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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">INTRODUCCI&#211;N</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n &#8220;retraso del desarrollo&#8221; implica un d&#233;ficit de aprendizaje y adaptativo que puede ser significativo y predecir una discapacidad posterior cognitiva o intelectual&#46; La prevalencia del retraso del desarrollo se estima comprendida entre el 1 y el 3 &#37;&#46; El tipo de retraso del desarrollo es un paso preliminar importante&#44; dado que influye sobre la v&#237;a de investigaci&#243;n posterior&#46; Su clasificaci&#243;n respecto a la afectaci&#243;n es cl&#237;nicamente subjetiva&#44; puesto que se reserva para ni&#241;os habitualmente menores de 5 a&#241;os en quienes no puede realizarse la evaluaci&#243;n del cociente intelectual &#40;CI&#41;&#46;</p><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A edades tempranas&#44; los retrasos del desarrollo catalogados como leves o moderados pueden ser transitorios y carecer de capacidad de predicci&#243;n respecto al desarrollo de un posterior retraso mental u otras discapacidades cognitivas&#44; en especial el retraso del desarrollo de un solo dominio &#40;retrasos motores o retrasos del lenguaje&#41;&#46; Cuando estos signos se presentan aislados de una forma grave&#44; y en particular si se presentan asociados con otras discapacidades&#44; dismorfias y&#47;o malformaciones cong&#233;nitas&#44; puede ser importante llevar a cabo una revaluaci&#243;n cl&#237;nica para decidir el mejor abordaje en la evaluaci&#243;n diagn&#243;stica&#46; En la pr&#225;ctica&#44; debido a la falta de recursos en la estructura sanitaria actual&#44; muchos ni&#241;os contin&#250;an con un diagn&#243;stico de retraso del desarrollo desde los 5 a&#241;os en adelante&#46;</p><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n &#8220;retraso mental&#8221; se aplica a ni&#241;os mayores de 5 a&#241;os cuando han sido examinados mediante un cuestionario de evaluaci&#243;n del CI&#44; y &#233;ste es inferior a 70&#46; Se caracteriza por una funcionalidad cognitiva significativamente limitada&#44; acompa&#241;ada de limitaciones adaptativas en dos o m&#225;s de las siguientes &#225;reas&#58; habilidades sociales&#44; sociabilidad&#44; comunicaci&#243;n&#44; autonom&#237;a&#44; salud&#44; trabajo y aprendizaje&#46; El retraso mental se divide generalmente en&#58; leve &#40;CI&#44; 50&#8211;70&#41;&#44; moderado &#40;CI&#44; 35&#8211;50&#41; y grave &#40;CI&#44; 20&#8211;35&#41;&#46; Los casos con un CI inferior a 20 son catalogados como con retraso profundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46;</p><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiolog&#237;a del retraso mental&#47;retraso del desarrollo es compleja&#44; e incluye factores ambientales y gen&#233;ticos&#44; y a la hora de establecer una etiolog&#237;a final estos factores pueden presentarse solos o en combinaci&#243;n con otros&#46; Las principales causas pueden resumirse en las siguientes&#58; anomal&#237;as cromos&#243;micas&#44; anomal&#237;as del desarrollo del sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; terat&#243;genos ambientales&#44; retraso mental sociocultural&#44; complicaciones de la prematuridad&#44; enfermedades monog&#233;nicas conocidas&#44; causas sindr&#243;micas y enfermedades metab&#243;licas o endocrinas&#46; Se estima que las causas gen&#233;ticas podr&#237;an llegar a estar implicadas en un 50 &#37; de los casos de retraso mental o del desarrollo&#44; aunque es&#44; hoy d&#237;a&#44; poco practicable llegar a estos niveles de confirmaci&#243;n diagn&#243;stica&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">EVALUACI&#211;N CL&#205;NICA EN PACIENTES CON RETRASO MENTAL O DEL DESARROLLO</span><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cobra gran importancia el proceso de evaluaci&#243;n cl&#237;nica en tanto que puede cambiar la direcci&#243;n de los estudios posteriores a realizar&#46; Para que el proceso sea eficaz&#44; &#233;ste debe seguir un protocolo ordenado&#44; que conste como m&#237;nimo de los pasos contenidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">PRUEBAS GEN&#201;TICAS APLICADAS AL DIAGN&#211;STICO DEL RETRASO MENTAL O DEL DESARROLLO</span><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas gen&#233;ticas deben indicarse cuando&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0040"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se haya realizado una exploraci&#243;n b&#225;sica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0045"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exista una historia familiar positiva de retraso mental o del desarrollo&#44; de abortos o de mortinatos sin causa explicada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0050"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El retraso del desarrollo o mental se asocie con rasgos dism&#243;rficos&#44; fenotipo conductual indicativo&#44; regresi&#243;n o consanguinidad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0055"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se hayan descartado por completo otras causas&#46;</p></li></ul></p><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incluso cuando estas pruebas puedan utilizarse como pruebas complementarias de ayuda en el establecimiento de una hip&#243;tesis diagn&#243;stica&#44; deben cumplir para su prescripci&#243;n con una serie