Diabetes mellitus neonatal transitoria e inversión pericéntrica del cromosoma 9
Transitory neonatal diabetes mellitus and pericentric chromosome 9inversion
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Se define por la presencia de hiperglucemia de inicio antes del primer mes de vida, con una duración superior a 2 semanas (excluyéndose así la hiperglucemia neonatal transitoria) y que precisa tratamiento con insulina exógena durante, al menos, 15 días <span class="elsevierStyleSup">1</span>. Su curso puede ser autolimitado (60 %) o persistente en el tiempo (40 %).</p><p class="elsevierStylePara">Es considerada una entidad nosológica independiente de la diabetes mellitus tipo 1, debido a la ausencia de los anticuerpos propios de esta última <span class="elsevierStyleSup">2,4-7</span>, así como de los haplotipos HLA considerados de alto riesgo de susceptibilidad para la misma <span class="elsevierStyleSup">2,6</span>. Dentro de ella, existen 2 tipos: la diabetes mellitus neonatal transitoria (DMNT) y la diabetes mellitus neonatal permanente (DMNP). Ambas son indistinguibles desde el punto de vista clínico durante el período neonatal <span class="elsevierStyleSup">1,3,6</span>, diferenciándose según su evolución. El estudio molecular del paciente nos puede orientar, en algunos casos, sobre el curso clínico de la enfermedad; ya que, se han detectado diversos tipos de alteraciones en la región q24 del cromosoma 6 hasta en el 60-70 % de los casos de DMNT analizados <span class="elsevierStyleSup">2,3,7</span> y que se consideran exclusivos de este subtipo. Así mismo, se han detectado mutaciones activadoras heterozigotas del gen <span class="elsevierStyleItalic">KCNJ11</span>, que codifica la subunidad Kir 6.2 del canal de potasio dependiente de trifosfato de adenosina (ATP) <span class="elsevierStyleSup"> 8</span> de la célula β. Frente a ello, en la DMNP se han hallado mutaciones en los genes que codifican el factor de transcripción del promotor de la insulina <span class="elsevierStyleItalic">(IPF-1)</span><span class="elsevierStyleSup"> 9</span>, el factor iniciador de la traducción eucariótica 2 α cinasa 3 (<span class="elsevierStyleItalic">EIF2AK3)</span><span class="elsevierStyleSup">10</span>, el forhead box-P3n <span class="elsevierStyleItalic">(FOXP3)</span><span class="elsevierStyleSup">11</span>, la glucocinasa <span class="elsevierStyleItalic"> (GCK)</span><span class="elsevierStyleSup">12</span> o en el gen <span class="elsevierStyleItalic"> KCNJ11</span><span class="elsevierStyleSup"> 13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La asociación con alteraciones genéticas diferentes en ambos subtipos, la potencial gravedad de esta patología y su escasa incidencia, que dificulta la adquisición de experiencia en su tratamiento, le confieren especial interés.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Observación clínica</span></p><p class="elsevierStylePara">Lactante de un mes de vida que presenta irritabilidad, poliuria y avidez por las tomas de 24 h de evolución. No asocia fiebre ni otros síntomas. La paciente es la segunda hija de padres sanos, no consanguíneos. La gestación de la paciente fue adecuadamente controlada, con escasa ganancia ponderal desde el segundo trimestre. Se practicó una amniocentesis, que reveló un cariotipo 46XX con inversión pericéntrica del cromosoma 9. El peso y la longitud al nacimiento fueron 2.230 g (­2,65 DE) y 46 cm (­1,8 DE), respectivamente, con una puntuación en el test de Apgar de 9 y 10 puntos al minuto y 5 min del nacimiento, respectivamente. El período neonatal inmediato cursó sin complicaciones, aunque destaca la presencia de controles glucémicos entre 90 y 157 mg/dl en las primeras 72 h de vida, recibiendo alimentación mediante lactancia mixta.