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desempe&#241;a un importante papel en la regulaci&#243;n del tono vascular tanto sist&#233;mico como pulmonar&#46; El ON act&#250;a en el m&#250;sculo liso vascular activando&#44; al unirse a su componente hemo&#44; la enzima guanilciclasa&#44; que transforma el trifosfato de guanosina &#40;GTP&#41; en monofosfato de guanosina &#40;GMP&#41; c&#237;clico&#46; Esto causa relajaci&#243;n y modifica la activaci&#243;n de la proliferaci&#243;n de los miocitos <span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que el ON tiene un efecto de supresi&#243;n sobre el factor de crecimiento vascular endotelial y sobre la proliferaci&#243;n de la fibra muscular lisa <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en estudios experimentales en modelos animales de enfermedad pulmonar cr&#243;nica se ha demostrado un efecto de remodelaci&#243;n de la musculatura bronquial <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Estos posibles beneficios del ON son la base para su utilizaci&#243;n en la prevenci&#243;n o tratamiento de la displasia broncopulmonar &#40;DBP&#41; en reci&#233;n nacidos prematuros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ONi relaja la musculatura de las arteriolas pulmonares y&#44; de este modo&#44; mejora la relaci&#243;n ventilaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n y disminuye la mezcla intrapulmonar&#44; pues s&#243;lo llega a los alv&#233;olos ventilados y corrige su perfusi&#243;n sangu&#237;nea&#46; Los vasodilatadores intravenosos &#40;nitroglicerina&#44; nitroprusiato&#44; prostaciclina&#44; sildenafilo&#41; dilatan las arteriolas de alv&#233;olos no ventilados aumentando la mezcla intrapulmonar y tambi&#233;n arteriolas sist&#233;micas&#44; lo que provoca hipotensi&#243;n arterial&#46; Adem&#225;s de disminuir la resistencia vascular pulmonar&#44; el ONi reduce el flujo de alb&#250;mina hacia el alv&#233;olo <span class="elsevierStyleSup">10</span> y reduce la presi&#243;n capilar pulmonar <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Esto es beneficioso en el tratamiento del distr&#233;s respiratorio de tipo agudo&#46; Tambi&#233;n inhibe la adhesi&#243;n y activaci&#243;n de los neutr&#243;filos sobre la c&#233;lula endotelial&#44; con el consiguiente efecto antiinflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras administrar el ON mediante inhalaci&#243;n&#44; desde el lado alveolar difunde al m&#250;sculo liso vascular&#46; Cuando el ON llega al espacio intravascular&#44; r&#225;pidamente se une a la hemoglobina y forma nitrosilhemoglobina &#40;ONHb&#41;&#44; que es oxidada a metahemoglobina con producci&#243;n de nitratos&#46; Este mecanismo evita la hipotensi&#243;n sist&#233;mica y limita el efecto vasodilatador del ON a la circulaci&#243;n pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antecedentes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ONi en reci&#233;n nacidos con edad gestacional de 34 semanas o m&#225;s que presenten hipertensi&#243;n pulmonar persistente o fallo respiratorio hipox&#233;mico</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio NINOS-96 <span class="elsevierStyleSup">12</span> se llev&#243; a cabo para evaluar si el ONi reduc&#237;a la incidencia de muerte antes de los 120 d&#237;as o la necesidad de oxigenaci&#243;n por membrana extracorp&#243;rea &#40;ECMO&#41; en neonatos de 34 o m&#225;s semanas de gestaci&#243;n&#44; menos de 15 d&#237;as de vida y con fallo respiratorio hip&#243;xico grave &#40;&#237;ndice de oxigenaci&#243;n de 25 o m&#225;s&#41; sin cardiopat&#237;a cong&#233;nita y a pesar de un tratamiento convencional intensivo &#40;agente tensioactivo&#44; ventilaci&#243;n de alta frecuencia&#44; inotr&#243;picos&#44; etc&#46;&#41;&#46; El tratamiento con ONi a 20 ppm redujo la incidencia de muerte o necesidad de ECMO del 64 al 46 &#37;&#46; En ning&#250;n caso existi&#243; toxicidad&#46; La efectividad del ONi fue demostrada en los neonatos con hipertensi&#243;n pulmonar persistente idiop&#225;tica y sepsis&#47;neumon&#237;a&#44; y fue menor en los afectados de aspiraci&#243;n meconial e ineficaz en el s&#237;ndrome de dificultad respiratoria &#40;SDR&#41;&#46; Los pacientes con hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita fueron excluidos de este estudio&#46; Posteriormente&#44; en el estudio colaborativo multic&#233;ntrico publicado por Clark et al <span class="elsevierStyleSup">13</span> en una poblaci&#243;n