Análisis de GATA1 en los trastornos mieloproliferativos asociados a la trisomía 21

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La incidencia de leucemia aguda linfoblástica en estos pacientes es 20 veces superior a la del resto de la población. Sin embargo, el incremento de incidencia más notable ocurre con la leucemia aguda megacarioblástica (LAMK) en niños de corta edad con SD, con un riesgo 500 veces superior que el resto de la población pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2,4</a>. La LAMK del SD muestra una tasa de respuesta al tratamiento superior al resto de la población<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5–9</a>, lo que se corresponde con un marcado incremento de sensibilidad in vitro de los blastos leucémicos a diferentes agentes quimioterápicos, en particular a arabinósido de citosina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6">6,7,10</a>. Sin embargo, los niños con SD mayores de 5 años con leucemia aguda mieloblástica, incluyendo la LAMK, tienen un pronóstico similar al resto de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7">7,8,11,12</a>.Por otro lado, los niños con SD muestran mayor sensibilidad a la toxicidad derivada de la quimioterapia y una tasa superior de mortalidad precoz durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7">7,8,13</a>. Ambos hechos han conducido a modificar los esquemas de tratamiento de la LAMK en este grupo particular de niños menores de cinco años con SD, excluyéndoles de la indicación de transplante hematopoyético y adaptando la intensidad de la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5–7,11,13–16</a>.En pacientes con SD, esta enfermedad puede venir precedida por un síndrome preleucémico transitorio en el periodo neonatal que habitualmente se resuelve espontáneamente, conocido como leucemia transitoria, mielopoiesis anormal transitoria o enfermedad mieloproliferativa transitoria neonatal (EMTN)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,6</a>.Además, en la mayoría de niños con SD, la LAMK viene precedida por un trastorno de la diferenciación megacarioblástica conocido como síndrome mielodisplásico (SMD) durante el que se reduce el número de plaquetas circulantes mientras aumenta el número de megariocitos de morfología anormal en la médula ósea. Este proceso tiene una duración variable que puede ser hasta de meses pero de forma inevitable desembocará en una LAMK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,3,5–7,17</a>Recientemente se ha comprobado que los blastos leucémicos tanto en la EMTN como en el SMD y la LAMK de los niños con SD son portadores de mutaciones adquiridas específicas del gen GATA1 ubicado en el cromosoma X que codifica el factor de transcripción hematopoyético GATA1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1–3,6,7,18,19</a>. Ello hace que el análisis mutacional de GATA1 resulte de gran utilidad al permitir establecer con fidelidad el diagnóstico de trastorno mieloproliferativo asociado a SD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,20</a>, facilitando la orientación terapéutica: actitud expectante en los casos de EMTN y tratamiento «adaptado» en los casos de LAMK.Pacientes y métodosHemos investigado la presencia de mutaciones en los exones 2 y 3,1 de GATA1 en dos pacientes diagnosticados de EMTN y otros dos diagnosticados de LAMK (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los casos de EMTN se diagnosticaron en su primer día de vida como consecuencia de una elevación del recuento de leucocitos (98 y 39,8×109/l) y la identificación de blastos mieloides en sangre periférica (36,2 y 9,9×109/l) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>) en dos pacientes con fenotipo Down en los que posteriormente se confirmó la trisomía 21. En uno de ellos no se encontraron citopenias al debut mientras el otro mostraba trombocitopenia con un recuento de plaquetas de 22×109/l. Ambos eran recién nacidos pretérmino de 33 y 36 semanas de gestación respectivamente, requiriendo el primero de ellos cuidados intensivos neonatales por insuficiencia respiratoria y un cuadro de hidrops. Los 2 diagnósticos de LAMK se establecieron en dos niñas de 19 y 30meses de edad. La primera había sido diagnosticada en el periodo neonatal de un mosaicismo para la trisomía 21 y fue remitida a nuestro centro por púrpura trombocitopénica (recuento de plaquetas de 8×109/l). La segunda paciente se había diagnosticado en nuestra unidad 14meses antes de un SMD relacionado con el SD en un aspirado medular practicado por detectarse trombocitopenia y en el que se encontró hiperplasia megacariocítica con rasgos displásicos en ausencia de blastos. Las muestras de los cuatro pacientes fueron examinadas en busca de mutaciones en los exones 2 y 3,1 de GATA1 (mutaciones previas al codón 84). La extracción del ADN de las muestras de sangre periférica y/o médula ósea se realizó empleando el Mini Kit QIAamp DNA (Qiagen®) según las instrucciones del fabricante o bien mediante una técnica estándar de extracción en fenol-cloroformo. Para el análisis mutacional del exón 2 de GATA1 se empleó la técnica de reacción en cadena polimerasa (PCR) mediante cebadores previamente diseñados por el Dr. Fisher en el Instituto Weatheral de Medicina Molecular (datos no publicados) y para el exón 3,1 se emplearon los pares de cebadores previamente descritos por Wechsler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21">21</a> Las muestras amplificadas se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (WAVE; Transgenomic®, Omaha, NE). Los fragmentos del exón 2 se analizaron a 60,2, 61,2 y 62,2°C y los fragmentos del exón 3,1 a 61,9 y 62,9°C. La secuenciación bidireccional se realizó mediante la tecnología ABI BigDye® y se analizó empleando los programas Sequencher® y Mac Vector®. En los casos en los que el análisis de la secuenciación no resultaba claro se realizó un subclonaje de los productos de la PCR empleando el vector pGEM-T Easy (Promega®) según el protocolo del fabricante, seguido de una secuenciación de los productos clonados.