</p><p class="elsevierStylePara">En la exploración física destacaba mal estado general, palidez cutánea y de mucosas, evidentes signos de deshidratación y tendencia al sueño, sin otros hallazgos patológicos. El hemograma y los reactantes de fase aguda, fueron normales. Los datos bioquímicos más relevantes fueron los siguientes: glucemia: 1.552 mg/dl, sodio: 140 mEq/l, potasio: 6,6 mEq/l, osmolaridad: 423 mosm/l, creatinina: 1,2 mg/dl; pH 7,16; pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>: 23,7 mmHg; bicarbonato: 8,1 mEq/l; exceso de bases: ­19,1, cetonemia positiva.</p><p class="elsevierStylePara">Tras la estabilización inicial, se inició tratamiento con fluidoterapia intravenosa (inicialmente suero salino fisiológico y, posteriormente, suero glucosalino) y perfusión intravenosa continua de insulina regular (dosis iniciales 0,03-0,05 U/kg/h). Paulatinamente, se corrigieron las alteraciones glucémicas e hidroelectrolíticas, pero tras 72 h de tratamiento, la paciente presentó varios episodios paroxísticos consistentes en movimientos tónico-clónicos generalizados, en ausencia de hipoglucemia, por lo que se inició tratamiento con fenobarbital y difenilhidantoína a dosis habituales. Se comprobó la ausencia de alteraciones electrolíticas o estructurales (ecografía transfontanelar y tomografía computarizada [TC] craneal normales) y el electroencefalograma posterior fue normal. Todo ello permitió, junto a la ausencia de nuevas crisis convulsivas, retirar paulatinamente ambos fármacos anticomiciales.</p><p class="elsevierStylePara">Tras el tratamiento intensivo inicial, cuando las necesidades de insulina se situaban en torno a 0,01 a 0,02 U/kg/h, se restauró la lactancia artificial, junto con la administración de análogo de insulina de acción rápida, vía subcutánea, tras cada toma (0,1 a 0,3 U/toma de acuerdo con la glucemia capilar). Progresivamente, disminuyeron las necesidades de insulina hasta prescindir de ella al quinto mes de vida.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio posterior, se constató la ausencia de anticuerpos frente a las células de los islotes pancreáticos (ICA y GAD) y frente a una de sus enzimas, tirosín fosfatasa (IA2). Así mismo, se descartó la existencia de mutaciones en el gen codificador de la glucocinasa (GCK) mediante <span class="elsevierStyleItalic">denaturing high-perfomance liquid chromatography</span> (dHPLC) y posterior secuenciación.</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente, la paciente tiene una edad de 2 años y 7 meses y presenta concentraciones de glucemia y hemoglobina glicosilada normales. Así mismo, la respuesta glucémica a la prueba de tolerancia oral de glucosa es normal (glucemia basal 84 mg/dl, glucemia a los 120 min de la ingesta 77 mg/dl). Desde el punto de vista neurológico, presenta una alteración de la coordinación central con tendencia a la hiperflexión de miembros inferiores en decúbito supino.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">El caso clínico expuesto presenta todas las características clínicas, analíticas y evolutivas para emitir el juicio diagnóstico de diabetes mellitus neonatal transitoria <span class="elsevierStyleSup"> 3</span>, ya que, el inicio de los síntomas acontece dentro de las primeras 4 semanas de vida, precisó tratamiento con insulina exógena durante más de 2 semanas (3 meses en nuestro caso) y desapareció la necesidad del mismo antes de los 18 meses (5 meses en nuestra paciente).