ARTÍCULO ESPECIAL
Recomendaciones y manejo de la tirosinemia hereditaria Tipo I o Tirosinemia hepatorrenal
Recommendations and management of Type I hereditary or hepatorenal Tyrosinemia
M.L. Coucea,
, L. Aldámiz-Echevarríab, A. Baldellouc, J. Blascod, M.A. Buenoe, J. Dalmauf, A. De La Vegag, M. Del Toroh, C. Díazg, R. Lamag, E. Leaoi, M. Marreroj, V.M. Navasd, G. Pintosk
Autor para correspondencia
a Unidad de Trastornos Metabólicos, Departamento de Pediatría, Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, España
b Unidad de Metabolismo, Hospital de Cruces, Barakaldo, España
c Departamento de Pediatría, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España
d Servicio de Pediatría. Hospital Materno Infantil Carlos Haya, Málaga, España
e Unidad de Metabolopatías, Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
f Unidad de Nutrición y Metabolopatías, Hospital Infantil La Fe, Valencia, España
g Servicio de Hepatología y Trasplante hepático Infantil, Hospital Universitario La Paz, Madrid
h Unidad de Neurología Infantil, Servicio de Pediatría, Hospital Vall d'Hebrón, Barcelona, España
i Unidad de Enfermedades Metabólicas, Servicio de Pediatría, Hospital de S. Joao, Porto, Portugal
j Servicio de Pediatría, Hospital Ntra Señora de Sonsoles, Ávila, España
k Unidad de Nefrología y Metabolismo, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, España
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Es una enfermedad rara, con una prevalencia en general no mayor de 1/100.000 recién nacidos vivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sintomatología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se manifiesta fundamentalmente en:</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hígado</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La crisis hepática aguda es la forma de presentación más frecuente, con alta mortalidad sin el tratamiento adecuado: suele debutar entre los 15 días y los 2 meses en forma de fracaso hepático agudo o bien antes de los 6 meses de vida con datos de insuficiencia hepatocelular con coagulopatía, sangrado gastrointestinal, ictericia, ascitis y hepatomegalia.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Forma crónica: el debut es más tardío, y en ella se produce una lesión progresiva que evoluciona hacia cirrosis.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una complicación que puede darse en ambas formas es el hepatocarcinoma, sobre todo en la segunda década de la vida.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Riñón</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo más frecuente es afectación tubular proximal que da lugar a un síndrome de Fanconi con glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia y bicarbonaturia. Debido a la fosfaturia desarrollan raquitismo hipofosfatémico. Puede presentarse en alguna ocasión como insuficiencia renal aguda, y es frecuente la nefrocalcinosis secundaria a hipercalciuria.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros síntomas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hipoglucemia (por hiperinsulinismo), neuropatía periférica (seudoporfiria), miocardiopatía hipertrófica.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagnóstico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bioquímico: <ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Analítica básica.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afectación hepática: alteración de los factores de coagulación: tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno. Se alteran en mucho mayor grado que las transaminasas y bilirrubina. Puede haber hiperamoniemia moderada.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hipoglucemia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suelen presentar marcado aumento de α fetoproteína.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afectación renal: hipofosforemia, hiperfosfaturia, glucosuria, aminoaciduria, acidosis metabólica.</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.2.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Analítica específica:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aminoácidos plasmáticos: hipertirosinemia (generalmente tirosina >300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>umol/l), hipermetioninemia. A veces no es un aumento marcado, pero destacan en relación con el resto de aminoácidos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aminoácidos urinarios: hiperaminoaciduria generalizada.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niveles elevados de acido δ aminolevulínico en orina.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Succinilacetona en sangre y orina: su presencia es patognomónica para el diagnóstico.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acidos orgánicos: niveles aumentados en orina de los ácidos 4 hidroxifenilderivados (4-hidroxifenilláctico, 4-hidroxifenilacético, 4 hidroxifenilpirúvico), acúmulo de succinilacetoacetato.</p></li></ul></p></li></ul></p></li></ul><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eco abdominal/ resonancia magnética: puede haber nódulos hepáticos (pueden estar presentes al diagnóstico y desaparecer después del inicio del tratamiento). Puede haber aumento del tamaño renal y nefrocalcinosis.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enzimático.