semejante&#44; el empleo de ONi redujo la necesidad de ECMO de forma global desde el 64 al 38 &#37;&#46; Todos los grupos de patolog&#237;a demostraron un beneficio significativo con el empleo de ONi&#44; incluido el SDR&#44; con un descenso en la necesidad de ECMO desde el 82 &#37; en el grupo control al 27 &#37; en el grupo tratado con ONi&#46; En este estudio se incluyeron pacientes con hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita y fueron los &#250;nicos que no mostraron ning&#250;n beneficio en cuanto a reducir la necesidad de ECMO o sobre la mortalidad&#46; Tambi&#233;n se demostr&#243; que la administraci&#243;n de ONi redujo de forma significativa la DBP en este grupo de pacientes&#46; El n&#250;mero de neonatos que necesitaron ONi para reducir un tratamiento con ECMO fue de 6&#44;2 en el estudio NINOS-96 y de 3&#44;8 en el estudio de Clark et al <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Un metaan&#225;lisis de seis estudios con ONi en el neonato&#44; que no permit&#237;an el rescate con ONi en el grupo control&#44; encontr&#243; que su utilizaci&#243;n reduc&#237;a la incidencia de muerte o necesidad de ECMO &#40;riesgo relativo de 0&#44;65&#59; 0&#44;55-0&#44;76&#41;&#46; Estudios del seguimiento neurol&#243;gico a un a&#241;o <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; 2 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">16</span> y 3 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">17</span> no muestran peores resultados en los neonatos tratados con ONi&#44; si bien globalmente se constata el 15 &#37; de discapacidad neurol&#243;gica y el 26 &#37; de trastornos de conducta <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ONi en la hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita</span></p><p class="elsevierStylePara">El porcentaje de fracasos del ONi en el tratamiento de la hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita es elevado&#46; Storme et al <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; en el Estudio Colaborativo Franc&#233;s&#44; refirieron que tras utilizar ONi solamente sobrevivieron 5 de 21 hernias diafragm&#225;ticas &#40;24 &#37;&#41;&#44; incluyendo dos neonatos sometidos a ECMO&#46; Karamanoukian et al <span class="elsevierStyleSup">20</span> no encontraron respuesta al ONi en 8 neonatos con hernia diafragm&#225;tica antes de practicar la ECMO&#44; mientras que s&#237; exist&#237;a tras la misma&#46; El estudio NINOS-97 para la hernia diafragm&#225;tica <span class="elsevierStyleSup">21</span> tambi&#233;n demostr&#243; que el ONi no era efectivo para disminuir la muerte antes de los 120 d&#237;as o la necesidad de ECMO&#46; Es importante se&#241;alar que en este estudio los pacientes con hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita incluidos estaban especialmente graves&#44; con un &#237;ndice de oxigenaci&#243;n medio al entrar en el estudio de 45&#46; Dado que el efecto del ONi en reducir la necesidad de ECMO puede depender de la mayor o menor gravedad de los pacientes tratados<span class="elsevierStyleSup">&#44;</span>&#44; es probable que el empleo de ONi en un grupo de pacientes con hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita en situaci&#243;n menos grave y con un tratamiento respiratorio menos agresivo pueda tener otros resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ONi condicionar&#237;a una mejor&#237;a inicial <span class="elsevierStyleSup">22</span> que facilitar&#237;a el transporte&#46; Tambi&#233;n Kinsella et al <span class="elsevierStyleSup">23</span> han administrado ONi mediante c&#225;nula nasal para tratar la hipertensi&#243;n pulmonar tard&#237;a en la hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita&#44; permitiendo una extubaci&#243;n m&#225;s precoz y un tratamiento menos agresivo&#46; La administraci&#243;n de 10 ppm de ONi mediante c&#225;nula nasal permite obtener 5&#44;4 ppm nasofar&#237;ngeos&#46; Esta v&#237;a tambi&#233;n parece &#250;til en reci&#233;n nacidos afectados de cardiopat&#237;a cong&#233;nita con hipertensi&#243;n pulmonar mientras se espera su intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ONi en reci&#233;n nacidos pret&#233;rmino antes de las 34 semanas de edad gestacional</span></p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n otros estudios&#44; los neonatos prematuros tambi&#233;n podr&#237;an beneficiarse de la administraci&#243;n de ONi en el tratamiento del SDR grave&#46; Skimming et al <span