Vacuna frente al virus del papiloma humano: un nuevo reto para el pediatra

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Hoy sabemos que la infección persistente por algunos tipos de VPH (de alto riesgo oncogénico) constituye un factor causal indispensable, aunque no suficiente, para el desarrollo del cáncer de cérvix, y se ha relacionado también con otras formas de cáncer anogenital, de vía aérea y digestivo 2-5. Además la infección por otros tipos de VPH denominados de bajo riesgo oncogénico, condiciona una importante morbilidad al producir verrugas y lesiones anogenitales de bajo grado 1,6,7.Aunque estas patologías son mayoritariamente ginecológicas o se presentan de manera habitual fuera de la edad pediátrica en el caso del cáncer de cérvix, en la cuarta-quinta década de la vida, la adquisición del precursor necesario para su desarrollo, el VPH se puede producir ya con el inicio de las relaciones sexuales en la adolescencia 8-12. Por otro lado, la inminente disponibilidad de vacunas profilácticas eficaces frente a la infección por VPH, así como el hecho de que la eficacia de estas vacunas estaría condicionada en gran medida por su aplicación antes de que el sujeto entre en contacto con el VPH (es decir, antes del comienzo de su actividad sexual, en la época prepuberal) 13-15, sitúan al pediatra ante un nuevo reto: la prevención desde la infancia de toda la patología relacionada con el VPH, y paradigmáticamente, el cáncer de cérvix.En este artículo revisamos los aspectos esenciales de la infección por VPH, su relación con el cáncer cérvix y otras formas de enfermedad, los avances recientes en sus vacunas preventivas y el papel del pediatra en este contexto.Características y tipos de virus del papiloma humanoLos VPH son virus ADN de doble cadena sin envoltura y simetría icosaédrica con cápside de 72 capsómeros y de la familia Papovaviridae, que infectan preferencialmente las células epiteliales, donde crecen lentamente y se autorreproducen en el interior del núcleo 1,4,16. Habitualmente los VPH se dividen en cutáneos y mucosos 1. Los VPH cutáneos (tipos 1, 2 y 4) son los causantes de las verrugas comunes y plantares 1. Entre los más de 120 tipos de papilomavirus identificados molecularmente, alrededor de 40 pueden infectar la mucosa genital mediante transmisión sexual, y entre 13 y 18 son considerados altamente carcinogénicos, oncogénicos o de alto riesgo (fig. 1) 1,4,16. La mayoría de estos VPH de alto riesgo están además relacionados filogenéticamente con sólo 2 tipos: el VPH 16 (tipos 31, 33, 35, 52, 58) o el VPH 18 (tipos 39, 45, 59, 68) 1,4,16. Estudios epidemiológicos sobre la prevalencia de los diferentes tipos de VPH en el cáncer de cérvix muestran, sin embargo, que la mayoría de los cánceres cervicales (60 a 72 %) están relacionados con sólo dos tipos: el VPH 16 y el 18 14-17. Los VPH oncogénicos están también implicados en el desarrollo de otros tipos menos frecuentes de cáncer, como el de canal anal, vulva, pene u orofaringe (fig. 2) 1,3,4,18,19. Por otro lado, la infección con virus considerados de bajo riesgo oncogénico, fundamentalmente los tipos 6 y 11, puede causar verrugas anogenitales (condilomas acuminados) y neoplasias intraepiteliales de bajo grado de vagina, vulva, cérvix, pene y ano 1,6,7.<img src="37v65n05-13094258tab01.gif"></img> Figura 1. Clasificación de los principales tipos de virus del papiloma humano.<img src="37v65n05-13094258tab02.gif"></img> Figura 2. Infección por virus del papiloma humano (VPH) y cáncer. Porcentaje de casos relacionados con la infección por VPH. (Datos extraídos de las referencias 1, 3, 4, 18 y 19.)Manifestaciones clínicas, transmisión y prevalencia de la infección por VPH mucososLa manifestación clínica más común y conocida de los VPH mucosos son las verrugas genitales (condilomas acuminados), ocasionada en el 90 % de los casos por los VPH 6 y 11 1,7. Esta patología aunque no es maligna, condiciona una importante morbilidad, implicaciones psicosociales y un coste sanitario significativo 7,20,21.La infección por VPH mucosos no constituye una patología pediátrica frecuente, y su mecanismo de transmisión puede ser sexual, horizontal o vertical 7,20,21. El período medio de incubación en infecciones por VPH es desconocido en niños 7. Se han descrito verrugas genitales infantiles como signo de abuso sexual, si bien la presencia exclusiva de verrugas genitales no es diagnóstica, y el valor predictivo positivo de este hallazgo aumentaría con la edad 7,20,21. La transmisión vertical de algunos tipos de VPH de la madre al niño, puede originar la colonización e infección del tracto respiratorio del niño dando lugar a la papilomatosis respiratoria recurrente, un cuadro grave y de difícil tratamiento 7,20,21. Los papilomas laríngeos constituyen los tumores de laringe más frecuentes en la infancia 7,20,21. Se ha postulado también la posibilidad de transmisión de VPH a través de fomites, pero es una posibilidad remota y no probada 7,20,21.La infección por VPH en el adulto es fundamentalmente una enfermedad de transmisión sexual, con un período de incubación que dura de semanas a meses 1. Hay una serie de hechos importantes a considerar en su mecanismo de transmisión: a) es necesaria la existencia de un contacto sexual, sin que necesariamente exista penetración vaginal; b) el hombre actúa como portador, y c) la persona fuente de contagio padece por lo general una infección subclínica 1,8-12.El condón no previene totalmente la infección por VPH, ya que el virus puede estar en el perineo, en el escroto o en la región perianal 22-24. No obstante, y aún cuando la protección no es total, los condones suponen una protección significativa, y disminuyen la incidencia de neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN) 2/3, de verrugas genitales y de cáncer de cérvix invasivo 22-24. Este hecho tiene gran importancia en el diálogo del pediatra con los adolescentes, dado que una transmisión inadecuada de esta información puede dar lugar a un mensaje erróneo sobre la protección frente a ésta y otras enfermedades de transmisión sexual 22-24.Las infecciones del cérvix ocasionadas por VPH son muy comunes, especialmente entre mujeres jóvenes 1,8-12. Desde el momento en que se inician las relaciones sexuales, transcurre una mediana de sólo 3 meses hasta la adquisición de la infección por VPH 12, y más de la mitad de las adolescentes, tendrán más de un tipo de VPH 11. Se refieren en la literatura especializada tasas de prevalencia que oscilan entre un 25 y un 65 % en mujeres adolescentes sexualmente activas y que pueden alcanzar hasta el 82 % en los primeros 2 años desde el inicio de la actividad sexual 1,8-12. En general las manifestaciones cervicales son subclínicas, y se diagnostican mediante colposcopia, frotis cervical o biopsia 1,8-12.Factores de riesgo y protección de la infección por VPHLos dos principales factores determinantes de la infección por el VPH son la edad y la actividad sexual 1,8-12,25-27. Las mujeres jóvenes son las que mayor riesgo tienen, que se incrementa con el número de compañeros sexuales (recientes y globales), y a su vez con la promiscuidad de su compañero 8-12,25-27. Aquellos individuos que inician su actividad sexual más precozmente, adquieren la infección por VPH con mayor frecuencia 25,26. No obstante, es importante el hecho de que no es exclusivamente una razón de comportamiento el que los adolescentes adquieran la infección por VPH: el VPH tiene especial avidez por las células cilíndricas, por lo que los cambios metaplásicos que acontecen de forma natural en el cérvix de las adolescentes, constituye un terreno muy fértil para la adquisición del VPH 1. Posteriormente la incidencia de la infección por VPH disminuirá con la edad, debido también a cambios en la respuesta inmunitaria, para tener un nuevo repunte en los años perimenopáusicos y posmenopáusicos 28.Existen otros cofactores potencialmente favorecedores de la infección por VPH tales como