de criterios&#44; que no s&#243;lo est&#225;n consensuados por gu&#237;as internacionales&#44; sino que su aplicaci&#243;n tambi&#233;n puede suponer un importante ahorro&#44; tanto en el esfuerzo diagn&#243;stico como en medios materiales&#46;</p><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Cariotipo convencional</span><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cariotipo convencional ha sido durante a&#241;os la &#250;nica herramienta para abordar las causas gen&#233;ticas del retraso mental o del desarrollo y permite realizar un rastreo del genoma completo&#44; pero est&#225; limitado a la detecci&#243;n de anomal&#237;as superiores en tama&#241;o a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb&#46;</p><p id="p0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios cromos&#243;micos son procedimientos sistem&#225;ticos de laboratorio importantes en la evaluaci&#243;n del retraso mental o del retraso del desarrollo&#44; cuya indicaci&#243;n debe aplicarse sin importar la presencia o la ausencia de caracteres dism&#243;rficos&#44; talla baja&#44; anomal&#237;as cong&#233;nitas o fenotipo conductual &#40;recordando que el retraso del desarrollo&#44; para la prescripci&#243;n de pruebas gen&#233;ticas&#44; debe implicar d&#233;ficit de aprendizaje y adaptativos &#8220;significativos&#8221;&#44; no leves&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios importantes basados en la evidencia indican que el total de positivos de la citogen&#233;tica sistem&#225;tica es del 3&#44;7 &#37;&#46;</p><p id="p0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes recomendaciones respecto a la realizaci&#243;n en los casos de retraso mental o del desarrollo de estudios cromos&#243;micos constitucionales de alta resoluci&#243;n &#40;resoluci&#243;n superior a 650 bandas o generalmente sobre 850 bandas como recomendaci&#243;n espec&#237;fica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; A este respecto no parecen estar indicados de forma sistem&#225;tica&#44; a menos que se requiera investigar una regi&#243;n cromos&#243;mica concreta&#44; o exista una historia familiar de una anomal&#237;a o fenotipo sindr&#243;mico espec&#237;fico&#44; y deben usarse cuando el diagn&#243;stico mediante hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;ISH&#41; con sondas de ADN no est&#233; disponible&#46; Dependiendo de la resoluci&#243;n obtenida&#44; la frecuencia de anomal&#237;as cromos&#243;micas detectadas puede variar entre un 9 y un 36&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Test para descartar el s&#237;ndrome del cromosoma X fr&#225;gil</span><p id="p0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test para descartar el s&#237;ndrome del cromosoma X fr&#225;gil consiste en el estudio molecular de la expansi&#243;n CGC en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FRAXA&#46;</span> Debido al bajo coste de la prueba y a la alta prevalencia en pacientes con retraso mental&#44; se utiliza como prueba complementaria sistem&#225;tica&#44; aunque siempre debieran tenerse en cuenta algunos aspectos de la cl&#237;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><p id="p0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando los criterios propuestos por el American College of Medical Genetics &#40;ACMG&#41;&#44; la tasa de diagn&#243;sticos da como resultado una media de aproximadamente un 2&#44;6 &#37; de positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">S&#237;ndromes de microdeleci&#243;n</span><p id="p0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el paciente presenta caracter&#237;sticas que recuerdan a alg&#250;n s&#237;ndrome concreto&#44; y &#233;ste est&#225; englobado entre los denominados s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n&#44; las t&#233;cnicas de hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;FISH&#41; son particularmente &#250;tiles en el diagn&#243;stico de los s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n&#44; dado que se utilizan sondas espec&#237;ficas de localizaci&#243;n de reserva&#44; y su uso debe estar limitado a los casos en los que el fenotipo sugiere un s&#237;ndrome o una enfermedad espec&#237;fica&#46;</p><p id="p0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para muchos de los s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n existen criterios cl&#237;nicos estandarizados que son de gran utilidad a la hora de realizar prescripciones de estudios gen&#233;ticos dirigidos en estos casos&#46; Por ejemplo&#44; en el s&#237;ndrome de Angelman&#44; entre los criterios para solicitar estudios gen&#233;ticos dirigidos para la confirmaci&#243;n se incluyen una historia de desarrollo y la presencia de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas incluidas en los grupos A y B que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 4</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia><p id="p0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras condiciones cl&#237;nicas que pueden ser similares a las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas del s&#237;ndrome de Angelman&#44; en especial durante la infancia&#44; son el s&#237;ndrome de Rett&#44; la deleci&#243;n terminal 22q13&#46;3&#44; el s&#237;ndrome de Mowat-Wilson&#44; el s&#237;ndrome de retraso mental ligado al cromosoma X con alfatalasemia &#40;ATR-X&#41;&#44; el s&#237;ndrome de Lennox-Gastaut&#44; la encefalopat&#237;a est&#225;tica con retraso