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evoluciona a un cuadro grave que precisa la hospitalizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se conocen distintos factores de riesgo que se asocian a enfermedad grave&#44; como la prematuridad&#44; enfermedad card&#237;aca cong&#233;nita&#44; enfermedad pulmonar cr&#243;nica o inmunodeficiencia&#44; la mayor parte de los ni&#241;os hospitalizados no presentan ninguna patolog&#237;a predisponente&#44; por lo que se postula la existencia de otros factores que contribuyan a la severidad de la afecci&#243;n&#46; Entre estos factores se encuentran los ambientales &#40;contaminaci&#243;n&#44; humo de tabaco&#41;&#44; los relacionados con el virus y los dependientes del hu&#233;sped&#46; Aunque la variabilidad en las manifestaciones cl&#237;nicas dependa de una combinaci&#243;n de estos factores&#44; s&#243;lo se han encontrado peque&#241;as diferencias en la gravedad de la enfermedad seg&#250;n la carga viral o el serotipo de VRS participante&#44; lo que se atribuye a la distinta cin&#233;tica de replicaci&#243;n viral o a la inducci&#243;n de cantidades diferentes de citocinas proinflamatorias&#46; Por todo ello&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os la investigaci&#243;n se ha centrado en factores espec&#237;ficos dependientes del hu&#233;sped y relacionados con la heterogeneidad gen&#233;tica que puedan explicar dicha variabilidad&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de la predisposici&#243;n gen&#233;tica se apoya en la asociaci&#243;n de la susceptibilidad a presentar formas m&#225;s graves de infecci&#243;n con historia familiar de asma y en diferencias en la susceptibilidad seg&#250;n los distintos grupos &#233;tnicos&#44; raciales o de sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Existen pocos estudios cl&#225;sicos que estimen el impacto de los factores gen&#233;ticos en el curso de la bronquiolitis por VRS&#46; Un trabajo reciente estudi&#243; a 12&#46;346 pares de gemelos nacidos en Dinamarca en un per&#237;odo de 10 a&#241;os&#44; relacion&#225;ndolos con su hospitalizaci&#243;n causada por VRS&#46; La concordancia fue de 0&#44;66 en los gemelos monocig&#243;ticos frente a 0&#44;53 en los dicig&#243;ticos y se estim&#243; una contribuci&#243;n gen&#233;tica del 16 a 20&#37; en la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estos datos deben de interpretarse con cautela&#44; ya que la definici&#243;n de gemelos monocig&#243;ticos o dicig&#243;ticos se bas&#243; en las respuestas de los progenitores y&#44; por lo tanto&#44; puede no ser correcta en algunos casos&#44; y porque exista una tendencia al ingreso de un gemelo menos afectado cuando su hermano tenga una bronquiolitis grave&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos epidemiol&#243;gicos y cl&#237;nicos no apoyan un modelo de herencia mendeliana cl&#225;sica relacionado con el tipo de afectaci&#243;n por el VRS&#44; por lo que&#44; como la mayor&#237;a de las enfermedades m&#225;s comunes&#44; la variabilidad en la presentaci&#243;n cl&#237;nica tiene una base polig&#233;nica mucho m&#225;s dif&#237;cil de investigar&#46; Se calcula que hay m&#225;s de 10 millones de variaciones en el genoma y la forma m&#225;s frecuente de variaci&#243;n son los polimorfismos gen&#233;ticos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#41;&#44; que consisten en una sustituci&#243;n de una base por otra diferente&#46; Se presentan con una frecuencia superior al 1&#37; en la poblaci&#243;n&#44; por lo que&#44; dada esta elevada participaci&#243;n y la ventaja de ser genotipificados f&#225;cilmente y con un bajo coste&#44; se han estudiado ampliamente como marcadores gen&#233;ticos potenciales que pueden tener consecuencias funcionales directas o no tenerlas&#46; Cada una de las formas de un gen o marcador como un SNP se denomina alelo y estos diferentes alelos producen variaciones en las caracter&#237;sticas hereditarias&#46; Un haplotipo es la combinaci&#243;n de alelos en cada cromosoma que tiende a ser heredado de manera conjunta&#46; En principio&#44; los SNP no alteran el fenotipo de