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>Presentamos los hallazgos inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares de estos cuatro pacientes.ResultadosEl porcentaje de blastos en sangre periférica en los dos pacientes con EMTN fue 37 y 25%. Un paciente mostró una doble población blástica tanto por citología óptica como por técnicas de fluorocitometría (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>). En los dos pacientes diagnosticados de LAMK el porcentaje de blastos en el aspirado medular fue de 38 y 48% respectivamente en el examen citológico y de 15 y 10% mediante fluorocitometría. Los hallazgos inmunofenotípicos en los cuatro pacientes fueron variables (expresión constante de CD34, CD45, CD117 y CD7 y variable de CD13, CD33, CD64, CD11b, CD5, CD56 y HLA-DR). La expresión de marcadores de diferenciación megacariocítica (CD61, CD41, CD42) resultó también variable (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>). El examen citogenético identificó la trisomía 21 en los cuatro casos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) mostrando un paciente una doble población (mosaico). Una paciente desarrolló como anomalía adicional una trisomía 8 ausente en un control previo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia>El análisis mutacional de GATA1 mostró en los 4 casos la presencia de una clona mutante en el exón 2 de dicho gen (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La secuenciación genómica demostró una sustitución puntual en 3 pacientes en las posiciones 147, 266 y 161 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>A y B). En un caso el estudio de secuenciación resultó normal mientras que el perfil de la cromatografía mostró cambios sutiles sugestivos de la presencia de una pequeña clona GATA1 mutante (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>C), lo que se atribuyó a la escasa proporción de células blásticas en el momento del diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,21</a>.<elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia>Los dos casos de EMTN recibieron tratamiento de soporte mostrando normalización hematológica espontánea tras 60 y 100 días de seguimiento. En uno de ellos se comprobó la normalización espontánea en el análisis mutacional de GATA1 en un aspirado medular practicado a los 4 meses del diagnóstico. Los dos casos de LAMK se trataron según el protocolo «AML-BFM 98» en su rama adaptada para niños con SD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>. La primera paciente se encuentra fuera de tratamiento y en remisión completa tras un seguimiento de 36 meses, habiéndose comprobado la remisión molecular en el análisis mutacional de GATA1 realizado a los 3 y 12 meses de finalizar su tratamiento. La segunda paciente falleció a consecuencia de una neumonía intersticial tras la terapia de inducción (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).DiscusiónLa LAMK del SD constituye por varios motivos una entidad única<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,11</a>. Es el subtipo de leucemia aguda mieloblástica predominante en niños con SD: más de 90% de los casos frente a un 6% en el resto de niños. La edad de presentación es inferior a la edad en que se suele diagnosticar la leucemia aguda mieloblástica en el resto de niños: 2 años frente a 8 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6,13</a>. La LAMK de los niños con SD suele venir precedida por un SMD hasta en un 62% de casos, hecho que sólo se documenta en 8% de pacientes sin SD con leucemia aguda mieloblástica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,17,22</a>. Pero la peculiaridad más llamativa de la LAMK del SD es su asociación a la EMTN, un trastorno hematológico característico de recién nacidos con SD. Se estima que entre 4 y 10% de neonatos con SD tienen una proliferación clonal de megacarioblastos circulantes que resultan indistinguibles de los blastos de la LAMK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1–4,16,17,23</a>.El proceso que da lugar a la EMTN comienza en la vida intrauterina y en la mayoría de casos no produce ningún problema al recién nacido aunque en algunos casos, como consecuencia de la afectación visceral, este trastorno puede tener consecuencias potencialmente fatales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1–4,17</a>. Esta población de células atípicas desaparece espontáneamente durante los 3primeros meses de vida sin intervención terapéutica alguna, pero un 20–25% de casos desarrollarán un SMD y una LAMK durante los primeros cuatro años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2,4,7,16</a>. Diferentes hipótesis intentan explicar el curso autolimitado de la EMTN interpretándose como un trastorno propio de la hematopoyesis hepática fetal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,3</a>. La identificación de mutaciones adquiridas específicas de GATA1 en la EMTN y la LAMK demuestra que la población leucémica de la LAMK procede de una clona de la EMTN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,6</a>.El gen GATA1 está ubicado en el cromosoma X y codifica un factor de transcripción hematopoyético cuya función resulta esencial para la maduración de los precursores eroitroides y megacariocíticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,10</a>. Las mutaciones de GATA1 descritas en los blastos leucémicos del SD se agrupan en el exón 2 y dan lugar a la expresión exclusiva de una isoforma acortada de GATA1 de 40-kD que carece del dominio N-terminal, conocida como GATA-1s (GATA-1 short)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1–3,6,8,16,18,21,24,25</a>. En ausencia de la trisomía 21, estas mutaciones en GATA1 no desencadenan leucemia aunque sí son capaces de alterar la hematopoyesis normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,26</a>. Tales mutaciones no son detectables cuando la leucemia o la EMTN alcanzan la remisión y, exceptuando un caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>, no se han encontrado en los blastos leucémicos de casos de LAMK no relacionados con el SD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,3,18,24,25,28</a>.Por tanto, la EMTN y la LAMK se interpretan como diferentes manifestaciones de un trastorno común. En la fase inicial de la EMTN, uno o varios clones de blastos megacariocíticos se acumularían en la sangre, hígado y médula ósea. Mecanismos de muerte celular programada, senescencia o diferenciación celular permitirían la resolución espontánea de la EMTN con la consiguiente extinción de las clonas leucémicas. La desaparición espontánea de estas células tras el nacimiento sugiere que existe un factor ambiental que resulta esencial para la proliferación de las mismas y que vendría determinado por el ambiente hematopoyético hepático fetal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,18,25</a>. En un grupo de pacientes, sin embargo, una subclona latente daría lugar al trastorno clonal conocido como SMD, que evolucionaría invariablemente a LAMK. Las mutaciones de GATA1 actuarían como evento iniciador de esta secuencia patogénica. Se desconocen los factores genéticos