mental&#44; el autismo infantil y la par&#225;lisis cerebral no espec&#237;fica&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del s&#237;ndrome de Prader-Willi&#44; el an&#225;lisis FISH es v&#225;lido cl&#237;nicamente para la detecci&#243;n de la deleci&#243;n 15q11-q13&#44; que se encuentra en el 70 &#37; de los casos con fenotipo t&#237;pico de Prader-Willi&#46; Cuando los estudios de ISH son normales&#44; deben indicarse estudios de metilaci&#243;n para descartar tanto la unidisom&#237;a parental &#40;en el 28&#37; de los casos&#41; como mutaciones en el centro de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting&#46;</span> Los criterios para la indicaci&#243;n del test gen&#233;tico se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0025"></elsevierMultimedia><p id="p0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el retraso mental o el retraso del desarrollo idiop&#225;tico se produce con una proporci&#243;n significativa de casos moderados y leves &#40;un 40 y un 45 &#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; y dado que muchos de estos casos no presentan un fenotipo caracter&#237;stico de un s&#237;ndrome de microdeleci&#243;n&#44; el abordaje de confirmaci&#243;n gen&#233;tica no siempre es posible utilizando FISH con una sonda espec&#237;fica de <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> o regi&#243;n cromos&#243;mica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0030">tabla 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0030"></elsevierMultimedia></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Estudio de las regiones subtelom&#233;ricas de los cromosomas</span><p id="p0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente el estudio de las regiones subtelom&#233;ricas de los cromosomas parece estar siendo de particular utilidad en el &#225;mbito del an&#225;lisis de las causas gen&#233;ticas del retraso mental o del desarrollo&#46; Aunque existen diferencias debidas a los distintos criterios de inclusi&#243;n en los estudios&#44; se estima que aproximadamente un 5&#8211;10 &#37; de los casos podr&#237;an llegar a ser diagnosticados mediante este tipo de estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46; T&#233;cnicamente se estudian mediante amplificaci&#243;n m&#250;ltiple dependiente de ligamiento &#40;MLPA&#41; subtelom&#233;rico o FISH subtelom&#233;rico&#46; Ambas t&#233;cnicas tienen una resoluci&#243;n mucho mayor incluso que el estudio citogen&#233;tico de alta resoluci&#243;n&#44; pero no permiten el an&#225;lisis de todo el genoma&#44; sino que est&#225;n limita das a regiones muy concretas y terminales de los cromosomas&#46; Las t&#233;cnicas FISH y MLPA son diez veces m&#225;s sensibles a este respecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="p0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grado de retraso del desarrollo o mental es el principal factor predictor en este tipo de estudios&#46; Los retrasos del desarrollo o retrasos mentales moderados o graves asociados con dismorfia facial&#44; anomal&#237;as f&#237;sicas menores en las manos o en los pies&#44; baja talla y&#47;o microcefalia est&#225;n m&#225;s probablemente asociados con anomal&#237;as subcromos&#243;micas&#46; La presencia de una historia familiar positiva de retraso del desarrollo&#47;retraso mental o fenotipo peculiar incrementa la probabilidad de ser portadores este tipo de reordenamientos&#46; Los resultados de los estudios publicados hasta el momento indican que podr&#237;an ser responsables del 10 &#37; de los casos de retraso mental moderado-grave idiop&#225;tico&#46;</p><p id="p0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han propuesto una serie de criterios que pueden incluirse como buenos indicadores para el cribado subtelom&#233;rico en pacientes con retraso del desarrollo o retraso mental moderado o grave con cariotipo normal&#58; historia familiar positiva de retraso del desarrollo o mental&#44; y&#47;o p&#233;rdidas fetales&#44; historia prenatal de retraso de crecimiento&#44; dos o m&#225;s caracter&#237;sticas dism&#243;rficas faciales y una o m&#225;s caracter&#237;sticas dism&#243;rficas no faciales y&#47;o anomal&#237;as cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0035">tabla 7</a> se detallan estos indicadores y puede verse c&#243;mo se aplicar&#237;a un baremo num&#233;rico en el cual el corte para la que la indicaci&#243;n de la prueba sea consistente ser&#237;a de 3 puntos o m&#225;s&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0035"></elsevierMultimedia></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040"><span class="elsevierStyleItalic">Microarrays</span> de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;CGH-<span class="elsevierStyleItalic">arrays</span>&#41;</span><p id="p0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;CGH-<span class="elsevierStyleItalic">arrays</span>&#41; son un nuevo m&#233;todo alternativo de rastreo de peque&#241;as p&#233;rdidas y&#47;o ganancias de material gen&#233;tico en el paciente que permite la identificaci&#243;n de alteraciones inferiores a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb&#46; Todav&#237;a tienen un alto coste y se est&#225;n llevando a cabo estudios para establecer su utilidad diagn&#243;stica&#46;</p><p id="p0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas limitaciones pueden paliarse con la utilizaci&#243;n de CGH-<span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> que