</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de bajo peso para la edad gestacional, se describe de forma casi constante en estos pacientes <span class="elsevierStyleSup">1-5</span>, lo que sugiere un defecto de la acción insulínica durante el período gestacional <span class="elsevierStyleSup">2</span>. No presenta nuestra paciente macroglosia <span class="elsevierStyleSup">3,7</span>, hernia umbilical <span class="elsevierStyleSup">3,7</span> ni granulocitopenia <span class="elsevierStyleSup">6</span>, rasgos asociados ocasionalmente a la DMNT; aunque, en los días siguientes a su diagnóstico, presentó episodios paroxísticos consistentes en rigidez tónica y movimientos clónicos generalizados que, si bien no aparecen explícitamente reflejados en la literatura especializada como propios de la DMNT, sí que se observan con frecuencia en cualquier proceso que conlleve un desequilibrio acentuado de la homeostasis del medio interno o su corrección, como es el caso.</p><p class="elsevierStylePara">Se observan determinaciones de glucemia capilar y plasmática extraordinariamente elevadas (> 1.500 mg/dl/ 83 mmol/l), lo cual es frecuente en estos pacientes <span class="elsevierStyleSup">2,6,7</span>. Por el contrario, la presencia de cetonuria y acidosis metabólica en el momento del diagnóstico es un hallazgo excepcional en la DMNT <span class="elsevierStyleSup"> 2-5,7</span>, debido a la escasez de panículo adiposo del recién nacido; si bien, puede indicar una duración prolongada del período de deficiencia insulínica, que es lo que sucedió en el caso de esta paciente. La ausencia de autoanticuerpos (ICA, anti-GAD y anti-IA2), tanto en la paciente como en ambos progenitores, corrobora la ausencia en la patogénesis de la DMNT de la implicación autoinmune propia de la diabetes mellitus tipo 1, diferenciándola de ésta <span class="elsevierStyleSup">2,4-7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito mutaciones en el gen codificador de la GCK, relacionadas con algunos casos de DMNP, por la abolición completa de la actividad de la mencionada enzima <span class="elsevierStyleSup">11</span>. Los estudios practicados sobre este gen en nuestra paciente fueron negativos. Se ha constatado la existencia de disomía uniparental en el cromosoma 6 en pacientes afectados de DMNT <span class="elsevierStyleSup">3,5</span>, por medio de 3 mecanismos: isodisomía, duplicación parcial <span class="elsevierStyleSup">3,14</span> o defectos de metilación <span class="elsevierStyleSup">15</span>. Todos ellos conducen a una sobreexpresión de los genes procedentes de los alelos paternos en la denominada "región crítica" de la DMNT: 6q24 <span class="elsevierStyleSup">3</span>. Nuestra paciente presentaba un cariotipo 46XX. En él no se objetivaron alteraciones del cromosoma 6; en cambio, sí presentaba una inversión pericéntrica del cromosoma 9 [46XX, inv(9) (p11,q12)], la cual no se ha descrito hasta la fecha, en ningún paciente afectado de DMNT.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la diabetes en el período neonatal se basa en la rehidratación, la reposición hidroelectrolítica y la administración de insulina exógena. La tendencia más extendida es la de utilizar análogos de insulina de acción rápida después de las tomas <span class="elsevierStyleSup"> 1,3,5</span> y, si es necesario, insulina de acción intermedia durante la noche <span class="elsevierStyleSup">4</span>. La utilización de hipoglucemiantes orales (sulfonilureas) <span class="elsevierStyleSup">16</span>, no es eficaz en este tipo de diabetes. El empleo de análogo de insulina de acción rápida posprandial, mantenido de forma domiciliaria por nuestra paciente, en ausencia de efectos adversos reseñables, constituye una posibilidad terapéutica eficaz. Actualmente, los dispositivos de administración subcutánea continua de insulina constituyen otra opción más para el tratamiento de la DMN.