o epigenéticos adicionales responsables de la transformación en SMD y LAMK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1–3,17–19,25</a>. Se ha especulado sobre la posibilidad de tratar a los pacientes con EMTN, incluyendo aquellos con enfermedad silente detectada en el análisis mutacional de GATA1, con dosis bajas de arabinósido de citosina para prevenir la evolución a SMD y LAMK y estas iniciativas constituirán objetivos de investigación a corto plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,16</a>.El diagnóstico de LAMK en estos pacientes suele establecerse con un porcentaje de blastos en médula ósea inferior al habitual en un debut de leucosis aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8">8,14</a>. En nuestros dos pacientes de LAMK la estimación del porcentaje de blastos mediante citología y citometría osciló entre 10 y 48%. Tanto en la EMTN como en la LAMK los blastos leucémicos muestran rasgos variables de diferenciación megacariocítica (citológicos, fenotípicos y ultraestructurales)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4,15</a>, pero también se ha reconocido en ellos la expresión de características propias de otras líneas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4–7,15,18</a>. La expresión aberrante del marcador linfoide T CD7 (constante en nuestra serie) y de otros marcadores como CD56 en los blastos de la EMTN y la LAMK asociada al SD ya ha sido descrita previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4,8,15,29</a> La escasa infiltración medular al debut y la variabilidad fenotípica de los blastos leucémicos podrían contribuir a dificultar y retrasar el diagnóstico de LAMK y en aquellos casos en los que el examen convencional de la médula ósea resulta equívoco, el examen molecular de GATA1 puede ser concluyente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.En nuestra experiencia, el análisis mutacional de GATA1 ha resultado de gran utilidad. En primer lugar, ha permitido establecer con fidelidad el diagnóstico de trastorno mieloproliferativo asociado a SD, facilitando la orientación terapéutica: actitud expectante en los dos casos de MAT y tratamiento «adaptado» en los dos casos de LAMK. En segundo lugar, ha permitido «adaptar» la intensidad de tratamiento a una paciente de LAMK fenotípicamente normal portadora de un mosaicismo para la trisomía 21, reduciendo por tanto el riesgo de toxicidad sin comprometer la efectividad del tratamiento. En nuestra opinión, la recomendación de manejar la EMTN asociada a mutaciones en GATA1 en individuos portadores de mosaicismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21">21,30</a> de igual modo que la EMTN del SD debería extenderse también para el tratamiento de los pacientes con LAMK con mutaciones de GATA1 y mosaicismo 21, reduciendo por tanto su intensidad de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.Por último, el examen de GATA1 ha permitido establecer la remisión molecular en dos pacientes supervivientes en los que el análisis de enfermedad residual se veía comprometido por los fenotipos inespecíficos de las poblaciones blásticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,20</a>.La LAMK de los niños con SD menores de 5 años es una entidad biológica única de pronóstico favorable cuyo tratamiento debe individualizarse del resto de casos de leucemia aguda mieloblástica. La identificación de las mutaciones específicas de GATA1 debe contribuir a identificar estos casos.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105966" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Pacientes y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93353" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105967" "titulo" => array:4 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Patients and methods" 3 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93354" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-09-20" "fechaAceptado" => "2010-08-12" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec93353" "palabras" => array:5 [ 0 => "Trisomía 21" 1 => "Síndrome de Down" 2 => "Enfermedad mieloproliferativa transitoria" 3 => "Leucemia aguda megacarioblástica" 4 => "GATA1" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec93354" "palabras" => array:5 [ 0 => "Trisomy 21" 1 => "Down syndrome" 2 => "Transient myeloproliferative disorder" 3 => "Acute megakaryoblastic leukaemia" 4 => "GATA1" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLa enfermedad mieloproliferativa transitoria neonatal y la leucemia aguda megacarioblástica del síndrome de Down se consideran manifestaciones distintas de la misma enfermedad. La mayoría de casos de enfermedad mieloproliferativa transitoria no requiere tratamiento mientras que la leucemia aguda megacarioblástica del síndrome de Down se caracteriza por una elevada sensibilidad a la quimioterapia, lo que ha llevado a la reducción en la intensidad de dosis de tratamiento administrada. Ambas entidades comparten mutaciones específicas en los exones 2 y 3,1 del factor de transcripción GATA1. Pacientes y métodosHemos analizado los hallazgos biológicos incluyendo la presencia de mutaciones de GATA1 en cuatro pacientes con enfermedad mieloproliferativa transitoria neonatal (2) y leucemia aguda megacarioblástica (2) incluyendo un paciente fenotípicamente normal portador de un mosaicismo para la trisomía 21. ResultadosEn los cuatro casos hemos encontrado la presencia de una clona GATA1 mutante y en tres de ellos se describe una mutación puntual en el exón 2 de dicho gen. Dada la heterogeneidad fenotípica de los blastos megacariocíticos y el bajo porcentaje de estos elementos, la detección de mutaciones en GATA1 resultó de gran utilidad para establecer el diagnóstico. Además, sucesivos resultados normales del análisis mutacional de GATA1 permitieron establecer la remisión molecular en 2 pacientes. ConclusionesConcluimos que el análisis mutacional de GATA1 es una herramienta útil para el diagnóstico y manejo de los trastornos mieloproliferativos asociados a la trisomía 21." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionNeonatal transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukaemia of Down syndrome are considered different manifestations of the same disease. In most cases, transient myeloproliferative disorders require no treatment, while acute megakaryoblastic leukaemia of Down's syndrome is characterised by an increased sensitivity to chemotherapy and its treatment should be adapted with a reduction in dose intensity. Both entities share specific mutations at exón 2 of the transcription factor GATA1. Patients and methodsWe analysed biological features and GATA1 mutations in 4 patients with transient abnormal myelopoiesis (2) and acute megakaryoblastic leukaemia (2) including one phenotypically normal trisomy 21 mosaicism. We found abnormal GATA1 mutated clones in each case, and a specific point mutation at exón 2 was detected in three cases. Given the heterogeneous phenotype of megakaryoblastic blasts and the low percentage of blasts at presentation, the recognition of GATA1 mutations was helpful for diagnosis. In addition, molecular remission was established in 2 patients after subsequent normal mutational GATA1 analysis. ConclusionsWe conclude that GATA1 mutational study is a useful tool for the diagnosis and management of trisomy 21 associated myeloproliferative disorders." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 735 "Ancho" => 975 "Tamanyo" => 118995 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Microfotografía de la extensión de sangre periférica de un paciente diagnosticado de mielopoiesis anormal transitoria. Identificación de blastos mieloides mediante citología convencional (tinción May-Grunwald-Giemsa)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 812 "Ancho" => 975 "Tamanyo" => 181434 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Identificación mediante citometría de flujo de elementos inmaduros (CD34+) con rasgos de diferenciación megacariocítica (CD61+) en una subpoblación." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "f0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 3198 "Ancho" => 2505 "Tamanyo" => 475210 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "La secuenciación del gen GATA1 del paciente 4 (A) muestra una sustitución C>T (flecha) en la posición 161 dando lugar a un codón de parada. La cromatografía (B) muestra un patrón alternativo a GATA1 salvaje (WT: wild type). La cromatografía en el paciente 3 (C) muestra cambios sutiles sugestivos de la presencia de una pequeña clona GATA1 mutante." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "EMTN: enfermedad mieloproliferativa transitoria neonatal; LAMK: leucemia aguda megacarioblástica; ND: no disponible" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMTN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMTN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucocitos (×109/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mieloblastos (%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1a">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hb \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plaquetas (×109/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">450 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunofenotipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD117 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD11b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/−<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−/+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−/+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MPO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA-DR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−/+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/−<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++/−<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citogenética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1c">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">«47,XX,+21» [21] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">«47,XY,+21» [20] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">«48,XX,+21» [3] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">«48,XX,+8,+21» [12] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">«46,XX» [16] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GATA1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1d">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posición 147 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posición 266 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Indetectable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posición 161 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1e">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conservador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conservador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AML-BFM 98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AML-BFM 98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evolución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión espontánea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión espontánea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión completa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exitus (neumonitis intersticial) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(60días) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(100días) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Seguimiento (meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1f">f</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab191541.png" ] ] ] "notaPie" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1a" "etiqueta" => "a" "nota" => "Porcentaje de mieloblastos en el examen citológico de sangre periférica para los pacientes 1 y 2 y de médula ósea para los pacientes 3 y 4." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1b" "etiqueta" => "b" "nota" => "En el paciente 1 se comprobó la presencia de una doble población blástica." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1c" "etiqueta" => "c" "nota" => "Fórmula cromosómica y número de metafases analizadas en sangre periférica para los pacientes 1 y 2 y en médula ósea para los pacientes 3 y 4. En el paciente 3 se identifica una doble población (mosaicismo)." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1d" "etiqueta" => "d" "nota" => "Sustituciones puntuales en exón 2. En el paciente 3 la cromatografía mostraba cambios sutiles sugestivos de la presencia de una pequeña clona GATA1 mutante." ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1e" "etiqueta" => "e" "nota" => "Los dos pacientes diagnosticados de EMTN recibieron tratamiento de soporte incluyendo cuidados intensivos y ventilación mecánica en el paciente 1 (hidrops). 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Original

Análisis de GATA1 en los trastornos mieloproliferativos asociados a la trisomía 21

GATA1 analysis in myeloproliferative disorders associated to trisomy 21

J.L. Fuster Solera,

Autor para correspondencia

josel.fuster@carm.es

Autor para correspondencia.