sirven para la detecci&#243;n de reordenamientos que afectan a regiones de menos de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb&#44; y permiten&#44; adem&#225;s&#44; un rastreo de todo el genoma en una &#250;nica reacci&#243;n de hibridaci&#243;n&#46; Se trata de una t&#233;cnica basada en la combinaci&#243;n de la metodolog&#237;a de los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> con la hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;CGH&#41;&#46; La resoluci&#243;n de esta t&#233;cnica viene determinada por la distancia entre los segmentos del ADN que se usan en el <span class="elsevierStyleItalic">microarray</span> como dianas&#44; y por la longitud de &#233;stos&#44; que puede ser de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb&#44; o incluso menor de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#46;</p><p id="p0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los estudios publicados hasta el momento indican que con el estudio de <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> de genoma completo podr&#237;an diagnosticarse un 10 &#37; m&#225;s de casos de retraso mental o del desarrollo que con la combinaci&#243;n de estudios de citogen&#233;tica convencional &#40;cariotipo&#41; y&#47;o FISH &#40;s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n&#44; estudios de deleciones subtelom&#233;ricas&#41;&#46;</p><p id="p0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones actuales del ACMG al respecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> indican que el uso de los CGH-<span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> debe limitarse por el momento&#44; en lo relativo al retraso mental o del desarrollo a su uso&#44; junto con los test citogen&#233;ticos habituales &#40;citogen&#233;tica convencional&#44; FISH y&#47;o MLPA&#41; a la evaluaci&#243;n de pacientes que presentan&#44; adem&#225;s de retraso mental&#44; anomal&#237;as cong&#233;nitas&#46; Los factores que deben considerarse en su aplicaci&#243;n son los siguientes&#58; las limitaciones de financiaci&#243;n&#44; la posible ambig&#252;edad de los resultados y la disponibilidad de muestras de los progenitores&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Estudios de gen&#233;tica molecular</span><p id="p0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se dispone de ellos&#44; los estudios de gen&#233;tica molecular permiten dirigir el estudio hacia una enfermedad muy concreta&#46; Algunos estudios de diagn&#243;stico molecular&#44; como el estudio del s&#237;ndrome del cromosoma X fr&#225;gil &#40;genes <span class="elsevierStyleItalic">FraxA&#41;</span> se utilizan como pruebas complementarias sistem&#225;ticas&#46; Sin embargo&#44; en alg&#250;n caso&#44; la interpretaci&#243;n del tipo de herencia&#44; junto con la cl&#237;nica del paciente&#44; pueden permitir establecer un juicio diagn&#243;stico que permita indicar de forma contundente un test gen&#233;tico para excluir mutaciones en un gen espec&#237;fico implicado en el retraso mental o del desarrollo &#40;p&#46; ej&#46;&#44; an&#225;lisis molecular de LIS1 en el s&#237;ndrome de Dandy-Walker&#44; o mutaciones RSK2 en el s&#237;ndrome de Coffin-Lowry&#41;&#46; En estos casos&#44; el estudio deber&#237;a indicarse siempre y cuando la cl&#237;nica del paciente cumpla criterios consistentes para la realizaci&#243;n de estos estudios&#46;</p></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">OTROS ABORDAJES DESDE EL PUNTO DE VISTA GEN&#201;TICO</span><p id="p0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la evaluaci&#243;n por parte del m&#233;dico no conduce a ning&#250;n diagn&#243;stico claro y el estudio de las anteriores pruebas de laboratorio es negativo podemos encontrarnos ante dos situaciones en la revaluaci&#243;n del diagn&#243;stico&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0060"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si existen antecedentes familiares&#44; la familia cuenta con la estructura adecuada &#40;varios varones afectados en distintas generaciones&#44; al menos 3 varones y dos generaciones&#59; de forma ideal&#44; 7 meiosis&#41;&#44; la herencia es compatible con una herencia ligada al cromosoma X&#44; y se puede realizar un estudio de ligamiento con marcadores polim&#243;rficos a lo largo del cromosoma X&#46; Este estudio debe continuarse con la selecci&#243;n de los genes en la regi&#243;n ligada&#44; y el an&#225;lisis de mutaciones de &#233;stos&#44; lo cual resulta extremadamente laborioso&#46; Si los estudios son positivos para una alteraci&#243;n molecular en alguno de los genes candidatos podr&#237;a afirmarse que se ha llegado a un diagn&#243;stico&#44; y se podr&#225; ofrecer consejo gen&#233;tico y diagn&#243;stico prenatal&#46; Si no es as&#237;&#44; el paciente quedar&#237;a sin diagn&#243;stico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0065"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el patr&#243;n de herencia es autos&#243;mico dominante o recesivo no podr&#237;a realizarse ning&#250;n otro estudio&#44; salvo que existiera la sospecha cl&#237;nica de alguna enfermedad conocida &#40;en cuyo caso podr&#237;a realizarse un an&#225;lisis de ligamiento&#44; siendo limitante&#44; sobre todo&#44; la estructura familiar en las enfermedades recesivas&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="p0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; pocas veces es posible