&#233;utico correcto&#44; ya que reduce el n&#250;mero de inyecciones y&#44; paralelamente&#44; se consumen menos recursos sanitarios&#46; Las perspectivas futuras se centran en la terapia con histerelina&#44; si los resultados a largo plazo son similares o mejores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los grados de recomendaci&#243;n y niveles de evidencia cient&#237;fica se han tomado de la agencia americana para la investigaci&#243;n sanitaria de calidad<a href="&#35;bib0365" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><a name="sec0175" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recibido 7 Noviembre 2010 <br></br>Aceptado 8 Noviembre 2010 </p><p class="elsevierStylePara">Autor para correspondencia&#46; argentefen&#64;terra&#46;es</p>"
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2010.11.003

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