, A. Nortonb, A. Galera Miñarroa, M. Bermúdez Cortésa, M.E. Llinares Riestraa, F. Ortuño Ginerc

a Unidad de Oncohematología Pediátrica, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, El Palmar, Murcia, España

b Weatheral Institute of Molecular Medicine, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, Reino Unido

c Servicio de Oncohematología, Hospital Morales Meseguer, Murcia, España

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La LAMK del SD muestra una tasa de respuesta al tratamiento superior al resto de la poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;9</span></a>&#44; lo que se corresponde con un marcado incremento de sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de los blastos leuc&#233;micos a diferentes agentes quimioter&#225;picos&#44; en particular a arabin&#243;sido de citosina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los ni&#241;os con SD mayores de 5 a&#241;os con leucemia aguda mielobl&#225;stica&#44; incluyendo la LAMK&#44; tienen un pron&#243;stico similar al resto de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; los ni&#241;os con SD muestran mayor sensibilidad a la toxicidad derivada de la quimioterapia y una tasa superior de mortalidad precoz durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;13</span></a>&#46; Ambos hechos han conducido a modificar los esquemas de tratamiento de la LAMK en este grupo particular de ni&#241;os menores de cinco a&#241;os con SD&#44; excluy&#233;ndoles de la indicaci&#243;n de transplante hematopoy&#233;tico y adaptando la intensidad de la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7&#44;11&#44;13&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con SD&#44; esta enfermedad puede venir precedida por un s&#237;ndrome preleuc&#233;mico transitorio en el periodo neonatal que habitualmente se resuelve espont&#225;neamente&#44; conocido como leucemia transitoria&#44; mielopoiesis anormal transitoria o enfermedad mieloproliferativa transitoria neonatal &#40;EMTN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en la mayor&#237;a de ni&#241;os con SD&#44; la LAMK viene precedida por un trastorno de la diferenciaci&#243;n megacariobl&#225;stica conocido como s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico &#40;SMD&#41; durante el que se reduce el n&#250;mero de plaquetas circulantes mientras aumenta el n&#250;mero de megariocitos de morfolog&#237;a anormal en la m&#233;dula &#243;sea&#46; Este proceso tiene una duraci&#243;n variable que puede ser hasta de meses pero de forma inevitable desembocar&#225; en una LAMK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;5&#8211;7&#44;17</span></a></p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha comprobado que los blastos leuc&#233;micos tanto en la EMTN como en el SMD y la LAMK de los ni&#241;os con SD son portadores de mutaciones adquiridas espec&#237;ficas del gen <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> ubicado en el cromosoma X que codifica el factor de transcripci&#243;n hematopoy&#233;tico <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3&#44;6&#44;7&#44;18&#44;19</span></a>&#46; Ello hace que el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> resulte de gran utilidad al permitir establecer con fidelidad el diagn&#243;stico de trastorno mieloproliferativo asociado a SD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;20</span></a>&#44; facilitando la orientaci&#243;n terap&#233;utica&#58; actitud expectante en los casos de EMTN y tratamiento &#171;adaptado&#187; en los casos de LAMK&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos investigado la presencia de mutaciones en los exones 2 y 3&#44;1 de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> en dos pacientes diagnosticados de EMTN y otros dos diagnosticados de LAMK &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Los casos de EMTN se diagnosticaron en su primer d&#237;a de vida como consecuencia de una elevaci&#243;n del recuento de leucocitos &#40;98 y 39&#44;8&#215;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41; y la identificaci&#243;n de blastos mieloides en sangre perif&#233;rica &#40;36&#44;2 y 9&#44;9&#215;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41; en dos pacientes con fenotipo Down en los que posteriormente se confirm&#243; la trisom&#237;a 21&#46; En uno de ellos no se encontraron citopenias al debut mientras el otro mostraba trombocitopenia con un recuento de plaquetas de 22&#215;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#46; Ambos eran reci&#233;n nacidos pret&#233;rmino de 33 y 36 semanas de gestaci&#243;n respectivamente&#44; requiriendo el primero de ellos cuidados intensivos neonatales por insuficiencia respiratoria y un cuadro de hidrops&#46; Los 2 diagn&#243;sticos de LAMK se establecieron en dos ni&#241;as de 19 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de edad&#46; La primera hab&#237;a sido diagnosticada en el periodo neonatal de un mosaicismo para la trisom&#237;a 21 y fue remitida a nuestro centro por p&#250;rpura trombocitop&#233;nica &#40;recuento de plaquetas de 8&#215;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&#46; La segunda paciente se hab&#237;a diagnosticado en nuestra unidad 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses antes de un SMD relacionado con el SD en un aspirado medular practicado por detectarse trombocitopenia y en el que se encontr&#243; hiperplasia megacarioc&#237;tica con rasgos displ&#225;sicos en ausencia de blastos&#46; Las muestras de los cuatro pacientes fueron examinadas en busca de mutaciones en los exones 2 y 3&#44;1 de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> &#40;mutaciones previas al cod&#243;n 84&#41;&#46; La extracci&#243;n del ADN de las muestras de sangre perif&#233;rica y&#47;o m&#233;dula &#243;sea se realiz&#243; empleando el Mini Kit QIAamp DNA &#40;Qiagen<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; seg&#250;n las instrucciones del fabricante o bien mediante una t&#233;cnica est&#225;ndar de extracci&#243;n en fenol-cloroformo&#46; Para el an&#225;lisis mutacional del ex&#243;n 2 de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> se emple&#243; la t&#233;cnica de reacci&#243;n en cadena polimerasa &#40;PCR&#41; mediante cebadores previamente dise&#241;ados por el Dr&#46; Fisher en el Instituto Weatheral de Medicina Molecular &#40;datos no publicados&#41; y para el ex&#243;n 3&#44;1 se emplearon los pares de cebadores previamente descritos por Wechsler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Las muestras amplificadas se analizaron mediante cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;WAVE&#59; Transgenomic<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Omaha&#44; NE&#41;&#46; Los fragmentos del ex&#243;n 2 se analizaron a 60&#44;2&#44; 61&#44;2 y 62&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y los fragmentos del ex&#243;n 3&#44;1 a 61&#44;9 y 62&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; La secuenciaci&#243;n bidireccional se realiz&#243; mediante la tecnolog&#237;a ABI BigDye<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y se analiz&#243; empleando los programas Sequencher<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Mac Vector<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; En los casos en los que el an&#225;lisis de la secuenciaci&#243;n no resultaba claro se realiz&#243; un subclonaje de los productos de la PCR empleando el vector pGEM-T Easy &#40;Promega<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; seg&#250;n el protocolo del fabricante&#44; seguido de una secuenciaci&#243;n de los productos clonados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos los hallazgos inmunofenot&#237;picos&#44; citogen&#233;ticos y moleculares de estos cuatro pacientes&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de blastos en sangre perif&#233;rica en los dos pacientes con EMTN fue 37 y 25&#37;&#46; Un paciente mostr&#243; una doble poblaci&#243;n bl&#225;stica tanto por citolog&#237;a &#243;ptica como por t&#233;cnicas de fluorocitometr&#237;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En los dos pacientes diagnosticados de LAMK el porcentaje de blastos en el aspirado medular fue de 38 y 48&#37; respectivamente en el examen citol&#243;gico y de 15 y 10&#37; mediante fluorocitometr&#237;a&#46; Los hallazgos inmunofenot&#237;picos en los cuatro pacientes fueron variables &#40;expresi&#243;n constante de CD34&#44; CD45&#44; CD117 y CD7 y variable de CD13&#44; CD33&#44; CD64&#44; CD11b&#44; CD5&#44; CD56 y HLA-DR&#41;&#46; La expresi&#243;n de marcadores de diferenciaci&#243;n megacarioc&#237;tica &#40;CD61&#44; CD41&#44; CD42&#41; result&#243; tambi&#233;n variable &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El examen citogen&#233;tico identific&#243; la trisom&#237;a 21 en los cuatro casos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; mostrando un paciente una doble poblaci&#243;n &#40;mosaico&#41;&#46; Una paciente desarroll&#243; como anomal&#237;a adicional una trisom&#237;a 8 ausente en un control previo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> mostr&#243; en los 4 casos la presencia de una clona mutante en el ex&#243;n 2 de dicho gen &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La secuenciaci&#243;n gen&#243;mica demostr&#243; una sustituci&#243;n puntual en 3 pacientes en las posiciones 147&#44; 266 y 161 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>A y B&#41;&#46; En un caso el estudio de secuenciaci&#243;n result&#243; normal mientras que el perfil de la cromatograf&#237;a mostr&#243; cambios sutiles sugestivos de la presencia de una peque&#241;a clona <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> mutante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>C&#41;&#44; lo que se atribuy&#243; a la escasa proporci&#243;n de c&#233;lulas bl&#225;sticas en el momento del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dos casos de EMTN recibieron tratamiento de soporte mostrando normalizaci&#243;n hematol&#243;gica espont&#225;nea tras 60 y 100 d&#237;as de seguimiento&#46; En uno de ellos se comprob&#243; la normalizaci&#243;n espont&#225;nea en el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> en un aspirado medular practicado a los 4 meses del diagn&#243;stico&#46; Los dos casos de LAMK se trataron seg&#250;n el protocolo &#171;AML-BFM 98&#187; en su rama adaptada para ni&#241;os con SD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La primera paciente se encuentra fuera de tratamiento y en remisi&#243;n completa tras un seguimiento de 36 meses&#44; habi&#233;ndose comprobado la remisi&#243;n molecular en el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> realizado a los 3 y 12 meses de finalizar su tratamiento&#46; La segunda paciente falleci&#243; a consecuencia de una neumon&#237;a intersticial tras la terapia de inducci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LAMK del SD constituye por varios motivos una entidad &#250;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11</span></a>&#46; Es el subtipo de leucemia aguda mielobl&#225;stica predominante en ni&#241;os con SD&#58; m&#225;s de 90&#37; de los casos frente a un 6&#37; en el resto de ni&#241;os&#46; La edad de presentaci&#243;n es inferior a la edad en que se suele diagnosticar la leucemia aguda mielobl&#225;stica en el resto de ni&#241;os&#58; 2 a&#241;os frente a 8 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;13</span></a>&#46; La LAMK de los ni&#241;os con SD suele venir precedida por un SMD hasta en un 62&#37; de casos&#44; hecho que s&#243;lo se documenta en 8&#37; de pacientes sin SD con leucemia aguda mielobl&#225;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17&#44;22</span></a>&#46; Pero