class="elsevierStyleSup">24</span> usaron 5 o 20 ppm de ONi en 20 prematuros de 28 semanas de gestaci&#243;n y describieron aumentos significativos de la presi&#243;n parcial arterial de ox&#237;geno &#40;PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; con ambas dosis&#46; Sin embargo&#44; se ha descrito un potencial riesgo de incremento de hemorragia intraventricular en prematuros sometidos a tratamiento con ONi <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Kinsella et al <span class="elsevierStyleSup">26</span> aleatorizaron 80 prematuros con edad gestacional de menos de 34 semanas e hipoxemia grave &#40;cociente arterioalveolar por debajo de 0&#44;10&#41; a ser tratados con ONi a 5 ppm&#46; Se encontr&#243; una mejor&#237;a en la oxigenaci&#243;n tras 60 min de tratamiento &#40;sin aumentar el riesgo de complicaciones&#44; incluida la hemorragia intraventricular&#41; y una disminuci&#243;n &#40;p  &#61; 0&#44;046&#41; de la duraci&#243;n de la ventiloterapia en los supervivientes&#46; Sin embargo&#44; no mejor&#243; la mortalidad&#46; Los metaan&#225;lisis de Hoehn et al <span class="elsevierStyleSup">27</span> en 2000 y de Barrington y Finner <span class="elsevierStyleSup"> 3</span> en 2001 sobre la utilizaci&#243;n de ONi en los prematuros tambi&#233;n demuestran una mejor&#237;a inicial de la oxigenaci&#243;n sin disminuci&#243;n de la mortalidad ni de la enfermedad pulmonar cr&#243;nica&#46; En un ensayo en centro &#250;nico aleatorizado y controlado con placebo&#44; Schreiber et al <span class="elsevierStyleSup">28</span> estudiaron en 2003 el efecto del ONi a 10-5 ppm en 207 prematuros que requirieron ventilaci&#243;n mec&#225;nica y administraci&#243;n de agente tensioactivo&#44; encontrando que disminu&#237;a el 24 &#37; la incidencia de DBP&#47;enfermedad pulmonar cr&#243;nica y muerte&#46; Tambi&#233;n disminu&#237;a en el 47 &#37; la incidencia de hemorragia intraventricular grave y de leucomalacia periventricular&#46; Recientemente&#44; el mismo grupo ha evaluado el seguimiento neurol&#243;gico de los supervivientes a los 2 a&#241;os de edad corregida <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Han encontrado en el grupo tratado el 47 &#37; de disminuci&#243;n de d&#233;ficit cognitivo &#40;&#237;ndice mental de Bayley &#60; 70&#41;&#46; Al contrario&#44; el estudio INNOVO <span class="elsevierStyleSup">30</span> en 108 prematuros de menos de 34 semanas de gestaci&#243;n con fallo respiratorio grave refiri&#243; en el grupo tratado con ONi una prolongaci&#243;n de la estancia en la unidad de cuidados intensivos &#40;UCI&#41; y aumento de los costes&#44; sin evidenciarse efectos beneficiosos a corto plazo &#40;supervivencia&#44; ox&#237;geno a 36 semanas posmenstruales&#41; ni a largo plazo &#40;secuelas a un a&#241;o de edad corregida&#41;&#46; Por ello&#44; hoy en d&#237;a&#44; no existe evidencia cient&#237;fica suficiente para recomendar su utilizaci&#243;n en prematuros&#46; El estudio PINOS <span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; publicado en 2005 y realizado en 420 prematuros de menos de 34 semanas y con peso de 1&#46;500 g afectados de fallo respiratorio 4 h despu&#233;s de recibir agente tensioactivo y que fueron tratados con 5-10 ppm de ONi no demostr&#243; disminuci&#243;n de muerte o DBP&#46; Sin embargo&#44; estudios <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> sugieren que la incidencia de muerte o DBP se reducir&#237;a en los prematuros con peso superior a 1&#46;000 g tratados con ONi&#44; mientras que en los de menor peso aumentar&#237;a la mortalidad y la hemorragia intraventricular grave&#46; Recientemente&#44; Hascoet et al <span class="elsevierStyleSup">32</span> han estudiado 145 prematuros menores de 32 semanas con fallo respiratorio hip&#243;xico&#44; aproximadamente la mitad tratados con ONi a 5 ppm&#46; En este subgrupo no aument&#243; la hemorragia intraventricular&#44; la enterocolitis necrosante ni la persistencia del ductus arterioso&#44; por lo que el ONi a esta dosis parece seguro en prematuros&#46; Sin embargo&#44; no mejor&#243; la supervivencia intacta a los 28 d&#237;as&#46; En resumen&#44; actualmente no existe una evidencia clara en favor de la utilizaci&#243;n de ONi en los prematuros que requieren ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46; Siempre se obtendr&#225; el consentimiento informado de los padres <span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Su utilizaci&#243;n excepcional como medicamento