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Déficit de fumarilacetoacetato hidrolasa en cultivo de linfocitos, eritrocitos o fibroblastos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actividad disminuida de porfobilinógeno sintasa (PBG-S) o δ aminolevulínico dehidratasa (δ- ALAD) en sangre total heparinizada o eritrocitos.</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede recurrir directamente si hay alta sospecha clínica y bioquímica al estudio genético. En España la mutación más prevalente es la IVS6-1 (g>t).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diagnóstico prenatal: es posible por la succinilacetona en líquido amniótico, por estudio enzimático en vellosidades coriónicas o por análisis de mutaciones en vellosidad corial o amniocitos si las mutaciones familiares están identificadas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cribado neonatal precoz: se utiliza en muchos centros la determinación de tirosina pero es poco sensible y específica. Se aconseja la cuantificación de succinilacetona en sangre u orina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">diagnóstico diferencial</span> se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nitisinona (NTBC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>: es el pilar fundamental del tratamiento. La dosis inicial es de 1 al 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/d repartido en 2 dosis, se modificará en función de la respuesta individual del paciente y los niveles plasmáticos. Con fallo hepático agudo iniciar a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/d.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos casos pueden ser efectivas dosis más bajas de NTBC dependiendo de la evolución clínica y de parámetros analíticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es muy importante el inicio del tratamiento precoz para una evolución satisfactoria con mínimo riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dieta restringida en fenilalanina y tirosina con aporte energético suficiente para evitar catabolismo. Si lo niveles de fenilalanina son inferiores a 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l, a pesar de suficiente aporte de proteína natural con niveles de tirosina en límite alto de la normalidad, se debe suplementar con fenilalanina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trasplante hepático, reservado únicamente a los pacientes críticamente enfermos que no mejoran con NTBC (2 semanas sin mejoría bioquímica de la coagulopatía, con factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> por debajo del 20 al 30%) y a los pacientes con carcinoma hepatocelular.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Después del trasplante se valorará la administración de pequeñas dosis de NTBC, <0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg en función de la presencia de succinilacetona y disfunción tubular/glomerular.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Embarazo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben llevar a cabo controles bioquímicos muy estrictos con monitorización intensiva de los niveles de fenilalanina y tirosina desde 3 meses antes de quedarse embarazada y durante todo el embarazo para evitar teratogénesis.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en el momento actual no hay evidencia fuerte de teratogenicidad con pequeñas dosis de NTBC, no se posee experiencia definitiva acerca de la dosis o nivel de seguridad de NTBC durante el embarazo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha documentado embarazo e hijo/a sanos en pacientes con trasplante hepático y Tirosinemia I.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">NTBC en varones no es espermatotóxico.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Monitorización del tratamiento con NTBC/dieta</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">AFP (α´ fetoproteína): los niveles deben estar en rango normal (<10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug/l, en lactantes hasta los 12 meses se consideran normales valores AFP de hasta 77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug/l en niñas y 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug/l en niños), puede haber un ascenso transitorio importante al inicio del tratamiento (durante no más de 3 meses). Posteriores ascensos inesperados o la no normalización pueden alertar de un hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Función hepática, renal, hemograma (trombopenia, neutropenia), análisis de coagulación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de imagen: ecografía abdominal, RMN abdominal, ecocardiografía.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aminoácidos plasmáticos: mantener los niveles de tirosina entre 200 y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>umol/l, por su efecto en el desarrollo cognitivo y para evitar su depósito en forma de cristales en la piel y en los ojos. Se debe realizar exploración ocular regular. Niveles de fenilalanina entre 35 y 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>umol/l.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Succinilacetona en sangre (sangre seca o plasma): <0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>umol/l y en orina :<1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/mol creatinina.