la peculiaridad m&#225;s llamativa de la LAMK del SD es su asociaci&#243;n a la EMTN&#44; un trastorno hematol&#243;gico caracter&#237;stico de reci&#233;n nacidos con SD&#46; Se estima que entre 4 y 10&#37; de neonatos con SD tienen una proliferaci&#243;n clonal de megacarioblastos circulantes que resultan indistinguibles de los blastos de la LAMK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;4&#44;16&#44;17&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso que da lugar a la EMTN comienza en la vida intrauterina y en la mayor&#237;a de casos no produce ning&#250;n problema al reci&#233;n nacido aunque en algunos casos&#44; como consecuencia de la afectaci&#243;n visceral&#44; este trastorno puede tener consecuencias potencialmente fatales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;4&#44;17</span></a>&#46; Esta poblaci&#243;n de c&#233;lulas at&#237;picas desaparece espont&#225;neamente durante los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>primeros meses de vida sin intervenci&#243;n terap&#233;utica alguna&#44; pero un 20&#8211;25&#37; de casos desarrollar&#225;n un SMD y una LAMK durante los primeros cuatro a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4&#44;7&#44;16</span></a>&#46; Diferentes hip&#243;tesis intentan explicar el curso autolimitado de la EMTN interpret&#225;ndose como un trastorno propio de la hematopoyesis hep&#225;tica fetal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de mutaciones adquiridas espec&#237;ficas de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> en la EMTN y la LAMK demuestra que la poblaci&#243;n leuc&#233;mica de la LAMK procede de una clona de la EMTN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> est&#225; ubicado en el cromosoma X y codifica un factor de transcripci&#243;n hematopoy&#233;tico cuya funci&#243;n resulta esencial para la maduraci&#243;n de los precursores eroitroides y megacarioc&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;10</span></a>&#46; Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> descritas en los blastos leuc&#233;micos del SD se agrupan en el ex&#243;n 2 y dan lugar a la expresi&#243;n exclusiva de una isoforma acortada de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> de 40-kD que carece del dominio N-terminal&#44; conocida como <span class="elsevierStyleItalic">GATA-1s</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">GATA-1 short</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3&#44;6&#44;8&#44;16&#44;18&#44;21&#44;24&#44;25</span></a>&#46; En ausencia de la trisom&#237;a 21&#44; estas mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> no desencadenan leucemia aunque s&#237; son capaces de alterar la hematopoyesis normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;26</span></a>&#46; Tales mutaciones no son detectables cuando la leucemia o la EMTN alcanzan la remisi&#243;n y&#44; exceptuando un caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; no se han encontrado en los blastos leuc&#233;micos de casos de LAMK no relacionados con el SD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;18&#44;24&#44;25&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; la EMTN y la LAMK se interpretan como diferentes manifestaciones de un trastorno com&#250;n&#46; En la fase inicial de la EMTN&#44; uno o varios clones de blastos megacarioc&#237;ticos se acumular&#237;an en la sangre&#44; h&#237;gado y m&#233;dula &#243;sea&#46; Mecanismos de muerte celular programada&#44; senescencia o diferenciaci&#243;n celular permitir&#237;an la resoluci&#243;n espont&#225;nea de la EMTN con la consiguiente extinci&#243;n de las clonas leuc&#233;micas&#46; La desaparici&#243;n espont&#225;nea de estas c&#233;lulas tras el nacimiento sugiere que existe un factor ambiental que resulta esencial para la proliferaci&#243;n de las mismas y que vendr&#237;a determinado por el ambiente hematopoy&#233;tico hep&#225;tico fetal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;18&#44;25</span></a>&#46; En un grupo de pacientes&#44; sin embargo&#44; una subclona latente dar&#237;a lugar al trastorno clonal conocido como SMD&#44; que evolucionar&#237;a invariablemente a LAMK&#46; Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> actuar&#237;an como evento iniciador de esta secuencia patog&#233;nica&#46; Se desconocen los factores gen&#233;ticos o epigen&#233;ticos adicionales responsables de la transformaci&#243;n en SMD y LAMK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3&#44;17&#8211;19&#44;25</span></a>&#46; Se ha especulado sobre la posibilidad de tratar a los pacientes con EMTN&#44; incluyendo aquellos con enfermedad silente detectada en el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span>&#44; con dosis bajas de arabin&#243;sido de citosina para prevenir la evoluci&#243;n a SMD y LAMK y estas iniciativas constituir&#225;n objetivos de investigaci&#243;n a corto plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de LAMK en estos pacientes suele establecerse con un porcentaje de blastos en m&#233;dula &#243;sea inferior al habitual en un debut de leucosis aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;14</span></a>&#46; En nuestros dos pacientes de LAMK la estimaci&#243;n del porcentaje de blastos mediante citolog&#237;a y citometr&#237;a oscil&#243; entre 10 y 48&#37;&#46; Tanto en la EMTN como en la LAMK los blastos leuc&#233;micos muestran rasgos variables de diferenciaci&#243;n megacarioc&#237;tica &#40;citol&#243;gicos&#44; fenot&#237;picos y ultraestructurales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;15</span></a>&#44; pero tambi&#233;n se ha reconocido en ellos la expresi&#243;n de caracter&#237;sticas propias de otras l&#237;neas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7&#44;15&#44;18</span></a>&#46; La expresi&#243;n aberrante del marcador linfoide T CD7 &#40;constante en nuestra serie&#41; y