dirigir el estudio o identificar un patr&#243;n de herencia claro&#44; por lo que cabr&#237;a considerar los siguientes aspectos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0070"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las historias sin antecedentes familiares y&#44; fundamentalmente&#44; si el caso &#237;ndice es un var&#243;n&#44; puede realizarse un estudio mediante MLPA de 14 genes ligados al cromosoma X relacionados con el retraso mental o del desarrollo&#46; Esta t&#233;cnica no es un estudio de mutaciones&#44; por tanto no descarta los s&#237;ndromes descritos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 4</a>&#44; sino que eval&#250;a si se producen duplicaciones o deleciones de estos genes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0075"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto en varones como en mujeres podr&#237;a estar indicado el estudio de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">MECP2</span> que&#44; adem&#225;s de causar el s&#237;ndrome de Rett&#44; ocasiona una gran variedad de fenotipos en el var&#243;n&#58; encefalopat&#237;a neonatal&#44; s&#237;ndrome de Angelman mim&#233;tico&#44; PPM-X &#40;retraso mental&#44; psicosis&#44; signos piramidales y macroorquidismo&#41;&#46; Se identifican mutaciones en un 6&#44;8 &#37; de los varones con retraso mental ligado al cromosoma X&#46;</p></li></ul></p><p id="p0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; y aunque se carezca de la posibilidad de diagn&#243;stico gen&#233;tico&#44; siempre deber&#237;a ofrecerse un consejo gen&#233;tico adecuado a la familia&#46;</p><p id="p0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; creemos que la etiolog&#237;a del retraso mental o del desarrollo es&#44; como hemos mencionado&#44; variada&#46; Aunque se estima que las causas gen&#233;ticas podr&#237;an llegar a estar implicadas de forma importante en esta afecci&#243;n&#44; incluso en los casos en los que existen antecedentes familiares&#44; procesos como la herencia multifactorial o la penetrancia gen&#233;tica variable resultan una dificultad a&#241;adida a la hora de llegar a una confirmaci&#243;n diagn&#243;stica&#46;</p><p id="p0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la evaluaci&#243;n del retraso mental o del desarrollo de origen idiop&#225;tico los tests gen&#233;ticos utilizados sitem&#225;ticamente hasta el momento son los siguientes&#58; la citogen&#233;tica convencional &#40;cariotipo&#41;&#44; la detecci&#243;n de s&#237;ndromes de microdeleci&#243;n &#40;FISH espec&#237;fico de <span class="elsevierStyleItalic">locus&#41;</span> y el diagn&#243;stico de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">FraxA&#46;</span> Sin embargo&#44; los avances en las t&#233;cnicas de diagn&#243;stico gen&#233;tico &#40;FISH y&#47;o MLPA subtelom&#233;rico y CGH-<span class="elsevierStyleItalic">arrays&#41;</span> permiten&#44; cada vez m&#225;s&#44; acercarnos a tasas de positivos m&#225;s altas&#46; Conseguir este objetivo supone la utilizaci&#243;n de pruebas de diagn&#243;stico gen&#233;tico con criterios consensuados para su indicaci&#243;n&#46; De otro modo&#44; podr&#237;amos estar utiliz&#225;ndolas como pruebas de cribado poblacional&#44; cayendo en una sobreutilizaci&#243;n de los recursos personales y materiales de los que se dispone&#46;</p><p id="p0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el proceso de elaboraci&#243;n de una hip&#243;tesis diagn&#243;stica cl&#237;nica deben evaluarse todos los detalles con una metodolog&#237;a rigurosa&#44; que debe incluir la recopilaci&#243;n de una historia cl&#237;nica lo m&#225;s completa y ordenada posible&#44; sin olvidarse de la historia familiar y preconcepcional&#46;</p><p id="p0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto las pruebas complementarias como las pruebas de confirmaci&#243;n de un diagn&#243;stico gen&#233;tico deben ser solicitadas estableciendo un plan diagn&#243;stico&#44; de forma secuencial y respetando los criterios para su indicaci&#243;n&#44; lo cual permite maximizar la tasa de diagn&#243;sticos positivos&#46;</p><p id="p0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece claro&#44; por tanto&#44; que la clave principal es lograr un diagn&#243;stico preciso&#44; al que llegaremos mediante un juicio o hip&#243;tesis cl&#237;nica y la realizaci&#243;n de los tests adecuados&#44; tanto complementarios como de confirmaci&#243;n&#46; Para ello&#44; en este trabajo se realiza una recopilaci&#243;n de las indicaciones de consenso&#44; provenientes de diferentes gu&#237;as publicadas por las sociedades y asociaciones cient&#237;ficas nacionales e internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#44; en relaci&#243;n con las diferentes pruebas gen&#233;ticas que deben aplicarse en el &#225;mbito del retraso mental o del desarrollo&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a> tambi&#233;n se resumen&#44; en forma de algoritmo&#44; los consensos publicados para el dise&#241;o de un plan diagn&#243;stico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de la causa&#44; hoy d&#237;a&#44; pocas veces influye en el tratamiento del paciente afectado&#44; pero permitir&#225; un seguimiento adecuado y un mayor conocimiento sobre su pron&#243;stico&#46; En muchos casos ayudar&#225; a conocer el riesgo de recurrencia para futuros embarazos y se podr&#225; proporcionar un adecuado consejo gen&#233;tico al paciente o a su