un individuo&#44; pero en determinadas condiciones ambientales pueden afectar a la funci&#243;n g&#233;nica determinando la susceptibilidad de presentar una enfermedad&#44; como la bronquiolitis o la respuesta a un tratamiento farmacol&#243;gico&#46; Para estudiar los genes relacionados con la enfermedad se utilizan dos tipos de estudios&#58; los estudios de asociaci&#243;n de genoma completo &#40;poco empleados en enfermedades infecciosas&#41; y la aproximaci&#243;n que incide en el estudio sobre determinados genes candidatos&#46; Este m&#233;todo ha sido el m&#225;s utilizado en los estudios relacionados con la bronquiolitis y ha determinado la frecuencia de los distintos alelos&#44; haplotipos y genotipos en los genes candidatos mediante estudios de casos y controles y utilizando la hospitalizaci&#243;n generalmente como par&#225;metro de gravedad de la afectaci&#243;n por el virus&#46; La elecci&#243;n de los posibles genes candidatos implicados refleja el concepto de la patog&#233;nesis de la infecci&#243;n por VRS y se basa en dos hip&#243;tesis&#46; Una se dirige hacia el estudio de los genes implicados en el control directo del pat&#243;geno y que pueden alterar la adhesi&#243;n del virus&#44; as&#237; como su fusi&#243;n&#44; replicaci&#243;n y aclaramiento&#46; La otra hip&#243;tesis se dirige al estudio de los genes que modifican la respuesta inmunol&#243;gica posterior&#46; En realidad&#44; estas dos hip&#243;tesis no son mutuamente excluyentes&#44; y probablemente se combinan de distintas maneras en cada individuo seg&#250;n la edad y la gen&#233;tica individual&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n por los virus respiratorios generalmente se restringe a las c&#233;lulas superficiales del epitelio respiratorio&#44; y en especial a las c&#233;lulas ciliadas de los bronquiolos y de los neumocitos tipo 1 en el alv&#233;olo&#44; y se resuelve mediante la inmunidad innata y la adaptativa&#46; El VRS es detectado por estas c&#233;lulas epiteliales a trav&#233;s de receptores especializados de reconocimiento de patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;PRR&#41; en forma de mol&#233;culas transmembrana denominados receptores tipo Toll &#40;Toll <span class="elsevierStyleItalic">like</span> receptor o TLR&#41;&#46; Los TLR&#44; mediante una cascada de se&#241;alizaci&#243;n&#44; inducen la inmunidad innata con la expresi&#243;n de una respuesta inflamatoria liberando distintas citocinas y quemocinas &#40;interleucina &#91;IL&#93; 6&#44; factor de necrosis tumoral alfa&#44; IL-8&#44; RANTES&#47;CCL5&#44; IL-10&#44; IL-13&#44; CX3CL1&#41;&#44; y prote&#237;nas del surfactante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Algunos de estos factores tienen propiedades antivirales directas&#44; mientras otros estimulan la activaci&#243;n y el tr&#225;fico de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer&#44;</span> granulocitos&#44; monocitos y macr&#243;fagos&#44; que iniciar&#225;n una respuesta inmunitaria adaptativa eficaz&#46; Uno de los componentes m&#225;s importantes de la inmunidad celular es la participaci&#243;n de los linfocitos T&#46; Del equilibrio de la respuesta Th-1&#47;Th-2 puede depender el aclaramiento del virus y la severidad de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El funcionamiento inadecuado o excesivo de la producci&#243;n de estos mediadores inmunitarios en el tracto respiratorio&#44; regulado por distintos genes&#44; puede exacerbar la respuesta inflamatoria y causar da&#241;o en la v&#237;a a&#233;rea&#46; Los genes de mediadores m&#225;s estudiados han sido los siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TLR&#58;</span> son una familia de receptores y componentes esenciales del sistema inmunitario innato y adaptativo que inician la liberaci&#243;n de mediadores&#46; Los TLR-2&#44; 3 y 7&#44; y el complejo del receptor TLR-4&#47;CD14&#43; son activados por la prote&#237;nas del VRS&#46; Aunque existen trabajos con resultados contradictorios&#44; uno de los escasos estudios que emplean como grupo control lactantes con infecci&#243;n leve por VRS concluye que las mutaciones