la dieta, el tabaco, la paridad, otros agentes infecciosos (herpes simple o Chlamydia), las alteraciones en el estado inmunológico (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] u otras enfermedades y situaciones de inmunosupresión), y los anticonceptivos hormonales 1,29.Se han descrito elementos protectores frente a la infección persistente por VPH relacionados con el consumo de frutas y vegetales, así como con los niveles circulantes, o en forma de aportes dietéticos o medicamentosos, de vitaminas C y E, carotenos, licopeno, luteína, zeaxantina y criptoxantina 30. Igualmente, se han identificado perfiles de bajo y alto riesgo en función del patrón de polimorfismos presentes en el sistema de antígenos leucocitarios humanos (sistema HLA) 31.Respuesta inmunitaria frente a VPHLos VPH cuentan con múltiples mecanismos para evitar la respuesta de nuestro sistema inmunitario 32-34. Los VPH infectan y se multiplican en los queratinocitos, células distantes de los centros inmunes y con una vida media muy corta, lo que hace innecesaria la destrucción de la célula por parte del virus, evitando así la activación de la respuesta inflamatoria e inmunitaria 32-34. Además, los VPH disminuyen los niveles de interferón, disminuyendo la expresión de los genes responsables de su producción 32-34. No obstante, nuestro sistema inmunitario será capaz de superar la mayoría de las infecciones por VPH mediante una potente respuesta inmunitaria celular localizada, que logra la regresión de la lesión y la generación de anticuerpos séricos neutralizantes dirigidos contra los epítopos de la proteína L1 expresados en la superficie externa de la partícula viral intacta 32-34. El nivel de anticuerpos que generan incluso durante el pico máximo es bajo, probablemente por la ausencia de viremia (por el ciclo intraepitelial del virus) y la producción de las partículas virales en la superficie de la células epiteliales (que están lejos de macrófagos y células presentadoras de antígenos); no obstante, la seropositividad protege frente a una nueva infección por ese mismo virus, incluso con unos títulos bajos 32-34.Infección por VPH y cáncer de cérvixEl cáncer de cérvix constituye la forma de neoplasia relacionada con una infección más frecuente del mundo y es el cáncer más frecuente en el sexo femenino después del cáncer de mama: mata 250.000 mujeres al año en el mundo, alrededor de 750 al año en España 13-15. La instauración de programas de detección precoz y controles seriados, han permitido un control relativo de la enfermedad, que hace que menos del 20 % de los 500.000 nuevos casos de cáncer de cérvix que se producen cada año, acontezcan en los países más desarrollados y que poseen estos programas de detección 13-15.Existe un cuerpo de evidencia convincente que demuestra que el VPH actúa como agente etiológico en el cáncer de cérvix: se ha encontrado ARN mensajero y proteínas de VPH de alto riesgo en la mayoría de las lesiones displásicas y cánceres cervicales, y ADN en el 99,7 % de los tejidos cancerígenos cervicales 2-5. De hecho, el VPH cumple todos los criterios marcados por la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC) para ser considerado un agente carcinogénico 2-5. Además puede originar cáncer del canal anal, vulva, pene y orofaringe 2-5. Por tanto, reafirmamos que para que se produzca un cáncer de cérvix, es necesaria aunque no suficiente una infección previa por VPH 2-5. No obstante, a pesar de la frecuencia de estas infecciones, en la mayoría de los casos la infección por VPH es eliminada eficazmente por el organismo, ocasionando alteraciones citológicas o histológicas cervicales menores y transitorias, habitualmente subclínicas 2-5. Por lo general, el virus se elimina en el plazo de 1 o 2 años, sin embargo la persistencia de cualquiera de los aproximadamente 13 a 18 genotipos de VPH carcinogénicos, causará en la mayoría de los casos una lesión precancerígena cervical cuyo diagnóstico no se establece hasta varios años después de la infección causante, o un cáncer invasivo que se diagnosticará al menos 20 años después de la infección 2-5. Sólo si esta infección persiste y progresa, puede originar lesiones precancerosas, que en determinados individuos evolucionarán hasta la situación de cáncer invasivo 2-5. El intervalo entre la adquisición de la infección por VPH y la progresión hacia malignidad durará al menos 10 años, por lo que el cáncer de cérvix es poco habitual en mujeres por debajo de los 25 años, y su incidencia aumenta progresivamente hasta un pico entre los 40 y los 50 años de edad 35.Los programas de detección y control hacen prevenible el cáncer de cérvix, mediante el diagnóstico y el tratamiento de lesiones cervicales precursoras que podrían evolucionar hacia cáncer invasivo 13-15. El gran éxito de las estrategias de prevención de cáncer de cérvix en países industrializados se objetiva por ejemplo en Estados Unidos, donde la incidencia de cáncer de cérvix ha disminuido un 75 % en los últimos 40 años 13. Sin embargo, la instauración y el mantenimiento de programas de detección efectivos es difícil y a veces inviable, en los países en desarrollo 13-15. Por otro lado, estos programas no previenen la infección por VPH, ni el desarrollo de lesiones cervicales de alto grado de malignidad (CIN 2 y 3) ni lesiones de bajo grado de malignidad (CIN 1) persistentes que también requieren tratamiento, ni la aparición de otras formas de cáncer no cervical o de verrugas genitales relacionadas con el VPH 13-15. El desarrollo de vacunas cuya formulación incluya los tipos de VPH más comúnmente implicados en estas patologías podría reducir significativamente la mortalidad, la morbilidad y los costes relacionados con la infección por VPH.Inmunización frente a VPHEn los últimos años se ha avanzado de manera importante en el desarrollo de vacunas frente a VPH y han sido publicados los resultados de diversos estudios fase II mostrando excelentes resultados de inmunogenicidad y seguridad en la prevención de la infección por VPH utilizando vacunas frente al VPH basadas en la utilización de partículas similares al virus (PSV) 13-15,36-39. Las PSV se obtienen mediante la síntesis y autoensamblamiento in vitro de las proteínas principales de la cápside del virus VPH (L1); son idénticas morfológicamente a los viriones de VPH, pero al no contener ADN viral no pueden transmitir el virus ni ocasionar la enfermedad, pero sí inducen la generación de anticuerpos neutralizantes y confieren protección contra la adquisición del VPH 40-43.Los estudios iniciales con vacunas monovalentes mostraron la seroconversión de prácticamente todos los vacunados, con títulos de anticuerpos mucho más altos que los obtenidos mediante la infección natural, y capaces de neutralizar in vitro PSV 40-43. Además, entre un 5 y un 52 % de las mujeres vacunadas, dependiendo del tipo de VPH incluido en la vacuna, presentaban anticuerpos en las secreciones cervicovaginales 42, y los valores de células T activadas específicas frente a VPH eran muy superiores a los detectados en la infección natural 43, lo que sugiere que la vacuna podría inducir respuestas inmunitarias adaptativas superiores incluso a las de la infección natural.En el momento actual 2 vacunas polivalentes frente a VPH están siendo objeto de estudios fase III y estarán pronto disponibles en nuestro medio: la vacuna bivalente (Cervarix®, GlaxoSmithKline) y la vacuna tetravalente (Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD) (tabla 1). Ambas vacunas son seguras, bien toleradas, y protegen con una eficacia del 100 % frente a la infección persistente por los VPH 16 y 18, un paso biológico intermedio clave en la carcinogénesis cervical 36-39. Su eficacia frente a la neoplasia cervical intraepitelial grado 2 o superior producida por los VPH 16 y 18, precursores del cáncer cervical, es también del 100 % en función de los datos ya difundidos y a la espera de la publicación los resultados definitivos de los estudios fase III en marcha; en el caso de la cuadrivalente, el grado de eficacia es igualmente elevado en la protección frente a las verrugas genitales por VPH 6 y 11 36-39,44-50. Sabemos además que la vacuna es eficaz al menos durante 4,5 años y 3 años, respectivamente, para la vacuna bivalente 39 y la cuadrivalente 37,45. Desde junio de 2006, la vacuna cuadrivalente ha sido licenciada por la Food and Drug Administration (FDA) 47 y recomendada desde ese mismo mes por el Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) del Center for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos 48.