compasivo debe ser evaluada para cada caso concreto en los supuestos en que se ha descrito una posible utilidad cl&#237;nica&#58; fallo respiratorio cr&#237;tico <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; hipoplasia pulmonar por oligoamnios <span class="elsevierStyleSup">35</span> o bajo flujo sangu&#237;neo pulmonar <span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ONi en las cardiopat&#237;as cong&#233;nitas</span></p><p class="elsevierStylePara">El ONi tambi&#233;n se ha utilizado en los ni&#241;os con cardiopat&#237;a cong&#233;nita <span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span> y que presentan una hipertensi&#243;n pulmonar tanto preoperatoria como postoperatoria <span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; El ONi puede disminuir la resistencia vascular pulmonar y compensar la reducci&#243;n de la producci&#243;n de ON por parte del endotelio pulmonar tras el <span class="elsevierStyleItalic"> bypass</span> cardiopulmonar <span class="elsevierStyleSup"> 40</span>&#46; Parecen suficientes dosis de 10 ppm de ONi&#46; Berger et al <span class="elsevierStyleSup">41</span> publicaron la mejor&#237;a de una hipertensi&#243;n pulmonar aparecida tras la correcci&#243;n quir&#250;rgica de un defecto septal ventricular en una ni&#241;a de 16 meses mediante la administraci&#243;n de ON inhalado a 15 ppm&#46; Bruckheimer et al <span class="elsevierStyleSup">42</span> se&#241;alaron su utilidad en neonatos con anomal&#237;a de Ebstein y Albert et al <span class="elsevierStyleSup">43</span> en la transposici&#243;n de grandes arterias con hipertensi&#243;n pulmonar&#46; Aun cuando se ha demostrado eficaz en el tratamiento de cuadros de hipertensi&#243;n pulmonar reactiva en el postoperatorio cardiaco <span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; otros estudios no han demostrado ninguna ventaja en su empleo profil&#225;ctico para la prevenci&#243;n de crisis de hipertensi&#243;n pulmonar <span class="elsevierStyleSup"> 45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otras indicaciones del ONi</span></p><p class="elsevierStylePara">Leclerc et al <span class="elsevierStyleSup"> 46</span> comunicaron la utilidad del ON inhalado durante 7 d&#237;as en el tratamiento de un ni&#241;o de 13 meses afectado de DBP y bronquiolitis por virus respiratorio sincitial&#46; El ONi puede mejorar las formas graves de displasia broncopulmonar <span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; si bien Athavale et al <span class="elsevierStyleSup">48</span> no lograron demostrar efectos beneficiosos en la funci&#243;n pulmonar&#44; card&#237;aca y oxigenaci&#243;n en la DBP en evoluci&#243;n&#46; Mourani et al <span class="elsevierStyleSup">49</span> refieren que el ONi puede ser &#250;til a 20-40 ppm y asociado a hiperoxia en el tratamiento de pacientes con una DBP evolucionada&#44; para conseguir una vasodilataci&#243;n pulmonar&#46; Es menos clara la efectividad del ONi en las bronquiolitis por virus respiratorio sincitial <span class="elsevierStyleSup"> 50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Recomendaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">El ONi es un f&#225;rmaco aprobado por las autoridades sanitarias europeas &#40;EMEA&#41; el 1 de agosto de 2001 y por las autoridades espa&#241;olas en 2002 como INOMAX<span class="elsevierStyleSup">R</span>&#46; Est&#225; indicado&#44; junto con la ventilaci&#243;n asistida y otros agentes apropiados&#44; para el tratamiento de neonatos de 34 semanas de gestaci&#243;n o m&#225;s con insuficiencia respiratoria hip&#243;xica asociada a evidencia cl&#237;nica o ecocardiogr&#225;fica de hipertensi&#243;n pulmonar&#44; para mejorar la oxigenaci&#243;n y reducir la necesidad de oxigenaci&#243;n por medio de una membrana extracorp&#243;rea <span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Patolog&#237;a respiratoria neonatal</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Reci&#233;n nacidos de edad gestacional de 34 semanas o superior con evidencia de hipertensi&#243;n pulmonar persistente diagnosticada por PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> posductal inferior a 60 mmHg&#44; con gradiente de PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> preposductal superior a 15 mmHg y&#47;o gradiente de saturaci&#243;n de ox&#237;geno &#40;SaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; preposductal superior al 5 &#37; y&#47;o ecocardiograf&#237;a Doppler &#40;mezcla