del TLR-4 Asp299Gly y Thr399Ile parecen favorecer la gravedad del cuadro en ni&#241;os menores de 1 a&#241;o &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93;&#61;4&#44;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El an&#225;lisis de haplotipos de 2 polimorfismos de TLR-4 tambi&#233;n ha revelado asociaci&#243;n con el fenotipo de infecci&#243;n por VRS grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otros trabajos en poblaciones de Alemania y Canad&#225; no se han podido reproducir estos resultados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CX3C&#58;</span> tambi&#233;n llamada fractalkina&#44; es una prote&#237;na presente en los leucocitos que interacciona con el receptor CX3CR cuando se liga a la prote&#237;na G del VRS mediando reacciones inmunol&#243;gicas posteriores&#46; El polimorfismo T280M del receptor CX3CR se ha asociado a bronquiolitis grave por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prote&#237;nas del surfactante&#58; la familia de las prote&#237;nas del surfactante SP-A&#44; B&#44; C y D no s&#243;lo se encargan de mantener la tensi&#243;n superficial alveolar&#46; Las SP-A y SP-D son prote&#237;nas hidrof&#237;licas y participan en mecanismos de defensa inmunitaria regulando la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias y participando en la quimiotaxis y reparaci&#243;n tisular&#46; La SP-A se sintetiza principalmente en las c&#233;lulas del epitelio respiratorio y en las c&#233;lulas alveolares tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Interacciona con las prote&#237;nas F y G del VRS y act&#250;a como una opsonina para los macr&#243;fagos&#46; En ratones con d&#233;ficit de SP-A se ha comprobado que la carga viral y la infecci&#243;n por VRS son m&#225;s graves&#46; Tambi&#233;n se han referido valores menores de SP-A y SP-D en el lavado broncoalveolar de lactantes con bronquiolitis por VRS&#46; En un trabajo reciente se ha descrito que un polimorfismo del gen de SP-A2&#44; el alelo 1A&#44; se encuentra presente 10 veces m&#225;s frecuentemente en menores de 1 a&#241;o con infecci&#243;n por VRS que en los controles&#44; asoci&#225;ndose con hospitalizaci&#243;n por VRS con una OR de 10&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Asimismo&#44; se han encontrado otros haplotipos en el gen de SP-A y SP-D que pueden ser protectores o asociarse con riesgo de hospitalizaci&#243;n por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Aunque se han descrito polimorfismos en el gen de la SP-B relacionados con bronquiolitis grave por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; sus efectos son controvertidos&#44; ya que la gravedad de la infecci&#243;n puede ser un efecto de la afectaci&#243;n pulmonar basal en individuos con alteraci&#243;n de esta prote&#237;na del surfactante&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RANTES&#58; es una quemocina que se encuentra elevada en sangre y secreciones respiratorias de lactantes con bronquiolitis por VRS y que recluta c&#233;lulas T&#44; monocitos y eosin&#243;filos&#46; Se ha demostrado la asociaci&#243;n de distintos polimorfismos de su receptor CCR5 con hospitalizaci&#243;n por VRS&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IL&#58; esta familia de citocinas se ha estudiado ampliamente&#44; ya que son clave en la respuesta inmunitaria y de hipersensibilidad&#46; Debemos destacar el papel clave de la IL-4&#44; IL-10 e IL-13 como facilitadoras de la respuesta inmunitaria celular tipo Th2&#46; Se ha encontrado asociaci&#243;n de diferentes haplotipos y SNP de los genes de la IL-4&#44; IL-8&#44; IL-10&#44; IL-13 y IL-18 con afectaci&#243;n severa por VRS&#44; aunque generalmente con OR bajas&#44; de 1&#44;5 a 2&#44;4&#46; En varios trabajos&#44; estas variantes gen&#233;ticas s&#243;lo se han encontrado asociadas significativamente en los mayores &#40;IL-4&#41; o menores &#40;IL-10&#41; de 6 meses de edad&#44; lo cual sugiere un efecto dependiente de la edad que puede influir en el equilibrio Th1&#47;Th2&#46; En otros trabajos sobre IL&#44; como la 5&#44; 6&#44; 8&#44; y 9&#44; los SNP estudiados no han