familia&#44; as&#237; como la posibilidad de realizaci&#243;n de diagn&#243;stico prenatal y detecci&#243;n de portadores en familiares&#46; En este contexto&#44; que forma parte del asesoramiento gen&#233;tico&#44; el acceso a una informaci&#243;n completa&#44; comprensible y cercana&#44; es de gran importancia para los padres&#44; ya que puede paliar gran parte de las dificultades psicosociales con las que se encuentran&#44; as&#237; como hacerles asimilar sus l&#237;mites y las pautas adecuadas respecto a los cuidados y responsabilidad educativa de estos pacientes&#46; Lo que hoy conocemos como una integraci&#243;n y educaci&#243;n especial para pacientes con retraso mental o retraso del desarrollo puede que en un futuro difiera en protocolos de actuaci&#243;n psicopedag&#243;gica&#44; seg&#250;n el tipo de enfermedad del paciente&#46; Por todo lo que pueda ocurrir en el futuro es por lo que debemos trabajar hoy&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diversos estudios estiman que el retraso mental afecta a un 1-3&#37; de la poblaci&#243;n&#44; y en cerca de un 50 &#37; de los casos se desconoce la etiolog&#237;a&#46; La incertidumbre sobre la etiolog&#237;a&#44; y la recurrencia&#44; hacen que la prevenci&#243;n del retraso mental presente graves repercusiones de tipo terap&#233;utico&#44; social e incluso econ&#243;micas&#46;</p><p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La clave principal es lograr un diagn&#243;stico preciso&#44; probando una hip&#243;tesis cl&#237;nica mediante la realizaci&#243;n de las pruebas gen&#233;ticas adecuadas&#46; Debido al creciente desarrollo de la tecnolog&#237;a en el campo de la gen&#233;tica&#44; y a la disponibilidad de nuevas pruebas&#44; en este art&#237;culo se revisan e integran los criterios establecidos en las gu&#237;as consensuadas de diferentes sociedades cient&#237;ficas &#40;pedi&#225;tricas&#44; neurol&#243;gicas y gen&#233;ticas&#41; respecto a su utilizaci&#243;n en el diagn&#243;stico del retraso mental y del retraso del desarrollo&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Historia cl&#237;nica detallada</span>&#193;rbol geneal&#243;gico detallado de tres generaciones y detalles sobre el desarrollo de todos los posibles individuos afectados&#58; la anotaci&#243;n en la historia cl&#237;nica debe estar acompa&#241;ada por la interpretaci&#243;n de la herencia&#44; si los antecedentes en la familia son suficientes o lo permiten<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia cl&#237;nica detallada de los progenitores&#58; edades materna y paterna en el momento de la concepci&#243;n&#44; h&#225;bitos y riesgos preconcepcionales</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia prenatal&#58; en ella pueden ser importantes variables como si se trat&#243; de una concepci&#243;n normal o asistida&#44; las anomal&#237;as ecogr&#225;ficas o marcadores como la presencia de pliegue nucal&#44; infecciones prenatales y duraci&#243;n de la gestaci&#243;n</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia neonatal&#44; incluyendo Apgar&#44; sufrimiento fetal en el parto&#44; hipoton&#237;a al nacimiento&#44; peso&#44; altura y per&#237;metro craneal&#44; as&#237; como anotaci&#243;n de posibles ingresos neonatales y causas de &#233;stos</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fenilcetonuria e hipotiroidismo neonatal</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evoluci&#243;n del crecimiento y desarrollo</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia educacional y sociocultural</p></li></ul><span class="elsevierStyleItalic">Exploraci&#243;n</span><ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluaci&#243;n del cociente intelectual &#40;CI&#41; si el paciente es mayor de 5 a&#241;os&#44; o indicando las &#225;reas de retraso del desarrollo evaluando en cada una de ellas si el retraso es leve&#44; moderado&#44; grave o muy grave cuando el paciente es menor de 5 a&#241;os</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Examen de caracter&#237;sticas dism&#243;rficas&#58; teniendo en cuenta o anotando aquellos caracteres fenot&#237;picos que pueden ser compartidos por parecidos familiares</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Examen de los signos neurol&#243;gicos&#44; incluyendo exploraciones sensoriales &#40;capacidades visual y auditiva&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Examen del fenotipo conductual del paciente</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cribado metab&#243;lico si la exploraci&#243;n lo indica</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Electroencefalograma &#40;EEG&#41; si existe historia positiva de crisis epil&#233;pticas</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diagn&#243;stico diferencial en el retraso mental o del desarrollo</span>Los datos de la historia cl&#237;nica&#44; junto con la exploraci&#243;n f&#237;sica del paciente y la investigaci&#243;n de los datos extra&#237;dos utilizando la bibliograf&#237;a existente&#44; u otras herramientas&#44; deben conducir a un diagn&#243;stico diferencial&#44; estableciendo una hip&#243;tesis diagn&#243;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Elaboraci&#243;n de una hip&#243;tesis diagn&#243;stica</span>En el proceso de llegar a elaborar una hip&#243;tesis diagn&#243;stica cl&#237;nica deben evaluarse todos los detalles con una metodolog&#237;a rigurosa&#44; de ah&#237; que diferentes consensos publiquen