<img src="37v65n05-13094258tab03.gif"></img>En función de la historia natural de la infección por VPH y la neoplasia cervical, parece lógico pensar que el momento idóneo para alterar la historia natural del proceso y por tanto para instaurar la vacunación frente VPH debería ser antes del contacto con el virus, y por tanto, antes del inicio de la actividad sexual, probablemente entre los 9 y los 12 años de edad. 13-15 Los modelos matemáticos reafirman la importancia de que la vacunación se realice a esta edad 13-15,51 y el ACIP del CDC americano recomienda que la primovacunación con la vacuna cuadrivalente se realice idóneamente a los 11-12 años de edad 48, pero respetando, a discreción del médico, el rango aprobado por la FDA desde los 9 a los 26 años 47.Alrededor del 30 % de los cánceres cervicales mundiales están asociados con otros tipos de VPH oncogénicos distintos del 16 y el 18, tales como el VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 1,4,14-17. A pesar de la similitud filogenética entre varios de estos tipos en la proteína L1, las infecciones genitales por VPH se caracterizan por respuestas tipo específicas, y sólo los VPH 6 y 11, 31 y 33, y 18 y 45 parecen compartir un epítopo neutralizante 33. En este sentido se ha referido en la literatura médica que en el caso de la vacuna bivalente podría existir protección cruzada con los tipos 31 y 45, con una eficacia del 55 % (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 12-78) y el 94 % (IC 95 %: 63-100), respectivamente 39,49. Con la vacuna cuadrivalente, se han referido incrementos en los títulos de anticuerpos frente a los tipos 31, 45, 52 y 58, pero no se han publicado todavía datos de eficacia 45,50. En cualquier caso, los mecanismos de esta protección cruzada no están claros 33.Si consideramos que los VPH 16 y 18 suponen aproximadamente la causa del 70 % de los cánceres del cérvix, y que los VPH 6 y 11 son responsables de prácticamente todos los casos de papilomatosis respiratoria recurrente y de casi el 90 % de las verrugas anogenitales, la implantación de estas vacunas tendrá un impacto muy significativo en estas patologías 13-15. Así, asumiendo una eficacia tipo-específica de al menos el 90 %, y al margen de las dosis de refuerzo que pudiesen ser eventualmente necesarias, los casos de displasia cervical de grado moderado o alto y carcinomas in situ entre las mujeres vacunadas serían entre un tercio y la mitad de los encontrados en las mujeres no vacunadas 13-15. El impacto de la vacunación en displasias de menor grado o subclínicas es difícilmente evaluable y probablemente más modesto 13-15.Cuestiones por resolver sobre la vacunación frente a VPHLas vacunas frente al VPH han demostrado su eficacia frente a la prevención de la infección persistente por los tipos de virus papiloma incluidos en dichas vacunas, y los informes preliminares de los estudios fase III de ambas vacunas también señalan una elevada eficacia también en la prevención de las lesiones precancerígenas cervicales, así como en la prevención de las verrugas genitales en el caso de la vacuna cuadrivalente. Quedan, sin embargo, importantes interrogantes por dilucidar, para muchos de los cuales ya están en marcha estudios potencialmente aclaradores:1.La duración a largo plazo de la protección, y la necesidad de una o varias dosis de refuerzo tras la primovacunación, así como sus consecuencias en la relación coste-beneficio de la vacunación preventiva.2.El efecto que la vacunación frente a una enfermedad de transmisión sexual en edades tan tempranas de la vida pueda tener sobre los conceptos y los hábitos sexuales de los más jóvenes.3.La posibilidad de reemplazamiento de los tipos de VPH incluidos en las vacunas por otros tipos virales no incluidos.4.La eficacia y el papel de la vacuna administrada en el sexo masculino, y la importancia y la rentabilidad de su eventual vacunación 52.5.Cómo afectaría a corto y a medio plazo la introducción de la vacuna profiláctica frente a VPH a los programas de detección de cáncer ya implantados e institucionalizados.6.Determinar la estrategia de vacunación en aquellos adultos jóvenes que previamente hayan tenido un posible o probable contacto con el virus, o incluso un contacto confirmado.7.Establecer la titulación de anticuerpos protectores.8.Confirmar la existencia de protección cruzada frente a otros serotipos no incluidos en la vacuna, y evaluar la importancia de la misma en el impacto vacunal.9.Evaluar la eficacia de la vacuna en la prevención de otros cánceres y formas de enfermedad relacionadas con la infección por VPH distintos del cáncer de cérvix.10.Conocer cómo afectará a los sujetos vacunados la exposición posterior al virus salvaje frente al que está vacunado, así como a otros tipos no incluidos.11.Corroborar el perfil de elevada seguridad que hasta la fecha han mostrado estas vacunas, una vez aplicadas a gran escala.12.Establecer la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna en poblaciones inmunodeprimidas (sida, trasplantados) o con otras afecciones endémicas (hepatitis B, malaria).13.Evaluar el papel de la vacunación en los países más desfavorecidos donde acontece el 80 % de los cánceres cervicales, y adecuar los costes de la vacuna para lograr una implantación eficaz en este entorno.Retos para el pediatraLas vacunas frente al VPH estarán pronto disponibles para su uso clínico. Los pediatras desempeñarán un papel clave en la difusión y aceptación de la vacuna, así como en su prescripción y consecución de elevadas coberturas vacunales en la población preadolescente y adolescente. El hecho de que esta vacuna prevenga una enfermedad que empieza en la edad adulta y que además está relacionada con la transmisión sexual, exigirá un diálogo específico con los niños o sus padres o tutores sobre el tema 53-61. El grado de conocimiento por parte del pediatra de la infección por VPH y de su elevada prevalencia entre adolescentes y adultos jóvenes, su relación con el cáncer cervical y otras formas de cáncer anogenital, de vía aérea y digestivo, así como con las verrugas genitales, y el papel de la vacunación en la prevención de estas patologías, influenciarán indudablemente la actitud del propio pediatra frente a esta vacuna y exige un necesario esfuerzo de actualización y formación continuada en la materia 53-61.Son muchos los factores extrínsecos a la vacuna que condicionarán su éxito, y entre ellos destaca la importancia del momento de vacunación 13-15,53-61. Los pediatras tendrán una responsabilidad esencial en la implantación y difusión de esta vacuna, por su acceso a los pacientes en la edad prepuberal y en la adolescencia precoz con más probabilidad y eficacia que desde cualquier otra disciplina médica, aspecto esencial si consideramos la necesidad de 3 visitas en un período de 6 meses para la realización de la pauta correcta de vacunación 53. De hecho, la existencia de un programa de salud del niño sano correctamente incorporado y de elevado cumplimiento en nuestro país, pone a nuestra disposición el sustrato idóneo para la captación del paciente en la edad adecuada para su inmunización. De este modo, el control de salud a los 12 años que en su momento fue utilizado para realizar el catch-up con la vacunación frente a hepatitis B, eventualmente podría ser utilizado para la inmunización frente a VPH.Estudios preliminares sobre