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niveles de NTBC, mantener entre 30–60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>umol/l si los niveles son medidos por cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Opcional nivel de ácido δ-aminolevulínico en orina, entre 0 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/mol creatinina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valoración neuropsicológica y conductual, es frecuente un desarrollo cognitivo menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> sin saber con seguridad a que es debido, podría influir la enfermedad en sí, los niveles elevados de tirosina o los niveles excesivamente disminuidos de fenilalanina, o el propio tratamiento farmacológico.</p></li></ul></p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Frecuencia de los controles</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los controles analíticos se realizarán con mayor o menor frecuencia en función del tiempo transcurrido desde el diagnóstico y la situación clínica: inicialmente bisemanal o mensual y posteriormente cada 3 meses.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el paciente está estabilizado se llevará a cabo ecografía abdominal cada 6 meses y RMN abdominal anual.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecocardiografía bianual.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Monitorización postrasplante de hígado</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Succinilacetona en sangre y orina.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aminoácidos plasmáticos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valorar función glomerular/tubular.</p></li></ul></p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pronóstico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con NTBC mejoró considerablemente el pronóstico de esta enfermedad, sólo un 10% de los pacientes no responden a este tratamiento y pueden desarrollar enfermedad hepática progresiva. El riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma es menor si se diagnostican por cribado y se instaura un tratamiento precoz. De todas formas es necesario efectuar seguimiento a largo plazo para extraer resultados definitivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105826" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93215" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105827" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93216" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Etiología" ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Sintomatología" "secciones" => array:3 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Hígado" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Riñón" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Otros síntomas" ] ] ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Diagnóstico" ] 7 => array:2 [ "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Embarazo" ] ] ] 8 => array:2 [ "titulo" => "Monitorización del tratamiento con NTBC/dieta" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Frecuencia de los controles" ] ] ] 9 => array:2 [ "titulo" => "Monitorización postrasplante de hígado" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Pronóstico" ] ] ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-01-07" "fechaAceptado" => "2010-03-01" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec93215" "palabras" => array:3 [ 0 => "Tirosinemia" 1 => "Fallo hepático" 2 => "Nitisinona" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec93216" "palabras" => array:3 [ 0 => "Tyrosinemia" 1 => "Acute liver failure" 2 => "Nitisinone" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La Tirosinemia tipo I es una enfermedad potencialmente letal si no se diagnostica y trata adecuadamente. Los avances diagnóstico terapéuticos en los últimos años han mejorado ostensiblemente el pronóstico de estos pacientes.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Por ello es importante que el pediatra disponga de una guía de práctica clínica con recomendaciones para el diagnóstico, y manejo terapéutico de esta enfermedad que contribuya a una adecuada actuación.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tyrosinemia type I is a potentially lethal disease if not diagnosed and treated properly. Diagnostic and therapeutic advances in recent years have significantly improved the prognosis for these patients.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">It is therefore important that the pediatrician has a clinical practice guideline with recommendations for diagnosis and treatment of this disease that leads to the appropriate intervention.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Disfunción hepatocelular severa</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemocromatosis neonatal</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infección viral o bacteriana</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tóxicos</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Errores congénitos del catabolismo de la tirosina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tirosinemia transitoria del recién nacido</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tirosinemia tipo I o hepatorrenal</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tirosinemia tipo II u oculocutánea</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tirosinemia tipo III</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otros errores congénitos del metabolismo</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Galactosemia</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Glucogenosis tipo I</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fructosemia</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Defectos de β-oxidación</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otros</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">S. hemofagocítico</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab191264.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tirosinemia tipo I. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 80 | 26 | 106 |