tablas y criterios de evaluaci&#243;n cl&#237;nica en pacientes con retraso mental o del desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta hip&#243;tesis deber&#225; confirmarse dise&#241;ando un panel de pruebas diagn&#243;sticas complementarias que deben aplicarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas complementarias y de confirmaci&#243;n diagn&#243;stica</span>Las pruebas diagn&#243;sticas de las que se dispone actualmente son numerosas y variadas &#40;electroencefalograma&#44; exploraciones de neuroimagen&#44; cariotipo&#44; entre otras&#41;&#59; por esta raz&#243;n&#44; dependiendo de la hip&#243;tesis diagn&#243;stica establecida&#44; se dise&#241;ar&#225; un plan secuencial para su aplicaci&#243;n&#46; Existen en la bibliograf&#237;a numerosos estudios que permiten estandarizar c&#243;mo&#44; y con qu&#233; criterios&#44; deben ser utilizadas las peticiones de pruebas complementarias para abordar un diagn&#243;stico diferencial concreto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Confirmaci&#243;n de la hip&#243;tesis diagn&#243;stica</span>Cuando &#233;sta se confirma&#44; se obtiene un diagn&#243;stico definitivo&#46; Si esto no ocurre&#44; es necesaria una revaluaci&#243;n cl&#237;nica y establecer una nueva hip&#243;tesis diagn&#243;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no existe CI que confirme un retraso mental&#44; el retraso del desarrollo <span class="elsevierStyleItalic">debe ser significativo</span> en la edad en la que se presenta&#44; <span class="elsevierStyleItalic">y afectar a m&#225;s de un &#225;rea del desarrollo</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe solicitarse sin importar la presencia o la ausencia de caracteres dism&#243;rficos&#44; talla baja&#44; anomal&#237;as cong&#233;nitas o fenotipo conductual</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">retraso mental</span> cuando no se ha llegado a ning&#250;n diagn&#243;stico</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">retraso del desarrollo</span> el estudio del cromosoma X fr&#225;gil est&#225; indicado&#44; en ambos sexos&#44; si&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentan caracter&#237;sticas f&#237;sicas o fenotipo conductual de s&#237;ndrome del cromosoma X fr&#225;gil</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia familiar de s&#237;ndrome del cromosoma X fr&#225;gil</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con un diagn&#243;stico citogen&#233;tico de s&#237;ndrome del cromosoma X fr&#225;gil&#44; discordante con el fenotipo</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fetos de madres portadoras de la mutaci&#243;n o de la premutaci&#243;n</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Individuos que solicitan consejo reproductivo y tienen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una historia familiar de retraso mental sin diagnosticar</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una historia positiva de s&#237;ndrome del cromosoma X fr&#225;gil</p></li></ul></p></li></ul><span class="elsevierStyleItalic">Se excluye</span> la petici&#243;n si el paciente presenta&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anomal&#237;as cromos&#243;micas previamente descritas</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Microcefalia y&#47;o dismorfia craneofacial</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metabolopat&#237;as</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0135"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anomal&#237;as cong&#233;nitas m&#250;ltiples</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Desarrollo en el s&#237;ndrome de Angelman</span><ul class="elsevierStyleList" id="l0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia prenatal y neonatal normal&#44; con per&#237;metro craneal normal y ausencia de anomal&#237;as cong&#233;nitas mayores&#46; Pueden concurrir dificultades en el per&#237;odo neonatal y la infancia</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Retraso del desarrollo evidente a los 6&#8211;12 meses de edad&#44; en ocasiones asociado con hipoton&#237;a troncal&#46; Pueden comenzar a ser evidentes los movimientos s&#250;bitos de las extremidades y&#47;o sonrisa incrementada</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Retraso pero con progresi&#243;n del desarrollo &#40;sin p&#233;rdida de habilidades&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Perfiles bioqu&#237;micos&#44; metab&#243;licos y hematol&#243;gicos normales</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de neuroimagen &#40;RM o TC&#41; estructuralmente normales &#40;pueden existir una leve atrofia cortical o desmielinizaci&#243;n&#41;</p></li></ul><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas en el s&#237;ndrome de Angelman</span><ul class="elsevierStyleList" id="l0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0030"><span class="elsevierStyleLabel">A</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Consistentes &#40;100&#37;&#41;</span><ul class="elsevierStyleList" id="l0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Retraso del desarrollo&#44; funcionalmente grave</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0145"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trastornos del movimiento&#44; habitualmente ataxia y&#47;o movimientos de las extremidades&#46; Pueden ser leves&#44; incluso no aparecer&#44; como una ataxia aunque