la problemática de la implantación de la vacuna, señalan que la reticencia o rechazo de la vacunación por parte de los padres y los propios adolescentes será la principal barrera para su introducción 53-61. Aunque este aspecto todavía no se ha evaluado específicamente en nuestro país, la tradición y el respaldo que suponen la opinión y la recomendación del pediatra sobre la inmunización frente a una enfermedad, y más en nuestro entorno, puede tener una influencia muy importante en la decisión y el posicionamiento de los padres o adolescentes frente a la vacuna 53-61.ConclusionesLa identificación de la relación del VPH con el cáncer de cérvix y otras formas de cáncer epitelial, los enormes costes económicos y sociales relacionados con la enfermedad, el conocimiento de los factores de riesgo epidemiológicos para la infección y la historia natural de la enfermedad y la próxima disponibilidad de vacunas preventivas eficaces proporcionan una oportunidad única en la historia para ejecutar una estrategia de prevención primaria del cáncer de cérvix, sus precursores y otras patologías relacionadas ocasionadas por los VPH como las verrugas genitales o la papilomatosis laríngea recurrente.La vacuna frente al VPH abre una nueva línea de prevención durante la edad pediátrica de patologías de presentación habitual y característica en la edad adulta, pero que pueden iniciarse ya durante la infancia. Constituye una necesidad de primer orden realizar la formación específica de los profesionales de la pediatría en este terreno.Aunque todavía existen diversas cuestiones por esclarecer respecto a la vacuna frente al VPH, su disponibilidad es inminente, y una vez más el pediatra desempeñará un papel determinante y esencial, no siempre reconocido, en su aceptación y difusión, en su correcta administración y grado de cobertura alcanzada, e incluso en la sensibilización de las autoridades sanitarias implicadas en las decisiones de salud global. Sin duda un nuevo reto que los pediatras abordaremos con profesionalidad y eficacia, buscando como siempre, lo mejor para la salud presente y futura de nuestros niños.<hr></hr> Correspondencia: Dr. E. Bernaola Iturbe. Aralar, 4 bajo. 31002 Pamplona. España. Correo electrónico: <a href="mailto:bernaola@teleline.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> bernaola@teleline.es</a>Recibido en julio de 2006. Aceptado para su publicación en julio de 2006." 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Human papillomavirus vaccines: A new challenge for pediatricians

F. Martinón-Torresa, E. Bernaola Iturbeb, F. Giménez Sánchezb, M. Baca Cotsb, F de Juan Martínb, J. Díez Domingob, M. Garcés Sánchezb, JA. Gómez Campderáb, JJ. Picazob, V Pineda Solasb

a aComité Asesor de Vacunas. Asociación Española de Pediatría. bMiembro del European Advisory Board on Human Papillomavirus, auspiciado por Sanofi Pasteur MSD.

b aComité Asesor de Vacunas. Asociación Española de Pediatría.

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en la cuarta-quinta d&#233;cada de la vida&#173;&#44; la adquisici&#243;n del precursor necesario para su desarrollo&#44; el VPH se puede producir ya con el inicio de las relaciones sexuales en la adolescencia <span class="elsevierStyleSup">8-12</span>&#46; Por otro lado&#44; la inminente disponibilidad de vacunas profil&#225;cticas eficaces frente a la infecci&#243;n por VPH&#44; as&#237; como el hecho de que la eficacia de estas vacunas estar&#237;a condicionada en gran medida por su aplicaci&#243;n antes de que el sujeto entre en contacto con el VPH &#40;es decir&#44; antes del comienzo de su actividad sexual&#44; en la &#233;poca prepuberal&#41; <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#44; sit&#250;an al pediatra ante un nuevo reto&#58; la prevenci&#243;n desde la infancia de toda la patolog&#237;a relacionada con el VPH&#44; y paradigm&#225;ticamente&#44; el c&#225;ncer de c&#233;rvix&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este art&#237;culo revisamos los aspectos esenciales de la infecci&#243;n por VPH&#44; su relaci&#243;n con el c&#225;ncer c&#233;rvix y otras formas de enfermedad&#44; los avances recientes en sus vacunas preventivas y el papel del pediatra en este contexto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas y tipos de virus del papiloma humano</span></p><p class="elsevierStylePara">Los VPH son virus ADN de doble cadena sin envoltura y simetr&#237;a icosa&#233;drica con c&#225;pside de 72 caps&#243;meros y de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Papovaviridae</span>&#44; que infectan preferencialmente las c&#233;lulas epiteliales&#44; donde crecen lentamente y se autorreproducen en el interior del n&#250;cleo <span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;16</span>&#46; Habitualmente los VPH se dividen en cut&#225;neos y mucosos <span class="elsevierStyleSup"> 1</span>&#46; Los VPH cut&#225;neos &#40;tipos 1&#44; 2 y 4&#41; son los causantes de las verrugas comunes y plantares <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Entre los m&#225;s de 120 tipos de papilomavirus identificados molecularmente&#44; alrededor de 40 pueden infectar la mucosa genital mediante transmisi&#243;n sexual&#44; y entre 13 y 18 son considerados altamente carcinog&#233;nicos&#44; oncog&#233;nicos o de alto riesgo &#40;fig&#46; 1&#41; <span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;16</span>&#46; La mayor&#237;a de estos VPH de alto riesgo est&#225;n adem&#225;s relacionados filogen&#233;ticamente con s&#243;lo 2 tipos&#58; el VPH 16 &#40;tipos 31&#44; 33&#44; 35&#44; 52&#44; 58&#41; o el VPH 18 &#40;tipos 39&#44; 45&#44; 59&#44; 68&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;4&#44;16</span>&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos sobre la prevalencia de los diferentes tipos de VPH en el c&#225;ncer de c&#233;rvix muestran&#44; sin embargo&#44; que la mayor&#237;a de los c&#225;nceres cervicales &#40;60 a 72 &#37;&#41; est&#225;n relacionados con s&#243;lo dos tipos&#58; el VPH 16 y el 18 <span class="elsevierStyleSup">14-17</span>&#46; Los VPH oncog&#233;nicos est&#225;n tambi&#233;n implicados en el desarrollo de otros tipos menos frecuentes de c&#225;ncer&#44; como el de canal anal&#44; vulva&#44; pene u orofaringe &#40;fig&#46; 2&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;3&#44;4&#44;18&#44;19</span>&#46; Por otro lado&#44; la infecci&#243;n con virus considerados de bajo riesgo oncog&#233;nico&#44; fundamentalmente los tipos 6 y 11&#44; puede causar verrugas anogenitales &#40;condilomas acuminados&#41; y neoplasias intraepiteliales de bajo grado de vagina&#44; vulva&#44; c&#233;rvix&#44; pene y ano <span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n05-13094258tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Clasificaci&#243;n de los principales tipos de virus del papiloma humano&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n05-13094258tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Infecci&#243;n por virus del papiloma humano &#40;VPH&#41; y c&#225;ncer&#46; Porcentaje de casos relacionados con la infecci&#243;n por VPH&#46; &#40;Datos extra&#237;dos de las referencias 1&#44; 3&#44; 4&#44; 18 y 19&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones cl&#237;nicas&#44; transmisi&#243;n y prevalencia de la infecci&#243;n por VPH mucosos</span></p><p class="elsevierStylePara">La manifestaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s com&#250;n y conocida de los VPH mucosos son las verrugas genitales &#40;condilomas acuminados&#41;&#44; ocasionada en el 90 &#37; de los casos por los VPH 6 y 11 <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;7</span>&#46; Esta patolog&#237;a aunque no es maligna&#44; condiciona una importante morbilidad&#44; implicaciones psicosociales y un coste sanitario significativo <span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por VPH mucosos no constituye una patolog&#237;a