ductal y&#47;o auricular derecha a izquierda o bidireccional&#41;&#46; Previamente a su utilizaci&#243;n se debe intentar estabilizar al neonato corrigiendo y evitando aquellas situaciones que incrementen la presi&#243;n arterial pulmonar&#44; aumentando la presi&#243;n arterial sist&#233;mica y asegurando un buen volumen pulmonar&#44; si es necesario mediante la aplicaci&#243;n de ventilaci&#243;n de alta frecuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>Reci&#233;n nacidos de edad gestacional de 34 semanas o superior con hipoxemia grave rebelde con &#237;ndice de oxigenaci&#243;n posductal &#40;IO&#41; igual o superior a 25 <span class="elsevierStyleSup">52</span> en dos controles sucesivos separados 30 min &#40;IO &#61; presi&#243;n media de v&#237;as a&#233;reas x fracci&#243;n inspiratoria de ox&#237;geno &#91;FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#93; x  100&#47;PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> posductal&#41; y una vez optimizados todos los recursos para su tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha analizado el posible efecto beneficioso del empleo de ONi en la insuficiencia respiratoria menos grave con IO posductal superior a 15-20&#44; ya que se ha sugerido que una administraci&#243;n m&#225;s precoz del ONi puede obtener mejores resultados <span class="elsevierStyleSup">53</span>&#44; evitar un mayor deterioro cl&#237;nico del paciente <span class="elsevierStyleSup">54</span> y facilitar un posible traslado a un centro dotado con alta tecnolog&#237;a&#46; Contrariamente&#44; Konduri et al <span class="elsevierStyleSup">55</span> comprobaron que el ONi precoz &#40;IO de 15-25&#41; mejoraba la oxigenaci&#243;n pero no reduc&#237;a la mortalidad o necesidad de ECMO&#46; La administraci&#243;n precoz de ONi parece reducir la progresi&#243;n de IO de 25 a 40&#44; sin efectos contraproducentes&#44; por lo que este uso m&#225;s precoz deber&#237;a considerarse en centros que no dispongan de unidades de ECMO&#46; La recomendaci&#243;n del empleo sistem&#225;tico de ONi en estas circunstancias deber&#225; esperar la obtenci&#243;n de una mayor evidencia cient&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No existe todav&#237;a evidencia cient&#237;fica de su utilidad y seguridad en prematuros menores de 34 semanas <span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; en los cuales s&#243;lo se considerar&#225;n dosis bajas de 5 ppm de ONi y en presencia de hipoxemias graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este f&#225;rmaco debe ser empleado en unidades en las que est&#233; presente un neonat&#243;logo con experiencia en el tratamiento de la patolog&#237;a intensiva neonatal y con conocimientos del f&#225;rmaco&#46; Debido a que el 40 &#37; de los pacientes tratados con ONi y fallo respiratorio hipox&#233;mico pueden no responder o tener una respuesta transitoria y que en estos casos hasta el 60 &#37; de los pacientes pueden fallecer o precisar tratamiento con ECMO&#44; debe anticiparse esta posibilidad y es recomendable entrar en contacto con una unidad con posibilidad de ofrecer tratamiento con ECMO&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante el caso de un neonato extremadamente grave con fallo respiratorio hipox&#233;mico que deba ser transportado&#44; est&#225; justificado hacer un ensayo terap&#233;utico con ONi&#44; de duraci&#243;n no superior a 4 h&#46; Si la respuesta es positiva &#40;50-70 &#37; de los casos&#41;&#44; el ONi puede ser administrado satisfactoriamente durante el transporte neonatal <span class="elsevierStyleSup">57-59</span> con un sistema adecuado&#44; vigilando en especial la seguridad del veh&#237;culo de transporte respecto a la acumulaci&#243;n exagerada de ON en el interior&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cardiopat&#237;as cong&#233;nitas</span></p><p class="elsevierStylePara">Debe evitarse su uso en aquellas situaciones en las que el flujo sist&#233;mico depende del flujo pulmonar y en las que exista un cortocircuito importante de izquierda a derecha intracard&#237;aco&#46; No existe suficiente evidencia cient&#237;fica para recomendar su uso sistem&#225;tico en cardiopat&#237;as cong&#233;nitas y su empleo debe ser siempre individualizado y evaluado por especialistas en el tratamiento de estos pacientes&#44; informando previamente a los padres de los motivos&#44; ventajas y riesgos de su uso como f&#225;rmaco no aprobado para esta indicaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Uso