mostrado esta asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Janssen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> han realizado el estudio de variaciones gen&#233;ticas relacionadas con infecci&#243;n por VRS posiblemente m&#225;s exhaustivo hasta la fecha&#46; Analizaron 384 SNP en 220 genes candidatos implicados en la respuesta inmunitaria en un grupo de 480 lactantes con una edad media de 70 d&#237;as&#44; hospitalizados por bronquiolitis por VRS&#46; Los 220 genes se categorizaron en 5 procesos&#58; respuesta de la mucosa de la v&#237;a a&#233;rea&#44; inmunidad innata&#44; quimiotaxis&#44; inmunidad adaptativa y asma al&#233;rgica&#46; Los resultados muestran que la mayor asociaci&#243;n se encuentra s&#243;lo en SNP de unos pocos genes de la inmunidad innata&#46; Entre ellos destacan el gen del receptor de la vitamina D &#40;influye en la IL-12 y el interfer&#243;n gamma&#41;&#44; el gen de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico &#40;NOS2A&#44; con papel antimicrobiano y antiinflamatorio&#41;&#44; el oncog&#233;n JUN &#40;un importante regulador transcripcional&#41; y el gen <span class="elsevierStyleItalic">IFNA5</span> &#40;implicado en la s&#237;ntesis de interfer&#243;n alfa&#41;&#46; Empleando este mismo esquema de investigaci&#243;n&#44; este grupo de trabajo ha descrito diferentes SNP en genes que influyen en el remodelado de la v&#237;a a&#233;rea &#40;ADAM33 y TGFBR1&#41; y la respuesta inmunitaria innata y adaptativa&#44; que alteran la susceptibilidad a VRS de manera distinta en prematuros que en los ni&#241;os nacidos a t&#233;rmino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Aunque esto ilustra la complejidad de la susceptibilidad a la bronquiolitis por VRS&#44; hay que destacar que no se dispone de estudios que analicen la funcionalidad de los defectos gen&#233;ticos encontrados&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro problema de muchos de los trabajos publicados es que&#44; a menudo&#44; los resultados no se han reproducido en otras investigaciones posteriores o han sido contradictorios&#46; Los factores que pueden contribuir a ello son un bajo tama&#241;o de la muestra&#44; el empleo de modelos animales poco adecuados&#44; la indefinici&#243;n de los fenotipos&#44; los estudios en diferentes grupos &#233;tnicos&#44; ning&#250;n ajuste o control por la estacionalidad del nacimiento&#44; y las asociaciones falsas positivas y negativas&#46; Adem&#225;s&#44; las asociaciones positivas genotipo-fenotipo no se han revaluado prospectivamente&#44; por lo que a pesar de haberse descrito m&#225;s de 40 variaciones gen&#233;ticas asociadas a la gravedad de la infecci&#243;n por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; esto a&#250;n no se ha traducido en informaci&#243;n pr&#225;ctica para emplear como herramienta de cribado&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; hay que destacar que&#44; a pesar de que se conoce que la bronquiolitis grave por virus respiratorios aumenta el riesgo de asma al menos hasta los 13 a&#241;os de edad&#44; a&#250;n continua la discusi&#243;n acerca de la naturaleza de esta asociaci&#243;n&#46; No est&#225; claro si la infecci&#243;n causa el desarrollo de asma de una manera directa o si la bronquiolitis s&#243;lo precede al asma en ni&#241;os ya predispuestos&#44; lo que pudiera deberse a una base gen&#233;tica com&#250;n&#46; Esta &#250;ltima hip&#243;tesis se ha visto apoyada recientemente por un estudio realizado en m&#225;s de 8&#46;000 parejas de gemelos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Aunque claramente ambas enfermedades comparten algunos factores gen&#233;ticos de riesgo comunes&#44; como la IL-13&#44; IL-4 y el interfer&#243;n alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; son necesarios m&#225;s estudios que resuelvan esta cuesti&#243;n&#46;</p></span>"
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Editorial
La bronquiolitis aguda inducida por virus y la genética
Viral induced bronchiolitis and genetics
J. Figuerola Mulet
Autor para correspondencia
joan.figuerola@ssib.es

Autor para correspondencia.