pedi&#225;trica frecuente&#44; y su mecanismo de transmisi&#243;n puede ser sexual&#44; horizontal o vertical <span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;21</span>&#46; El per&#237;odo medio de incubaci&#243;n en infecciones por VPH es desconocido en ni&#241;os <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Se han descrito verrugas genitales infantiles como signo de abuso sexual&#44; si bien la presencia exclusiva de verrugas genitales no es diagn&#243;stica&#44; y el valor predictivo positivo de este hallazgo aumentar&#237;a con la edad <span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;21</span>&#46; La transmisi&#243;n vertical de algunos tipos de VPH de la madre al ni&#241;o&#44; puede originar la colonizaci&#243;n e infecci&#243;n del tracto respiratorio del ni&#241;o dando lugar a la papilomatosis respiratoria recurrente&#44; un cuadro grave y de dif&#237;cil tratamiento <span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;21</span>&#46; Los papilomas lar&#237;ngeos constituyen los tumores de laringe m&#225;s frecuentes en la infancia <span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;21</span>&#46; Se ha postulado tambi&#233;n la posibilidad de transmisi&#243;n de VPH a trav&#233;s de fomites&#44; pero es una posibilidad remota y no probada <span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por VPH en el adulto es fundamentalmente una enfermedad de transmisi&#243;n sexual&#44; con un per&#237;odo de incubaci&#243;n que dura de semanas a meses <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Hay una serie de hechos importantes a considerar en su mecanismo de transmisi&#243;n&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> es necesaria la existencia de un contacto sexual&#44; sin que necesariamente exista penetraci&#243;n vaginal&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> el hombre act&#250;a como portador&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la persona fuente de contagio padece por lo general una infecci&#243;n subcl&#237;nica <span class="elsevierStyleSup">1&#44;8-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cond&#243;n no previene totalmente la infecci&#243;n por VPH&#44; ya que el virus puede estar en el perineo&#44; en el escroto o en la regi&#243;n perianal <span class="elsevierStyleSup"> 22-24</span>&#46; No obstante&#44; y a&#250;n cuando la protecci&#243;n no es total&#44; los condones suponen una protecci&#243;n significativa&#44; y disminuyen la incidencia de neoplasias intraepiteliales cervicales &#40;CIN&#41; 2&#47;3&#44; de verrugas genitales y de c&#225;ncer de c&#233;rvix invasivo <span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; Este hecho tiene gran importancia en el di&#225;logo del pediatra con los adolescentes&#44; dado que una transmisi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">inadecuada</span> de esta informaci&#243;n puede dar lugar a un mensaje err&#243;neo sobre la protecci&#243;n frente a &#233;sta y otras enfermedades de transmisi&#243;n sexual <span class="elsevierStyleSup"> 22-24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las infecciones del c&#233;rvix ocasionadas por VPH son muy comunes&#44; especialmente entre mujeres j&#243;venes <span class="elsevierStyleSup">1&#44;8-12</span>&#46; Desde el momento en que se inician las relaciones sexuales&#44; transcurre una mediana de s&#243;lo 3 meses hasta la adquisici&#243;n de la infecci&#243;n por VPH <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; y m&#225;s de la mitad de las adolescentes&#44; tendr&#225;n m&#225;s de un tipo de VPH <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>&#46; Se refieren en la literatura especializada tasas de prevalencia que oscilan entre un 25 y un 65 &#37; en mujeres adolescentes sexualmente activas y que pueden alcanzar hasta el 82 &#37; en los primeros 2 a&#241;os desde el inicio de la actividad sexual <span class="elsevierStyleSup">1&#44;8-12</span>&#46; En general las manifestaciones cervicales son subcl&#237;nicas&#44; y se diagnostican mediante colposcopia&#44; frotis cervical o biopsia <span class="elsevierStyleSup">1&#44;8-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores de riesgo y protecci&#243;n de la infecci&#243;n por VPH</span></p><p class="elsevierStylePara">Los dos principales factores determinantes de la infecci&#243;n por el VPH son la edad y la actividad sexual <span class="elsevierStyleSup">1&#44;8-12&#44;25-27</span>&#46; Las mujeres j&#243;venes son las que mayor riesgo tienen&#44; que se incrementa con el n&#250;mero de compa&#241;eros sexuales &#40;recientes y globales&#41;&#44; y a su vez con la promiscuidad de su compa&#241;ero <span class="elsevierStyleSup">8-12&#44;25-27</span>&#46; Aquellos individuos que inician su actividad sexual m&#225;s precozmente&#44; adquieren la infecci&#243;n por VPH con mayor frecuencia <span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; No obstante&#44; es importante el hecho de que no es exclusivamente una raz&#243;n de comportamiento el que los adolescentes adquieran la infecci&#243;n por VPH&#58; el VPH tiene especial avidez por las c&#233;lulas cil&#237;ndricas&#44; por lo que los cambios metapl&#225;sicos que acontecen de forma natural en el c&#233;rvix de las adolescentes&#44; constituye un terreno muy f&#233;rtil para la adquisici&#243;n del VPH <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Posteriormente la incidencia de la infecci&#243;n por VPH disminuir&#225; con la edad&#44; debido tambi&#233;n a cambios en la respuesta inmunitaria&#44; para tener un nuevo repunte en los a&#241;os perimenop&#225;usicos y posmenop&#225;usicos <span class="elsevierStyleSup"> 28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen otros cofactores potencialmente favorecedores de la infecci&#243;n por VPH tales como la dieta&#44; el tabaco&#44; la paridad&#44; otros agentes infecciosos &#40;herpes simple o <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia</span>&#41;&#44; las alteraciones en el estado inmunol&#243;gico &#40;virus de la inmunodeficiencia humana &#91;VIH&#93; u otras enfermedades y situaciones de inmunosupresi&#243;n&#41;&#44; y los anticonceptivos hormonales <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito elementos protectores frente a la infecci&#243;n persistente por VPH relacionados con el consumo de frutas y vegetales&#44; as&#237; como con los niveles circulantes&#44; o en forma de aportes diet&#233;ticos o medicamentosos&#44; de vitaminas C y E&#44; carotenos&#44; licopeno&#44; lute&#237;na&#44; zeaxantina y criptoxantina <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Igualmente&#44; se han identificado perfiles de bajo y alto riesgo en funci&#243;n del patr&#243;n de polimorfismos presentes en el sistema de ant&#237;genos leucocitarios humanos &#40;sistema HLA&#41; <span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Respuesta inmunitaria frente a VPH</span></p><p class="elsevierStylePara">Los VPH cuentan con m&#250;ltiples mecanismos para evitar la respuesta de nuestro sistema inmunitario <span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46; Los VPH infectan y se multiplican en los queratinocitos&#44; c&#233;lulas distantes de los centros inmunes y con una vida media muy corta&#44; lo que hace innecesaria la destrucci&#243;n de la c&#233;lula por parte del virus&#44; evitando as&#237; la activaci&#243;n de la respuesta inflamatoria e inmunitaria <span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los VPH disminuyen los niveles de interfer&#243;n&#44; disminuyendo la expresi&#243;n de los genes responsables de su producci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46; No obstante&#44; nuestro sistema inmunitario ser&#225; capaz de superar la mayor&#237;a de las infecciones por VPH mediante una potente respuesta inmunitaria celular localizada&#44; que logra la regresi&#243;n de la lesi&#243;n y la generaci&#243;n de