</p><p class="elsevierStylePara">En la evolución de los pacientes afectados de diabetes mellitus neonatal transitoria, es bien conocida la tendencia (40 %) a recaer, presentando diabetes mellitus tipo 2 entre los 7 y 20 años de vida <span class="elsevierStyleSup"> 1-3,5</span>. Si bien se ha avanzado mucho en el conocimiento de las bases genéticas de la DMNT, aún queda mucho por conocer, así como dilucidar los mecanismos por los que se relaciona con la diabetes mellitus tipo 2, en vista de que se describen antecedentes familiares de esta última hasta en un tercio de los pacientes afectados de DMNT <span class="elsevierStyleSup">5,17</span>. Debido a las asociaciones descritas, múltiples autores, sitúan ambas entidades en extremos diferentes de un mismo espectro patológico <span class="elsevierStyleSup">5,18</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">El Dr. Gabriel Ángel Martos Moreno está subvencionado por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS, Expte. N.º CM05/00100).</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia:</span> Dr. J. Argente Oliver.<br></br> Servicio de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.<br></br> Avda. Menéndez Pelayo, 65. 28009 Madrid. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:argentefen@terrra.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> argentefen@terrra.es</a><br></br><br></br> Recibido en noviembre de 2005.<br></br> Aceptado para su publicación en mayo de 2006.</p>" "pdfFichero" => "37v65n03a13092170pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec313073" "palabras" => array:2 [ 0 => "Diabetes mellitus neonatal" 1 => "Insulina" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec313074" "palabras" => array:2 [ 0 => "Neonatal diabetes mellitus" 1 => "Insulin" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La diabetes mellitus neonatal es una alteración poco frecuente del metabolismo de los hidratos de carbono. 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Información del artículo
ISSN: 16954033Idioma original: Español
DOI:10.1157/13092170
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 6 | 10 | 16 |
| 2024 Octubre | 37 | 33 | 70 |
| 2024 Septiembre | 43 | 19 | 62 |
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| 2017 Enero | 23 | 3 | 26 |
| 2016 Diciembre | 34 | 6 | 40 |
| 2016 Noviembre | 76 | 10 | 86 |
| 2016 Octubre | 65 | 4 | 69 |
| 2016 Septiembre | 47 | 13 | 60 |
| 2016 Agosto | 25 | 3 | 28 |
| 2016 Julio | 18 | 16 | 34 |
| 2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Agosto | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Julio | 11 | 0 | 11 |
| 2015 Junio | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Mayo | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Abril | 6 | 0 | 6 |
| 2015 Marzo | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Febrero | 7 | 0 | 7 |
| 2015 Enero | 13 | 0 | 13 |
| 2014 Diciembre | 15 | 0 | 15 |
| 2014 Noviembre | 15 | 1 | 16 |
| 2014 Octubre | 17 | 0 | 17 |
| 2014 Septiembre | 15 | 1 | 16 |
| 2014 Agosto | 17 | 2 | 19 |
| 2014 Julio | 28 | 2 | 30 |
| 2014 Junio | 50 | 2 | 52 |
| 2014 Mayo | 59 | 1 | 60 |
| 2014 Abril | 43 | 2 | 45 |
| 2014 Marzo | 49 | 9 | 58 |
| 2014 Febrero | 42 | 4 | 46 |
| 2014 Enero | 69 | 4 | 73 |
| 2013 Diciembre | 58 | 9 | 67 |
| 2013 Noviembre | 104 | 12 | 116 |
| 2013 Octubre | 93 | 9 | 102 |
| 2013 Septiembre | 59 | 8 | 67 |
| 2013 Agosto | 75 | 12 | 87 |
| 2013 Julio | 62 | 5 | 67 |
| 2013 Junio | 4 | 1 | 5 |
| 2013 Mayo | 8 | 1 | 9 |
| 2013 Abril | 7 | 1 | 8 |
| 2013 Marzo | 19 | 2 | 21 |
| 2013 Febrero | 12 | 2 | 14 |
| 2013 Enero | 7 | 0 | 7 |
| 2012 Diciembre | 7 | 1 | 8 |
| 2012 Noviembre | 3 | 1 | 4 |
| 2012 Octubre | 2 | 2 | 4 |
| 2012 Agosto | 1 | 1 | 2 |
| 2006 Agosto | 3624 | 0 | 3624 |
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