, B. Osona Rodríguez de Torres
Servicio de Pediatría, Unidad de Neumología y Alergia, Hospital Universitari Son Dureta, Palma de Mallorca, España
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evoluciona a un cuadro grave que precisa la hospitalizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se conocen distintos factores de riesgo que se asocian a enfermedad grave&#44; como la prematuridad&#44; enfermedad card&#237;aca cong&#233;nita&#44; enfermedad pulmonar cr&#243;nica o inmunodeficiencia&#44; la mayor parte de los ni&#241;os hospitalizados no presentan ninguna patolog&#237;a predisponente&#44; por lo que se postula la existencia de otros factores que contribuyan a la severidad de la afecci&#243;n&#46; Entre estos factores se encuentran los ambientales &#40;contaminaci&#243;n&#44; humo de tabaco&#41;&#44; los relacionados con el virus y los dependientes del hu&#233;sped&#46; Aunque la variabilidad en las manifestaciones cl&#237;nicas dependa de una combinaci&#243;n de estos factores&#44; s&#243;lo se han encontrado peque&#241;as diferencias en la gravedad de la enfermedad seg&#250;n la carga viral o el serotipo de VRS participante&#44; lo que se atribuye a la distinta cin&#233;tica de replicaci&#243;n viral o a la inducci&#243;n de cantidades diferentes de citocinas proinflamatorias&#46; Por todo ello&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os la investigaci&#243;n se ha centrado en factores espec&#237;ficos dependientes del hu&#233;sped y relacionados con la heterogeneidad gen&#233;tica que puedan explicar dicha variabilidad&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de la predisposici&#243;n gen&#233;tica se apoya en la asociaci&#243;n de la susceptibilidad a presentar formas m&#225;s graves de infecci&#243;n con historia familiar de asma y en diferencias en la susceptibilidad seg&#250;n los distintos grupos &#233;tnicos&#44; raciales o de sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Existen pocos estudios cl&#225;sicos que estimen el impacto de los factores gen&#233;ticos en el curso de la bronquiolitis por VRS&#46; Un trabajo reciente estudi&#243; a 12&#46;346 pares de gemelos nacidos en Dinamarca en un per&#237;odo de 10 a&#241;os&#44; relacion&#225;ndolos con su hospitalizaci&#243;n causada por VRS&#46; La concordancia fue de 0&#44;66 en los gemelos monocig&#243;ticos frente a 0&#44;53 en los dicig&#243;ticos y se estim&#243; una contribuci&#243;n gen&#233;tica del 16 a 20&#37; en la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estos datos deben de interpretarse con cautela&#44; ya que la definici&#243;n de gemelos monocig&#243;ticos o dicig&#243;ticos se bas&#243; en las respuestas de los progenitores y&#44; por lo tanto&#44; puede no ser correcta en algunos casos&#44; y porque exista una tendencia al ingreso de un gemelo menos afectado cuando su hermano tenga una bronquiolitis grave&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos epidemiol&#243;gicos y cl&#237;nicos no apoyan un modelo de herencia mendeliana cl&#225;sica relacionado con el tipo de afectaci&#243;n por el VRS&#44; por lo que&#44; como la mayor&#237;a de las enfermedades m&#225;s comunes&#44; la variabilidad en la presentaci&#243;n cl&#237;nica tiene una base polig&#233;nica mucho m&#225;s dif&#237;cil de investigar&#46; Se calcula que hay m&#225;s de 10 millones de variaciones en el genoma y la forma m&#225;s frecuente de variaci&#243;n son los polimorfismos gen&#233;ticos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#41;&#44; que consisten en una sustituci&#243;n de una base por otra diferente&#46; Se presentan con una frecuencia superior al 1&#37; en la poblaci&#243;n&#44; por lo que&#44; dada esta elevada participaci&#243;n y la ventaja de ser genotipificados f&#225;cilmente y con un bajo coste&#44; se han estudiado ampliamente como marcadores gen&#233;ticos potenciales que pueden tener consecuencias funcionales directas o no tenerlas&#46; Cada una de las formas de un gen o marcador como un SNP se denomina alelo y estos diferentes alelos producen variaciones en las caracter&#237;sticas hereditarias&#46; Un haplotipo es la