anticuerpos s&#233;ricos neutralizantes dirigidos contra los ep&#237;topos de la prote&#237;na L1 expresados en la superficie externa de la part&#237;cula viral intacta <span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46; El nivel de anticuerpos que generan incluso durante el pico m&#225;ximo es bajo&#44; probablemente por la ausencia de viremia &#40;por el ciclo intraepitelial del virus&#41; y la producci&#243;n de las part&#237;culas virales en la superficie de la c&#233;lulas epiteliales &#40;que est&#225;n lejos de macr&#243;fagos y c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos&#41;&#59; no obstante&#44; la seropositividad protege frente a una nueva infecci&#243;n por ese mismo virus&#44; incluso con unos t&#237;tulos bajos <span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Infecci&#243;n por VPH y c&#225;ncer de c&#233;rvix</span></p><p class="elsevierStylePara">El c&#225;ncer de c&#233;rvix constituye la forma de neoplasia relacionada con una infecci&#243;n m&#225;s frecuente del mundo y es el c&#225;ncer m&#225;s frecuente en el sexo femenino despu&#233;s del c&#225;ncer de mama&#58; mata 250&#46;000 mujeres al a&#241;o en el mundo&#44; alrededor de 750 al a&#241;o en Espa&#241;a <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; La instauraci&#243;n de programas de detecci&#243;n precoz y controles seriados&#44; han permitido un control relativo de la enfermedad&#44; que hace que menos del 20 &#37; de los 500&#46;000 nuevos casos de c&#225;ncer de c&#233;rvix que se producen cada a&#241;o&#44; acontezcan en los pa&#237;ses m&#225;s desarrollados y que poseen estos programas de detecci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe un cuerpo de evidencia convincente que demuestra que el VPH act&#250;a como agente etiol&#243;gico en el c&#225;ncer de c&#233;rvix&#58; se ha encontrado ARN mensajero y prote&#237;nas de VPH de alto riesgo en la mayor&#237;a de las lesiones displ&#225;sicas y c&#225;nceres cervicales&#44; y ADN en el 99&#44;7 &#37; de los tejidos cancer&#237;genos cervicales <span class="elsevierStyleSup">2-5</span>&#46; De hecho&#44; el VPH cumple todos los criterios marcados por la Agencia Internacional para la Investigaci&#243;n en C&#225;ncer &#40;IARC&#41; para ser considerado un agente carcinog&#233;nico <span class="elsevierStyleSup">2-5</span>&#46; Adem&#225;s puede originar c&#225;ncer del canal anal&#44; vulva&#44; pene y orofaringe <span class="elsevierStyleSup">2-5</span>&#46; Por tanto&#44; reafirmamos que para que se produzca un c&#225;ncer de c&#233;rvix&#44; es necesaria &#173;aunque no suficiente&#173; una infecci&#243;n previa por VPH <span class="elsevierStyleSup">2-5</span>&#46; No obstante&#44; a pesar de la frecuencia de estas infecciones&#44; en la mayor&#237;a de los casos la infecci&#243;n por VPH es eliminada eficazmente por el organismo&#44; ocasionando alteraciones citol&#243;gicas o histol&#243;gicas cervicales menores y transitorias&#44; habitualmente subcl&#237;nicas <span class="elsevierStyleSup"> 2-5</span>&#46; Por lo general&#44; el virus se elimina en el plazo de 1 o 2 a&#241;os&#44; sin embargo la persistencia de cualquiera de los aproximadamente 13 a 18 genotipos de VPH carcinog&#233;nicos&#44; causar&#225; en la mayor&#237;a de los casos una lesi&#243;n precancer&#237;gena cervical cuyo diagn&#243;stico no se establece hasta varios a&#241;os despu&#233;s de la infecci&#243;n causante&#44; o un c&#225;ncer invasivo que se diagnosticar&#225; al menos 20 a&#241;os despu&#233;s de la infecci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">2-5</span>&#46; S&#243;lo si esta infecci&#243;n persiste y progresa&#44; puede originar lesiones precancerosas&#44; que en determinados individuos evolucionar&#225;n hasta la situaci&#243;n de c&#225;ncer invasivo <span class="elsevierStyleSup">2-5</span>&#46; El intervalo entre la adquisici&#243;n de la infecci&#243;n por VPH y la progresi&#243;n hacia malignidad durar&#225; al menos 10 a&#241;os&#44; por lo que el c&#225;ncer de c&#233;rvix es poco habitual en mujeres por debajo de los 25 a&#241;os&#44; y su incidencia aumenta progresivamente hasta un pico entre los 40 y los 50 a&#241;os de edad <span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los programas de detecci&#243;n y control hacen prevenible el c&#225;ncer de c&#233;rvix&#44; mediante el diagn&#243;stico y el tratamiento de lesiones cervicales precursoras que podr&#237;an evolucionar hacia c&#225;ncer invasivo <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; El gran &#233;xito de las estrategias de prevenci&#243;n de c&#225;ncer de c&#233;rvix en pa&#237;ses industrializados se objetiva por ejemplo en Estados Unidos&#44; donde la incidencia de c&#225;ncer de c&#233;rvix ha disminuido un 75 &#37; en los &#250;ltimos 40 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Sin embargo&#44; la instauraci&#243;n y el mantenimiento de programas de detecci&#243;n efectivos es dif&#237;cil y a veces inviable&#44; en los pa&#237;ses en desarrollo <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; Por otro lado&#44; estos programas no previenen la infecci&#243;n por VPH&#44; ni el desarrollo de lesiones cervicales de alto grado de malignidad &#40;CIN 2 y 3&#41; ni lesiones de bajo grado de malignidad &#40;CIN 1&#41; persistentes que tambi&#233;n requieren tratamiento&#44; ni la aparici&#243;n de otras formas de c&#225;ncer no cervical o de verrugas genitales relacionadas con el VPH <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; El desarrollo de vacunas cuya formulaci&#243;n incluya los tipos de VPH m&#225;s com&#250;nmente implicados en estas patolog&#237;as podr&#237;a reducir significativamente la mortalidad&#44; la morbilidad y los costes relacionados con la infecci&#243;n por VPH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunizaci&#243;n frente a VPH</span></p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha avanzado de manera importante en el desarrollo de vacunas frente a VPH y han sido publicados los resultados de diversos estudios fase II mostrando excelentes resultados de inmunogenicidad y seguridad en la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n por VPH utilizando vacunas frente al VPH basadas en la utilizaci&#243;n de part&#237;culas similares al virus &#40;PSV&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 13-15&#44;36-39</span>&#46; Las PSV se obtienen mediante la s&#237;ntesis y autoensamblamiento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de las prote&#237;nas principales de la c&#225;pside del virus VPH &#40;L1&#41;&#59; son id&#233;nticas morfol&#243;gicamente a los viriones de VPH&#44; pero al no contener ADN viral no pueden transmitir el virus ni ocasionar la enfermedad&#44; pero s&#237; inducen la generaci&#243;n de anticuerpos neutralizantes y confieren protecci&#243;n contra la adquisici&#243;n del VPH <span class="elsevierStyleSup"> 40-43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios iniciales con vacunas monovalentes mostraron la seroconversi&#243;n de pr&#225;cticamente todos los vacunados&#44; con t&#237;tulos de anticuerpos mucho m&#225;s altos que los obtenidos mediante la infecci&#243;n natural&#44; y capaces de neutralizar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> PSV <span class="elsevierStyleSup">40-43</span>&#46; Adem&#225;s&#44; entre un 5 y un 52 &#37; de las mujeres vacunadas&#44; dependiendo del tipo de VPH incluido en la vacuna&#44; presentaban anticuerpos en las secreciones cervicovaginales <span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; y los valores de c&#233;lulas T activadas espec&#237;ficas frente a VPH eran muy superiores a los detectados en la infecci&#243;n natural <span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; lo que sugiere que la vacuna podr&#237;a inducir respuestas inmunitarias adaptativas superiores incluso a las de la infecci&#243;n natural&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento actual 2 vacunas polivalentes frente a VPH est&#225;n siendo objeto de estudios fase III y estar&#225;n pronto disponibles en nuestro medio&#58; la vacuna bivalente &#40;Cervarix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; GlaxoSmithKline&#41; y la vacuna tetravalente &#40;Gardasil<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Sanofi Pasteur MSD&#41; &#40;tabla 1&#41;&#46; Ambas vacunas son seguras&#44; bien toleradas&#44; y protegen con una eficacia del 100 &#37; frente a la infecci&#243;n persistente por los VPH 16 y 18&#44; un paso biol&#243;gico intermedio clave en la carcinog&#233;nesis cervical <span class="elsevierStyleSup">36-39</span>&#46; Su eficacia frente a la neoplasia cervical intraepitelial grado 2 o superior producida por los VPH 16 y 18&#44; precursores del c&#225;ncer cervical&#44; es tambi&#233;n del 100 &#37; en funci&#243;n de los datos ya difundidos y a la espera de la publicaci&#243;n los resultados definitivos de los estudios fase III en marcha&#59; en el caso de la cuadrivalente&#44; el grado de eficacia es igualmente elevado en la protecci&#243;n frente a las verrugas genitales por VPH 6 y 11 <span class="elsevierStyleSup">36-39&#44;44-50</span>&#46; Sabemos adem&#225;s que la vacuna es eficaz al menos durante 4&#44;5 a&#241;os y 3 a&#241;os&#44; respectivamente&#44; para la vacuna bivalente <span class="elsevierStyleSup">39</span> y la cuadrivalente <span class="elsevierStyleSup">37&#44;45</span>&#46; Desde junio de 2006&#44; la vacuna cuadrivalente ha sido licenciada por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; <span class="elsevierStyleSup">47</span> y recomendada desde ese mismo mes por el Advisory Committee on Immunization Practice &#40;ACIP&#41; del Center for Disease Control and Prevention &#40;CDC&#41; de Estados Unidos <span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n05-13094258tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En funci&#243;n de la historia natural de la infecci&#243;n por VPH y la neoplasia cervical&#44; parece l&#243;gico pensar que el momento id&#243;neo para alterar la historia natural del proceso y por tanto para instaurar la vacunaci&#243;n frente VPH deber&#237;a ser antes del contacto con el virus&#44; y por tanto&#44; antes del inicio de la actividad sexual&#44; probablemente entre los 9 y los 12 a&#241;os de edad&#46; <span class="elsevierStyleSup">13-15</span> Los modelos matem&#225;ticos reafirman la importancia de que la vacunaci&#243;n se realice a esta edad <span class="elsevierStyleSup">13-15&#44;51</span> y el ACIP del CDC americano recomienda que la primovacunaci&#243;n con la vacuna cuadrivalente se realice id&#243;neamente a los 11-12 a&#241;os de edad <span class="elsevierStyleSup">48</span>&#44; pero respetando&#44; a discreci&#243;n del m&#233;dico&#44; el rango aprobado por la FDA desde los 9 a los 26 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup"> 47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Alrededor del 30 &#37; de los c&#225;nceres cervicales mundiales est&#225;n asociados con otros tipos de VPH oncog&#233;nicos distintos del 16 y el 18&#44; tales como el VPH 31&#44; 33&#44; 35&#44; 39&#44; 45&#44; 51&#44; 52&#44; 56&#44; 58&#44; 59 y 66 <span class="elsevierStyleSup"> 1&#44;4&#44;14-17</span>&#46; A pesar de la similitud filogen&#233;tica entre varios de estos tipos en la prote&#237;na L1&#44; las infecciones genitales por VPH se caracterizan por respuestas tipo espec&#237;ficas&#44; y s&#243;lo los VPH 6 y 11&#44; 31 y 33&#44; y 18 y 45 parecen compartir un ep&#237;topo neutralizante <span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; En este sentido se ha referido en la literatura m&#233;dica que en el caso de la vacuna bivalente podr&#237;a existir protecci&#243;n cruzada con los tipos 31 y 45&#44; con una eficacia del 55 &#37; &#40;intervalo de confianza del 95 &#37; &#91;IC 95 &#37;&#93;&#58; 12-78&#41; y el 94 &#37; &#40;IC 95 &#37;&#58; 63-100&#41;&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">39&#44;49</span>&#46; Con la vacuna cuadrivalente&#44; se han referido incrementos en los t&#237;tulos de anticuerpos frente a los tipos 31&#44; 45&#44; 52 y 58&#44; pero no se han publicado todav&#237;a datos de eficacia <span class="elsevierStyleSup"> 45&#44;50</span>&#46; En cualquier caso&#44; los mecanismos de esta protecci&#243;n cruzada no est&#225;n claros <span class="elsevierStyleSup"> 33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si consideramos que los VPH 16 y 18 suponen aproximadamente la causa del 70 &#37; de los c&#225;nceres del c&#233;rvix&#44; y que los VPH 6 y 11 son responsables de pr&#225;cticamente todos los casos de papilomatosis respiratoria recurrente y de casi el 90 &#37; de las verrugas anogenitales&#44; la implantaci&#243;n de estas vacunas tendr&#225; un impacto muy significativo en estas patolog&#237;as <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; As&#237;&#44; asumiendo una eficacia tipo-espec&#237;fica de al menos el 90 &#37;&#44; y al margen de las dosis de refuerzo que pudiesen ser eventualmente necesarias&#44; los casos de displasia cervical de grado moderado o alto y carcinomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> entre las mujeres vacunadas ser&#237;an entre un tercio y la mitad de los encontrados en las mujeres no vacunadas <span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; El impacto de la vacunaci&#243;n en displasias de menor grado o subcl&#237;nicas es dif&#237;cilmente evaluable y probablemente m&#225;s modesto <span class="elsevierStyleSup"> 13-15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cuestiones por resolver sobre la vacunaci&#243;n frente a VPH</span></p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas frente al VPH han demostrado su eficacia frente a la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n persistente por los tipos de virus papiloma incluidos en dichas vacunas&#44; y los informes preliminares de los estudios fase III de ambas vacunas tambi&#233;n se&#241;alan una elevada eficacia tambi&#233;n en la prevenci&#243;n de las lesiones precancer&#237;genas cervicales&#44; as&#237; como en la prevenci&#243;n de las verrugas genitales en el caso de la vacuna cuadrivalente&#46; Quedan&#44; sin embargo&#44; importantes interrogantes por dilucidar&#44; para muchos de los cuales ya est&#225;n en marcha estudios potencialmente aclaradores&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span>La duraci&#243;n a largo plazo de la protecci&#243;n&#44; y la necesidad de una o varias dosis de refuerzo tras la primovacunaci&#243;n&#44; as&#237; como sus consecuencias en la relaci&#243;n coste-beneficio de la vacunaci&#243;n preventiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span>El efecto que la vacunaci&#243;n frente a una enfermedad de transmisi&#243;n sexual en edades tan tempranas de la vida pueda tener sobre los conceptos y los h&#225;bitos sexuales de los m&#225;s j&#243;venes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span>La posibilidad de reemplazamiento de los tipos de VPH incluidos en las vacunas por otros tipos virales no incluidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span>La eficacia y el papel de la vacuna administrada en el sexo masculino&#44; y la importancia y la rentabilidad de su eventual vacunaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">5&#46;</span>C&#243;mo afectar&#237;a a corto y a medio plazo la introducci&#243;n de la vacuna profil&#225;ctica frente a VPH a los programas de detecci&#243;n de c&#225;ncer ya implantados e institucionalizados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">6&#46;</span>Determinar la estrategia de vacunaci&#243;n en aquellos adultos j&#243;venes que previamente hayan tenido un posible o probable contacto con el virus&#44; o incluso un contacto confirmado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">7&#46;</span>Establecer