| 2024 Octubre | 797 | 134 | 931 |
| 2024 Septiembre | 714 | 128 | 842 |
| 2024 Agosto | 666 | 120 | 786 |
| 2024 Julio | 686 | 109 | 795 |
| 2024 Junio | 727 | 114 | 841 |
| 2024 Mayo | 756 | 132 | 888 |
| 2024 Abril | 760 | 96 | 856 |
| 2024 Marzo | 746 | 106 | 852 |
| 2024 Febrero | 766 | 83 | 849 |
| 2024 Enero | 651 | 74 | 725 |
| 2023 Diciembre | 576 | 100 | 676 |
| 2023 Noviembre | 902 | 154 | 1056 |
| 2023 Octubre | 774 | 121 | 895 |
| 2023 Septiembre | 681 | 89 | 770 |
| 2023 Agosto | 608 | 81 | 689 |
| 2023 Julio | 459 | 128 | 587 |
| 2023 Junio | 513 | 86 | 599 |
| 2023 Mayo | 453 | 75 | 528 |
| 2023 Abril | 446 | 87 | 533 |
| 2023 Marzo | 492 | 94 | 586 |
| 2023 Febrero | 586 | 72 | 658 |
| 2023 Enero | 378 | 68 | 446 |
| 2022 Diciembre | 318 | 66 | 384 |
| 2022 Noviembre | 572 | 116 | 688 |
| 2022 Octubre | 573 | 137 | 710 |
| 2022 Septiembre | 714 | 150 | 864 |
| 2022 Agosto | 502 | 111 | 613 |
| 2022 Julio | 415 | 98 | 513 |
| 2022 Junio | 454 | 121 | 575 |
| 2022 Mayo | 489 | 109 | 598 |
| 2022 Abril | 448 | 111 | 559 |
| 2022 Marzo | 610 | 124 | 734 |
| 2022 Febrero | 523 | 95 | 618 |
| 2022 Enero | 481 | 140 | 621 |
| 2021 Diciembre | 446 | 122 | 568 |
| 2021 Noviembre | 708 | 172 | 880 |
| 2021 Octubre | 656 | 142 | 798 |
| 2021 Septiembre | 588 | 144 | 732 |
| 2021 Agosto | 369 | 104 | 473 |
| 2021 Julio | 468 | 113 | 581 |
| 2021 Junio | 878 | 122 | 1000 |
| 2021 Mayo | 501 | 110 | 611 |
| 2021 Abril | 1055 | 161 | 1216 |
| 2021 Marzo | 551 | 82 | 633 |
| 2021 Febrero | 510 | 100 | 610 |
| 2021 Enero | 442 | 79 | 521 |
| 2020 Diciembre | 445 | 79 | 524 |
| 2020 Noviembre | 447 | 100 | 547 |
| 2020 Octubre | 458 | 99 | 557 |
| 2020 Septiembre | 334 | 110 | 444 |
| 2020 Agosto | 355 | 123 | 478 |
| 2020 Julio | 462 | 132 | 594 |
| 2020 Junio | 438 | 84 | 522 |
| 2020 Mayo | 479 | 122 | 601 |
| 2020 Abril | 399 | 122 | 521 |
| 2020 Marzo | 381 | 99 | 480 |
| 2020 Febrero | 594 | 76 | 670 |
| 2020 Enero | 287 | 78 | 365 |
| 2019 Diciembre | 334 | 112 | 446 |
| 2019 Noviembre | 575 | 115 | 690 |
| 2019 Octubre | 909 | 140 | 1049 |
| 2019 Septiembre | 705 | 113 | 818 |
| 2019 Agosto | 388 | 89 | 477 |
| 2019 Julio | 725 | 94 | 819 |
| 2019 Junio | 300 | 96 | 396 |
| 2019 Mayo | 494 | 202 | 696 |
| 2019 Abril | 405 | 167 | 572 |
| 2019 Marzo | 450 | 145 | 595 |
| 2019 Febrero | 350 | 110 | 460 |
| 2019 Enero | 301 | 129 | 430 |
| 2018 Diciembre | 267 | 86 | 353 |
| 2018 Noviembre | 533 | 198 | 731 |
| 2018 Octubre | 447 | 104 | 551 |
| 2018 Septiembre | 201 | 58 | 259 |
| 2018 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2018 Julio | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Junio | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Mayo | 22 | 0 | 22 |
| 2018 Abril | 115 | 0 | 115 |
| 2018 Marzo | 89 | 0 | 89 |
| 2018 Febrero | 112 | 0 | 112 |
| 2018 Enero | 104 | 2 | 106 |
| 2017 Diciembre | 98 | 0 | 98 |
| 2017 Noviembre | 140 | 0 | 140 |
| 2017 Octubre | 116 | 0 | 116 |
| 2017 Septiembre | 134 | 1 | 135 |
| 2017 Agosto | 93 | 0 | 93 |
| 2017 Julio | 108 | 1 | 109 |
| 2017 Junio | 160 | 67 | 227 |
| 2017 Mayo | 219 | 79 | 298 |
| 2017 Abril | 147 | 81 | 228 |
| 2017 Marzo | 201 | 54 | 255 |
| 2017 Febrero | 395 | 115 | 510 |
| 2017 Enero | 172 | 28 | 200 |
| 2016 Diciembre | 175 | 25 | 200 |
| 2016 Noviembre | 265 | 46 | 311 |
| 2016 Octubre | 237 | 52 | 289 |
| 2016 Septiembre | 249 | 76 | 325 |
| 2016 Agosto | 188 | 43 | 231 |
| 2016 Julio | 112 | 51 | 163 |
| 2016 Junio | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2016 Febrero | 4 | 0 | 4 |
| 2016 Enero | 6 | 0 | 6 |
| 2015 Diciembre | 7 | 0 | 7 |
| 2015 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
| 2015 Octubre | 8 | 0 | 8 |
| 2015 Septiembre | 7 | 0 | 7 |
| 2015 Agosto | 14 | 29 | 43 |
| 2015 Julio | 22 | 0 | 22 |
| 2015 Junio | 14 | 9 | 23 |
| 2015 Mayo | 34 | 0 | 34 |
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| 2015 Marzo | 30 | 0 | 30 |
| 2015 Febrero | 26 | 19 | 45 |
| 2015 Enero | 14 | 0 | 14 |
| 2014 Diciembre | 46 | 2 | 48 |
| 2014 Noviembre | 37 | 2 | 39 |
| 2014 Octubre | 40 | 2 | 42 |
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| 2014 Julio | 61 | 1 | 62 |
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| 2014 Marzo | 106 | 16 | 122 |
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| 2014 Enero | 141 | 14 | 155 |
| 2013 Diciembre | 160 | 20 | 180 |
| 2013 Noviembre | 194 | 18 | 212 |
| 2013 Octubre | 176 | 12 | 188 |
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| 2013 Agosto | 143 | 27 | 170 |
| 2013 Julio | 91 | 20 | 111 |
| 2013 Junio | 4 | 5 | 9 |
| 2013 Mayo | 4 | 2 | 6 |
| 2013 Abril | 4 | 2 | 6 |
| 2013 Marzo | 3 | 3 | 6 |
| 2013 Febrero | 16 | 6 | 22 |
| 2013 Enero | 5 | 2 | 7 |
| 2012 Diciembre | 5 | 2 | 7 |
| 2012 Noviembre | 5 | 5 | 10 |
| 2010 Noviembre | 2319 | 0 | 2319 |
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