combinaci&#243;n de alelos en cada cromosoma que tiende a ser heredado de manera conjunta&#46; En principio&#44; los SNP no alteran el fenotipo de un individuo&#44; pero en determinadas condiciones ambientales pueden afectar a la funci&#243;n g&#233;nica determinando la susceptibilidad de presentar una enfermedad&#44; como la bronquiolitis o la respuesta a un tratamiento farmacol&#243;gico&#46; Para estudiar los genes relacionados con la enfermedad se utilizan dos tipos de estudios&#58; los estudios de asociaci&#243;n de genoma completo &#40;poco empleados en enfermedades infecciosas&#41; y la aproximaci&#243;n que incide en el estudio sobre determinados genes candidatos&#46; Este m&#233;todo ha sido el m&#225;s utilizado en los estudios relacionados con la bronquiolitis y ha determinado la frecuencia de los distintos alelos&#44; haplotipos y genotipos en los genes candidatos mediante estudios de casos y controles y utilizando la hospitalizaci&#243;n generalmente como par&#225;metro de gravedad de la afectaci&#243;n por el virus&#46; La elecci&#243;n de los posibles genes candidatos implicados refleja el concepto de la patog&#233;nesis de la infecci&#243;n por VRS y se basa en dos hip&#243;tesis&#46; Una se dirige hacia el estudio de los genes implicados en el control directo del pat&#243;geno y que pueden alterar la adhesi&#243;n del virus&#44; as&#237; como su fusi&#243;n&#44; replicaci&#243;n y aclaramiento&#46; La otra hip&#243;tesis se dirige al estudio de los genes que modifican la respuesta inmunol&#243;gica posterior&#46; En realidad&#44; estas dos hip&#243;tesis no son mutuamente excluyentes&#44; y probablemente se combinan de distintas maneras en cada individuo seg&#250;n la edad y la gen&#233;tica individual&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n por los virus respiratorios generalmente se restringe a las c&#233;lulas superficiales del epitelio respiratorio&#44; y en especial a las c&#233;lulas ciliadas de los bronquiolos y de los neumocitos tipo 1 en el alv&#233;olo&#44; y se resuelve mediante la inmunidad innata y la adaptativa&#46; El VRS es detectado por estas c&#233;lulas epiteliales a trav&#233;s de receptores especializados de reconocimiento de patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;PRR&#41; en forma de mol&#233;culas transmembrana denominados receptores tipo Toll &#40;Toll <span class="elsevierStyleItalic">like</span> receptor o TLR&#41;&#46; Los TLR&#44; mediante una cascada de se&#241;alizaci&#243;n&#44; inducen la inmunidad innata con la expresi&#243;n de una respuesta inflamatoria liberando distintas citocinas y quemocinas &#40;interleucina &#91;IL&#93; 6&#44; factor de necrosis tumoral alfa&#44; IL-8&#44; RANTES&#47;CCL5&#44; IL-10&#44; IL-13&#44; CX3CL1&#41;&#44; y prote&#237;nas del surfactante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Algunos de estos factores tienen propiedades antivirales directas&#44; mientras otros estimulan la activaci&#243;n y el tr&#225;fico de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer&#44;</span> granulocitos&#44; monocitos y macr&#243;fagos&#44; que iniciar&#225;n una respuesta inmunitaria adaptativa eficaz&#46; Uno de los componentes m&#225;s importantes de la inmunidad celular es la participaci&#243;n de los linfocitos T&#46; Del equilibrio de la respuesta Th-1&#47;Th-2 puede depender el aclaramiento del virus y la severidad de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El funcionamiento inadecuado o excesivo de la producci&#243;n de estos mediadores inmunitarios en el tracto respiratorio&#44; regulado por distintos genes&#44; puede exacerbar la respuesta inflamatoria y causar da&#241;o en la v&#237;a a&#233;rea&#46; Los genes de mediadores m&#225;s estudiados han sido los siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TLR&#58;</span> son una familia de receptores y componentes esenciales del sistema inmunitario innato y adaptativo que inician la liberaci&#243;n de mediadores&#46; Los TLR-2&#44; 3 y 7&#44; y el complejo del receptor TLR-4&#47;CD14&#43; son activados por la prote&#237;nas del VRS&#46; Aunque existen trabajos con resultados