la titulaci&#243;n de anticuerpos protectores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">8&#46;</span>Confirmar la existencia de protecci&#243;n cruzada frente a otros serotipos no incluidos en la vacuna&#44; y evaluar la importancia de la misma en el impacto vacunal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">9&#46;</span>Evaluar la eficacia de la vacuna en la prevenci&#243;n de otros c&#225;nceres y formas de enfermedad relacionadas con la infecci&#243;n por VPH distintos del c&#225;ncer de c&#233;rvix&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">10&#46;</span>Conocer c&#243;mo afectar&#225; a los sujetos vacunados la exposici&#243;n posterior al virus salvaje frente al que est&#225; vacunado&#44; as&#237; como a otros tipos no incluidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">11&#46;</span>Corroborar el perfil de elevada seguridad que hasta la fecha han mostrado estas vacunas&#44; una vez aplicadas a gran escala&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">12&#46;</span>Establecer la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna en poblaciones inmunodeprimidas &#40;sida&#44; trasplantados&#41; o con otras afecciones end&#233;micas &#40;hepatitis B&#44; malaria&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">13&#46;</span>Evaluar el papel de la vacunaci&#243;n en los pa&#237;ses m&#225;s desfavorecidos donde acontece el 80 &#37; de los c&#225;nceres cervicales&#44; y adecuar los costes de la vacuna para lograr una implantaci&#243;n eficaz en este entorno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Retos para el pediatra</span></p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas frente al VPH estar&#225;n pronto disponibles para su uso cl&#237;nico&#46; Los pediatras desempe&#241;ar&#225;n un papel clave en la difusi&#243;n y aceptaci&#243;n de la vacuna&#44; as&#237; como en su prescripci&#243;n y consecuci&#243;n de elevadas coberturas vacunales en la poblaci&#243;n preadolescente y adolescente&#46; El hecho de que esta vacuna prevenga una enfermedad que empieza en la edad adulta y que adem&#225;s est&#225; relacionada con la transmisi&#243;n sexual&#44; exigir&#225; un di&#225;logo espec&#237;fico con los ni&#241;os o sus padres o tutores sobre el tema <span class="elsevierStyleSup">53-61</span>&#46; El grado de conocimiento por parte del pediatra de la infecci&#243;n por VPH y de su elevada prevalencia entre adolescentes y adultos j&#243;venes&#44; su relaci&#243;n con el c&#225;ncer cervical y otras formas de c&#225;ncer anogenital&#44; de v&#237;a a&#233;rea y digestivo&#44; as&#237; como con las verrugas genitales&#44; y el papel de la vacunaci&#243;n en la prevenci&#243;n de estas patolog&#237;as&#44; influenciar&#225;n indudablemente la actitud del propio pediatra frente a esta vacuna y exige un necesario esfuerzo de actualizaci&#243;n y formaci&#243;n continuada en la materia <span class="elsevierStyleSup">53-61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son muchos los factores extr&#237;nsecos a la vacuna que condicionar&#225;n su &#233;xito&#44; y entre ellos destaca la importancia del momento de vacunaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">13-15&#44;53-61</span>&#46; Los pediatras tendr&#225;n una responsabilidad esencial en la implantaci&#243;n y difusi&#243;n de esta vacuna&#44; por su acceso a los pacientes en la edad prepuberal y en la adolescencia precoz con m&#225;s probabilidad y eficacia que desde cualquier otra disciplina m&#233;dica&#44; aspecto esencial si consideramos la necesidad de 3 visitas en un per&#237;odo de 6 meses para la realizaci&#243;n de la pauta correcta de vacunaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 53</span>&#46; De hecho&#44; la existencia de un programa de salud del ni&#241;o sano correctamente incorporado y de elevado cumplimiento en nuestro pa&#237;s&#44; pone a nuestra disposici&#243;n el sustrato id&#243;neo para la captaci&#243;n del paciente en la edad adecuada para su inmunizaci&#243;n&#46; De este modo&#44; el control de salud a los 12 a&#241;os que en su momento fue utilizado para realizar el <span class="elsevierStyleItalic">catch-up</span> con la vacunaci&#243;n frente a hepatitis B&#44; eventualmente podr&#237;a ser utilizado para la inmunizaci&#243;n frente a VPH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios preliminares sobre la problem&#225;tica de la implantaci&#243;n de la vacuna&#44; se&#241;alan que la reticencia o rechazo de la vacunaci&#243;n por parte de los padres y los propios adolescentes ser&#225; la principal barrera para su introducci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">53-61</span>&#46; Aunque este aspecto todav&#237;a no se ha evaluado espec&#237;ficamente en nuestro pa&#237;s&#44; la tradici&#243;n y el respaldo que suponen la opini&#243;n y la recomendaci&#243;n del pediatra sobre la inmunizaci&#243;n frente a una enfermedad&#44; y m&#225;s en nuestro entorno&#44; puede tener una influencia muy importante en la decisi&#243;n y el posicionamiento de los padres o adolescentes frente a la vacuna <span class="elsevierStyleSup">53-61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n de la relaci&#243;n del VPH con el c&#225;ncer de c&#233;rvix y otras formas de c&#225;ncer epitelial&#44; los enormes costes econ&#243;micos y sociales relacionados con la enfermedad&#44; el conocimiento de los factores de riesgo epidemiol&#243;gicos para la infecci&#243;n y la historia natural de la enfermedad y la pr&#243;xima disponibilidad de vacunas preventivas eficaces proporcionan una oportunidad &#250;nica en la historia para ejecutar una estrategia de prevenci&#243;n primaria del c&#225;ncer de c&#233;rvix&#44; sus precursores y otras patolog&#237;as relacionadas ocasionadas por los VPH como las verrugas genitales o la papilomatosis lar&#237;ngea recurrente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna frente al VPH abre una nueva l&#237;nea de prevenci&#243;n durante la edad pedi&#225;trica de patolog&#237;as de presentaci&#243;n habitual y caracter&#237;stica en la edad adulta&#44; pero que pueden iniciarse ya durante la infancia&#46; Constituye una necesidad de primer orden realizar la formaci&#243;n espec&#237;fica de los profesionales de la pediatr&#237;a en este terreno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque todav&#237;a existen diversas cuestiones por esclarecer respecto a la vacuna frente al VPH&#44; su disponibilidad es inminente&#44; y una vez m&#225;s el pediatra desempe&#241;ar&#225; un papel determinante y esencial&#44; no siempre reconocido&#44; en su aceptaci&#243;n y difusi&#243;n&#44; en su correcta administraci&#243;n y grado de cobertura alcanzada&#44; e incluso en la sensibilizaci&#243;n de las autoridades sanitarias implicadas en las decisiones de salud global&#46; Sin duda un nuevo reto que los pediatras abordaremos con profesionalidad y eficacia&#44; buscando como siempre&#44; lo mejor para la salud presente y futura de nuestros ni&#241;os&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; E&#46; Bernaola Iturbe&#46;<br></br> Aralar&#44; 4 bajo&#46; 31002 Pamplona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;bernaola&#64;teleline&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> bernaola&#64;teleline&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en julio de 2006&#46; Aceptado para su publicaci&#243;n en julio de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13094258

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2024 Noviembre	14	23	37
2024 Octubre	118	45	163
2024 Septiembre	148	29	177
2024 Agosto	133	68	201
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2024 Mayo	191	44	235
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2024 Marzo	182	53	235
2024 Febrero	177	42	219
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2023 Noviembre	189	49	238
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