preoperatorio&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span>Pacientes con cardiopat&#237;a&#44; hipertensi&#243;n pulmonar &#40;HTP&#41; e insuficiencia respiratoria aguda con hipoxemia grave secundaria que no responden a las medidas de tratamiento hemodin&#225;mico y respiratorio habituales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span>Malformaci&#243;n card&#237;aca de tipo D-transposici&#243;n de grandes arterias con septo &#237;ntegro en situaci&#243;n de HTP&#44; con hipoxemia grave a pesar de ductus y comunicaci&#243;n interauricular post-Rashkind amplios&#46; El ONi puede incrementar la mezcla intracard&#237;aca mejorando la situaci&#243;n cl&#237;nica del paciente antes de la correcci&#243;n anat&#243;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>Uso postoperatorio&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span>Control de la HTP postoperatoria tras la correcci&#243;n de cardiopat&#237;as con mezcla izquierda-derecha elevada &#40;canal auriculoventricular&#44; comunicaci&#243;n intraventricular amplia&#44; ventana aortopulmonar y tronco arterioso&#41;&#46; Empezar la terapia con ONi en aquellos pacientes con saturaci&#243;n de hemoglobina inferior al 90 &#37; con FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> superior a 0&#44;75 y una presi&#243;n arterial pulmonar superior al 50 &#37; de la presi&#243;n arterial sist&#233;mica media&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span>Control de la HTP postoperatoria tras correcci&#243;n de cardiopat&#237;as con obstrucci&#243;n del flujo de entrada en el ventr&#237;culo izquierdo &#40;retorno venoso pulmonar an&#243;malo total&#41;&#46; Las indicaciones son similares al grupo anterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> c&#41;</span>Para disminuir la poscarga del ventr&#237;culo derecho&#44; en ausencia de circulaci&#243;n sist&#233;mica dependiente del flujo pulmonar&#58; estenosis pulmonar grave o atresia pulmonar con septo &#237;ntegro&#44; tras la valvulotom&#237;a pulmonar&#59; tras cirug&#237;a con ventriculotom&#237;as amplias con fallo ventricular derecho secundario&#59; trasplante card&#237;aco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> d&#41;</span>Para disminuir la presi&#243;n pulmonar en pacientes despu&#233;s de procedimientos del tipo anastomosis entre venas cavas y arterias pulmonares&#44; con hipoxemia grave o con un gradiente presi&#243;n venosa central &#40;PVC&#41;&#47;presi&#243;n auricular izquierda &#40;PVI&#41; superior a 10 mmHg &#40;PVC  &#62; 18 mmHg y PAI &#60; 8 mmHg&#41;&#44; que indica vasoconstricci&#243;n pulmonar o enfermedad vascular pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Metodolog&#237;a</span><span class="elsevierStyleSup"> 4&#44;61</span></p><p class="elsevierStylePara">&#173; Asegurarse de que existe un buen reclutamiento alveolar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; S&#243;lo deben de emplearse las preparaciones farmacol&#243;gicas aprobadas para este fin por los organismos oficiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Emplear botellas de aluminio de ON equilibrado con N<span class="elsevierStyleInf">2</span> con una concentraci&#243;n conocida de ON &#40;se aconseja 400 ppm&#41; y caudal&#237;metro de bajo flujo de acero inoxidable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Administrar el ONi utilizando sistemas aprobados por la Comunidad Europea&#46; Este sistema debe aportar concentraciones constantes de ONi en la mezcla de gases utilizada independientemente del tipo de ventilaci&#243;n y sus caracter&#237;sticas&#44; asegurar una mezcla r&#225;pida y minimizar el tiempo de contacto entre el ON y el ox&#237;geno para disminuir la s&#237;ntesis de di&#243;xido de nitr&#243;geno &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; El sistema tambi&#233;n debe permitir una ventilaci&#243;n manual en caso de fallo mec&#225;nico y el desplazamiento en caso de traslado del paciente&#44; as&#237; como la utilizaci&#243;n de una reserva de ONi&#44; pues la interrupci&#243;n brusca de la administraci&#243;n de ON puede ser muy peligrosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Tubuladuras&#44; a ser posible&#44; de tefl&#243;n&#44; pues el polietileno se degrada en presencia de ON y NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Conexi&#243;n del ON en el circuito inspiratorio del respirador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Vigilar la