contradictorios&#44; uno de los escasos estudios que emplean como grupo control lactantes con infecci&#243;n leve por VRS concluye que las mutaciones del TLR-4 Asp299Gly y Thr399Ile parecen favorecer la gravedad del cuadro en ni&#241;os menores de 1 a&#241;o &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93;&#61;4&#44;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El an&#225;lisis de haplotipos de 2 polimorfismos de TLR-4 tambi&#233;n ha revelado asociaci&#243;n con el fenotipo de infecci&#243;n por VRS grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otros trabajos en poblaciones de Alemania y Canad&#225; no se han podido reproducir estos resultados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CX3C&#58;</span> tambi&#233;n llamada fractalkina&#44; es una prote&#237;na presente en los leucocitos que interacciona con el receptor CX3CR cuando se liga a la prote&#237;na G del VRS mediando reacciones inmunol&#243;gicas posteriores&#46; El polimorfismo T280M del receptor CX3CR se ha asociado a bronquiolitis grave por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prote&#237;nas del surfactante&#58; la familia de las prote&#237;nas del surfactante SP-A&#44; B&#44; C y D no s&#243;lo se encargan de mantener la tensi&#243;n superficial alveolar&#46; Las SP-A y SP-D son prote&#237;nas hidrof&#237;licas y participan en mecanismos de defensa inmunitaria regulando la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias y participando en la quimiotaxis y reparaci&#243;n tisular&#46; La SP-A se sintetiza principalmente en las c&#233;lulas del epitelio respiratorio y en las c&#233;lulas alveolares tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Interacciona con las prote&#237;nas F y G del VRS y act&#250;a como una opsonina para los macr&#243;fagos&#46; En ratones con d&#233;ficit de SP-A se ha comprobado que la carga viral y la infecci&#243;n por VRS son m&#225;s graves&#46; Tambi&#233;n se han referido valores menores de SP-A y SP-D en el lavado broncoalveolar de lactantes con bronquiolitis por VRS&#46; En un trabajo reciente se ha descrito que un polimorfismo del gen de SP-A2&#44; el alelo 1A&#44; se encuentra presente 10 veces m&#225;s frecuentemente en menores de 1 a&#241;o con infecci&#243;n por VRS que en los controles&#44; asoci&#225;ndose con hospitalizaci&#243;n por VRS con una OR de 10&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Asimismo&#44; se han encontrado otros haplotipos en el gen de SP-A y SP-D que pueden ser protectores o asociarse con riesgo de hospitalizaci&#243;n por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Aunque se han descrito polimorfismos en el gen de la SP-B relacionados con bronquiolitis grave por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; sus efectos son controvertidos&#44; ya que la gravedad de la infecci&#243;n puede ser un efecto de la afectaci&#243;n pulmonar basal en individuos con alteraci&#243;n de esta prote&#237;na del surfactante&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RANTES&#58; es una quemocina que se encuentra elevada en sangre y secreciones respiratorias de lactantes con bronquiolitis por VRS y que recluta c&#233;lulas T&#44; monocitos y eosin&#243;filos&#46; Se ha demostrado la asociaci&#243;n de distintos polimorfismos de su receptor CCR5 con hospitalizaci&#243;n por VRS&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IL&#58; esta familia de citocinas se ha estudiado ampliamente&#44; ya que son clave en la respuesta inmunitaria y de hipersensibilidad&#46; Debemos destacar el papel clave de la IL-4&#44; IL-10 e IL-13 como facilitadoras de la respuesta inmunitaria celular tipo Th2&#46; Se ha encontrado asociaci&#243;n de diferentes haplotipos y SNP de los genes de la IL-4&#44; IL-8&#44; IL-10&#44; IL-13 y IL-18 con afectaci&#243;n severa por VRS&#44; aunque generalmente con OR bajas&#44; de 1&#44;5 a 2&#44;4&#46; En varios trabajos&#44; estas variantes gen&#233;ticas s&#243;lo se han encontrado asociadas significativamente en los mayores &#40;IL-4&#41; o menores &#40;IL-10&#41; de 6 meses de edad&#44; lo cual sugiere un efecto dependiente de la