de otros marcadores como CD56 en los blastos de la EMTN y la LAMK asociada al SD ya ha sido descrita previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8&#44;15&#44;29</span></a> La escasa infiltraci&#243;n medular al debut y la variabilidad fenot&#237;pica de los blastos leuc&#233;micos podr&#237;an contribuir a dificultar y retrasar el diagn&#243;stico de LAMK y en aquellos casos en los que el examen convencional de la m&#233;dula &#243;sea resulta equ&#237;voco&#44; el examen molecular de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> puede ser concluyente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra experiencia&#44; el an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> ha resultado de gran utilidad&#46; En primer lugar&#44; ha permitido establecer con fidelidad el diagn&#243;stico de trastorno mieloproliferativo asociado a SD&#44; facilitando la orientaci&#243;n terap&#233;utica&#58; actitud expectante en los dos casos de MAT y tratamiento &#171;adaptado&#187; en los dos casos de LAMK&#46; En segundo lugar&#44; ha permitido &#171;adaptar&#187; la intensidad de tratamiento a una paciente de LAMK fenot&#237;picamente normal portadora de un mosaicismo para la trisom&#237;a 21&#44; reduciendo por tanto el riesgo de toxicidad sin comprometer la efectividad del tratamiento&#46; En nuestra opini&#243;n&#44; la recomendaci&#243;n de manejar la EMTN asociada a mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> en individuos portadores de mosaicismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;30</span></a> de igual modo que la EMTN del SD deber&#237;a extenderse tambi&#233;n para el tratamiento de los pacientes con LAMK con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> y mosaicismo 21&#44; reduciendo por tanto su intensidad de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; el examen de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> ha permitido establecer la remisi&#243;n molecular en dos pacientes supervivientes en los que el an&#225;lisis de enfermedad residual se ve&#237;a comprometido por los fenotipos inespec&#237;ficos de las poblaciones bl&#225;sticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LAMK de los ni&#241;os con SD menores de 5 a&#241;os es una entidad biol&#243;gica &#250;nica de pron&#243;stico favorable cuyo tratamiento debe individualizarse del resto de casos de leucemia aguda mielobl&#225;stica&#46; La identificaci&#243;n de las mutaciones espec&#237;ficas de <span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span> debe contribuir a identificar estos casos&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Leucocitos &#40;&#215;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mieloblastos &#40;&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Plaquetas &#40;&#215;10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">450&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunofenotipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CD117&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CD11b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CD13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&#47;&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MPO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">HLA-DR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&#47;&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CD42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CD61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#47;&#8722;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CD5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CD56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citogen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1c"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#171;47&#44;XX&#44;&#43;21&#187; &#91;21&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#171;47&#44;XY&#44;&#43;21&#187; &#91;20&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#171;48&#44;XX&#44;&#43;21&#187; &#91;3&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#171;48&#44;XX&#44;&#43;8&#44;&#43;21&#187; &#91;12&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#171;46&#44;XX&#187; &#91;16&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GATA1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1d"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posici&#243;n 147&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posici&#243;n 266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indetectable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posici&#243;n 161&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1e"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Conservador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Conservador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AML-BFM 98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AML-BFM 98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n espont&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Exitus &#40;neumonitis intersticial&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.anpedi.2010.08.012

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	23	11	34
2024 Octubre	200	37	237
2024 Septiembre	204	63	267
2024 Agosto	214	73	287
2024 Julio	286	70	356
2024 Junio	292	61	353
2024 Mayo	305	82	387
2024 Abril	185	59	244
2024 Marzo	196	49	245
2024 Febrero	177	71	248
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2023 Noviembre	270	52	322
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2023 Julio	147	42	189
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2023 Mayo	154	35	189
2023 Abril	134	23	157
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2022 Noviembre	258	83	341
2022 Octubre	192	74	266
2022 Septiembre	167	66	233
2022 Agosto	162	71	233
2022 Julio	105	46	151
2022 Junio	112	49	161
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