repercusi&#243;n del flujo de ON administrado sobre las presiones &#40;presi&#243;n pico inspiratoria &#91;PIP&#93; y presi&#243;n positiva telespiratoria &#91;PEEP&#93;&#41; y vol&#250;menes pulmonares &#40;Vt&#44; VM&#41;&#46; Monitorizaci&#243;n continua de ON&#47;NO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;c&#233;lulas electroqu&#237;micas&#41;&#46; Procurar mantener un nivel de NO<span class="elsevierStyleInf">2</span> inferior a 2 ppm&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Recambios de aire ambiental de la UCI neonatal que cumpla con los est&#225;ndares recomendados&#44; para evitar la acumulaci&#243;n en el ambiente del ON residual&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Dosificaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">&#173; En caso de hipertensi&#243;n pulmonar &#40;HPPN&#41; o fallo respiratorio hipox&#233;mico en prematuros de 34 semanas o m&#225;s&#44; administrar una dosis inicial de ONi de 20 ppm&#44; si bien 10 ppm podr&#237;an ser suficientes <span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Esta dosis de 10 ppm es la m&#225;s utilizada para el tratamiento de las cardiopat&#237;as cong&#233;nitas&#46; Cuando se considere que el ONi puede ser &#250;til en fallos respiratorios hipox&#233;micos en prematuros menores de 34 semanas&#44; la dosis inicial ser&#225; de 5 ppm&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; La respuesta al ONi es precoz&#46; En general los pacientes que responden lo hacen de forma precoz&#44; en los primeros 60 min&#46; Se considera mal respondedor cuando a las 2 h de administrar el ONi la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> posductal no asciende el 20 &#37; sobre los valores basales&#46; En este caso se puede elevar la dosis de ONi al doble durante otras 2 h&#44; pero es muy poco probable que se obtenga una respuesta satisfactoria&#46; Ante la falta de respuesta&#44; se disminuye el ONi de forma progresiva y lenta &#40;10&#44; 5&#44; 3&#44; 1 ppm cada 10 min&#41; hasta retirarlo o alcanzar la m&#237;nima dosis necesaria&#44; la cual no se puede disminuir pues se produce deterioro o descenso de la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; No existe motivo para retrasar m&#225;s de 4 h la retirada de ONi tras una respuesta negativa&#44; ya que esto puede retrasar las posibilidades de contactar con un centro de ECMO y el traslado de este paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; En los buenos respondedores&#44; a las 4 h se inicia el descenso del 50 &#37; de ONi cada hora&#44; hasta la m&#237;nima dosis eficaz <span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; pr&#243;xima a 5 ppm y que puede llegar a 1 ppm&#46; Es recomendable intentar la retirada de ONi cuando la FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> sea inferior a 0&#44;6 y al interrumpirlo no se produzca un incremento de la presi&#243;n en arteria pulmonar ni un efecto rebote con necesidad de aumentar la FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> m&#225;s del 15 &#37; con respecto al valor previo <span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Si al ir disminuyendo el ONi o retirarlo empeora notablemente la oxigenaci&#243;n&#44; se debe considerar reiniciar su tratamiento con la dosis previa e intentar retirarlo de nuevo pasadas 12-24 h&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Monitorizaci&#243;n de metahemoglobina en sangre diaria&#46; Procurar mantener concentraciones inferiores al 2 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Evaluar reducir lo antes posible que el paciente lo permita la administraci&#243;n de ONi si se detecta un aumento de NO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#62; 0&#44;5 ppm o metahemoglobinemia por encima del 2&#44;5 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Falta de respuesta al ONi</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Administraci&#243;n incorrecta&#44; por&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span>Hipoinsuflaci&#243;n pulmonar&#44; que se corrige con un buen reclutamiento alveolar mejorando o modificando la t&#233;cnica de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46; En situaciones de atelectasia pulmonar que no mejora tras incrementos en la PEEP puede ser conveniente la administraci&#243;n de agente tensioactivo ex&#243;geno o el inicio de ventilaci&#243;n de alta frecuencia <span class="elsevierStyleSup"> 65</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span>Dosis