suelen seguirse por emociones nerviosas no controladas</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0150"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fenotipo conductual&#58; risa o sonrisa frecuente&#44; &#225;nimo aparentemente feliz&#44; personalidad f&#225;cilmente excitable&#44; frecuentemente concomitante con palmeo o movimientos de aleteo de los brazos&#44; comportamiento hipercin&#233;tico</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0155"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraci&#243;n del lenguaje&#44; con uso de ninguna o pocas palabras&#44; m&#225;s receptivos a la comunicaci&#243;n no verbal</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0035"><span class="elsevierStyleLabel">B</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Frecuentes &#40;m&#225;s del 80 &#37;&#41;</span><ul class="elsevierStyleList" id="l0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0160"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Crecimiento retrasado y desproporcionado del per&#237;metro craneal&#44; que da como resultado una microcefalia sobre los 2 a&#241;os</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0165"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Epilepsia&#44; habitualmente de aparici&#243;n a edades mayores de 3 a&#241;os&#46; La gravedad desciende con la edad pero se prolonga hasta la edad adulta</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0170"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EEG at&#237;pico&#44; con patr&#243;n caracter&#237;stico que aparece sobre los primeros 2 a&#241;os de vida&#44; aunque frecuentemente no est&#225; correlacionado con episodios epil&#233;pticos</p></li></ul></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hipoton&#237;a con dificultades en la succi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">De 2 a 6 a&#241;os</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipoton&#237;a con historia de dificultades en la succi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retraso global del desarrollo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">De 6 a 12 a&#241;os</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipoton&#237;a con historia de dificultades en la succi&#243;n &#40;la hipoton&#237;a puede persistir&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Retraso global del desarrollo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excesivo apetito &#40;hiperfagia&#44; obsesi&#243;n con la comida&#41; con obesidad central si no se controla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mayor de 13 a&#241;os</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Discapacidad cognitiva&#44; habitualmente retraso mental moderado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excesivo apetito &#40;hiperfagia&#44; obsesi&#243;n con la comida&#41; con obesidad central si no se controla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipogonadismo hipotal&#225;mico y&#47;o fenotipo conductual &#40;obsesividad-compulsividad y cambios de temperamento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0175"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Si no existe CI que confirme un retraso mental&#44; el retraso del desarrollo</span> debe ser significativo <span class="elsevierStyleItalic">en la edad a la que se presenta&#44;</span> y afectar a m&#225;s de un &#225;rea del desarrollo</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0180"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Debe solicitarse cumpliendo ciertos criterios</span> concordantes cl&#237;nicamente con el s&#237;ndrome</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En pacientes con retraso mental moderado o grave si se consigue al menos una puntuaci&#243;n de 3 o m&#225;s seg&#250;n los siguientes criterios&#58;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&#46; Historia familiar de retraso mental y&#47;o p&#233;rdidas fetales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Herencia mendeliana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Herencia no mendeliana o fenotipos discordantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&#46; Historia prenatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Retraso del crecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Microcefalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#46; Anomal&#237;as de crecimiento posnatales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Talla baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;x&#46; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Macrocefalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Talla alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#46; Dismorfias faciales &#40;deben concurrir al menos dos signos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Hipertelorismo notable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;x&#46; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Anomal&#237;as nasales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Anomal&#237;as de los pabellones auditivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">E&#46; Defectos cong&#233;nitos estructurales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Anomal&#237;as en manos y pies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211; Anomal&#237;as card&#237;acas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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