edad que puede influir en el equilibrio Th1&#47;Th2&#46; En otros trabajos sobre IL&#44; como la 5&#44; 6&#44; 8&#44; y 9&#44; los SNP estudiados no han mostrado esta asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Janssen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> han realizado el estudio de variaciones gen&#233;ticas relacionadas con infecci&#243;n por VRS posiblemente m&#225;s exhaustivo hasta la fecha&#46; Analizaron 384 SNP en 220 genes candidatos implicados en la respuesta inmunitaria en un grupo de 480 lactantes con una edad media de 70 d&#237;as&#44; hospitalizados por bronquiolitis por VRS&#46; Los 220 genes se categorizaron en 5 procesos&#58; respuesta de la mucosa de la v&#237;a a&#233;rea&#44; inmunidad innata&#44; quimiotaxis&#44; inmunidad adaptativa y asma al&#233;rgica&#46; Los resultados muestran que la mayor asociaci&#243;n se encuentra s&#243;lo en SNP de unos pocos genes de la inmunidad innata&#46; Entre ellos destacan el gen del receptor de la vitamina D &#40;influye en la IL-12 y el interfer&#243;n gamma&#41;&#44; el gen de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico &#40;NOS2A&#44; con papel antimicrobiano y antiinflamatorio&#41;&#44; el oncog&#233;n JUN &#40;un importante regulador transcripcional&#41; y el gen <span class="elsevierStyleItalic">IFNA5</span> &#40;implicado en la s&#237;ntesis de interfer&#243;n alfa&#41;&#46; Empleando este mismo esquema de investigaci&#243;n&#44; este grupo de trabajo ha descrito diferentes SNP en genes que influyen en el remodelado de la v&#237;a a&#233;rea &#40;ADAM33 y TGFBR1&#41; y la respuesta inmunitaria innata y adaptativa&#44; que alteran la susceptibilidad a VRS de manera distinta en prematuros que en los ni&#241;os nacidos a t&#233;rmino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Aunque esto ilustra la complejidad de la susceptibilidad a la bronquiolitis por VRS&#44; hay que destacar que no se dispone de estudios que analicen la funcionalidad de los defectos gen&#233;ticos encontrados&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro problema de muchos de los trabajos publicados es que&#44; a menudo&#44; los resultados no se han reproducido en otras investigaciones posteriores o han sido contradictorios&#46; Los factores que pueden contribuir a ello son un bajo tama&#241;o de la muestra&#44; el empleo de modelos animales poco adecuados&#44; la indefinici&#243;n de los fenotipos&#44; los estudios en diferentes grupos &#233;tnicos&#44; ning&#250;n ajuste o control por la estacionalidad del nacimiento&#44; y las asociaciones falsas positivas y negativas&#46; Adem&#225;s&#44; las asociaciones positivas genotipo-fenotipo no se han revaluado prospectivamente&#44; por lo que a pesar de haberse descrito m&#225;s de 40 variaciones gen&#233;ticas asociadas a la gravedad de la infecci&#243;n por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; esto a&#250;n no se ha traducido en informaci&#243;n pr&#225;ctica para emplear como herramienta de cribado&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; hay que destacar que&#44; a pesar de que se conoce que la bronquiolitis grave por virus respiratorios aumenta el riesgo de asma al menos hasta los 13 a&#241;os de edad&#44; a&#250;n continua la discusi&#243;n acerca de la naturaleza de esta asociaci&#243;n&#46; No est&#225; claro si la infecci&#243;n causa el desarrollo de asma de una manera directa o si la bronquiolitis s&#243;lo precede al asma en ni&#241;os ya predispuestos&#44; lo que pudiera deberse a una base gen&#233;tica com&#250;n&#46; Esta &#250;ltima hip&#243;tesis se ha visto apoyada recientemente por un estudio realizado en m&#225;s de 8&#46;000 parejas de gemelos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Aunque claramente ambas enfermedades comparten algunos factores gen&#233;ticos de riesgo comunes&#44; como la IL-13&#44; IL-4 y el interfer&#243;n alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; son necesarios m&#225;s estudios que resuelvan esta cuesti&#243;n&#46;</p></span>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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