escasa o excesiva &#40;disminuci&#243;n relativa de FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; empeoramiento de la relaci&#243;n ventilaci&#243;n-perfusi&#243;n&#44; metahemoglobinemia que empeora la hipoxemia&#41;&#59; efecto rebote&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>Neumopat&#237;a grave&#44; bien por hipoplasia pulmonar &#40;hernia diafragm&#225;tica cong&#233;nita&#41;&#44; atelectasia progresiva &#40;membrana hialina grave&#44; distr&#233;s respiratorio agudo&#41; o lesi&#243;n pulmonar por ON&#47;NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span>Alteraci&#243;n hemodin&#225;mica grave&#44; en caso de shock s&#233;ptico con disfunci&#243;n mioc&#225;rdica o hipotensi&#243;n sist&#233;mica grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span>Alteraci&#243;n vascular pulmonar&#44; por anomal&#237;a vascular pulmonar &#40;displasia capilar alveolar&#41; o alteraci&#243;n del metabolismo en la c&#233;lula muscular lisa del vaso pulmonar&#44; con disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de GMP c&#237;clico&#46; En este &#250;ltimo caso pueden ser &#250;tiles los inhibidores de la fosfodiesterasa&#46; El sildenafilo intravenoso puede incrementar la eficacia del ONi&#44; pero debe administrarse con cuidado ya que se ha descrito un empeoramiento de los resultados <span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span> al aparecer hipotensi&#243;n sist&#233;mica o anulaci&#243;n del reflejo vasoconstrictor hip&#243;xico con aumento de la mezcla intrapulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efectos secundarios</span></p><p class="elsevierStylePara">&#173; Metahemoglobinemia&#46; Parece poco importante ya que no se alcanzan cifras peligrosas &#40;&#62; 5 &#37;&#41;&#44; inclusive tras m&#225;s de 20 d&#237;as de tratamiento&#46; Se vigilar&#225; especialmente cuando la neumopat&#237;a empieza a mejorar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Producci&#243;n de NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; al reaccionar el ON con el ox&#237;geno de la mezcla de gases&#46; Tambi&#233;n tiene poca importancia&#44; siempre que se utilice una t&#233;cnica de administraci&#243;n correcta&#46; La toxicidad del ON est&#225; fundamentalmente mediada por su metabolito NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que disminuye las defensas antioxidantes y aumenta la permeabilidad alveolar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Estr&#233;s oxidativo&#46; Va ligado al peroxinitrito formado a partir del NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y se presenta sobre todo en los prematuros o cuando coexiste una inflamaci&#243;n pulmonar&#46; En estos casos puede favorecer la aparici&#243;n de fibrosis pulmonar o displasia broncopulmonar&#46; Tambi&#233;n se ha descrito un da&#241;o potencial sobre el ADN&#44; con riesgo mutag&#233;nico y carcinog&#233;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Lesi&#243;n directa celular sobre el alv&#233;olo&#44; en especial sobre el agente tensioactivo y sus prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Alteraci&#243;n del funcionalismo plaquetario &#40;inhibici&#243;n de la agregaci&#243;n y adhesi&#243;n&#41; con prolongaci&#243;n del tiempo de sangr&#237;a&#44; que facilita las hemorragias&#44; sobre todo la intracraneal&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes sugieren que dosis bajas de NOi &#40;&#60; 5 ppm&#41; no parecen aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Deterioro cl&#237;nico agudo<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> S&#243;lo aparece raramente en neonatos cardi&#243;patas con flujo sangu&#237;neo sist&#233;mico ductus dependiente &#40;hipoplasia de ventr&#237;culo izquierdo&#44; coartaci&#243;n a&#243;rtica preductal&#41; o retorno venoso pulmonar an&#243;malo total con obstrucci&#243;n del drenaje&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; J&#46; Figueras Aloy&#46;<br></br> Servicio de Neonatolog&#237;a&#46; Hospital Cl&#237;nico&#46; Sede Maternidad&#46;<br></br> Sabino Arana&#44; 1&#46; 08028 Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jfiguer&#64;clinic&#46;ub&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> jfiguer&#64;clinic&#46;ub&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en noviembre de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en diciembre de 2005&#46;</p>"
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