Farmacogenética en el tratamiento del asma
Pharmacogenetics in the treatment of asthma
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La farmacoterapia basada en la constitución genética individual puede repercutir de forma importante en la reducción de las reacciones adversas y ofrece una oportunidad evidente para una terapia más eficaz.</p><p class="elsevierStylePara">Esta respuesta variable se refiere habitualmente a la eficacia o a la toxicidad del fármaco y la característica genética suele ser un polimorfismo en un gen o en un determinado <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de los conocidos como SNP <span class="elsevierStyleItalic">(single nucleotide polymorphism)</span> que se reparten a lo largo del genoma con una periodicidad aproximada de 1 cada 1.000 pares de bases.</p><p class="elsevierStylePara">El número de SNP identificados se incrementa rápidamente y la información relativa a estos polimorfismos se puede encontrar en bases de datos <span class="elsevierStyleItalic">online</span> como la SNP <span class="elsevierStyleItalic">Consortium Database (http://snp.csl.org).</span></p><p class="elsevierStylePara">Para una enfermedad determinada, se pueden observar diferencias en la respuesta a un fármaco, tanto entre individuos (variabilidad interindividual), como en un paciente determinado al repetir el tratamiento (variabilidad intraindividual). En general, la variabilidad interindividual es la mayor de las dos. Entre las posibles explicaciones para esta variabilidad en la respuesta a una terapia concreta, además de la diferente constitución genética de cada individuo, se incluyen aspectos como la gravedad de la enfermedad, factores ambientales, interacción con otros medicamentos o con otras enfermedades intercurrentes.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, en un estudio de respuesta a un β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-adrenérgico, a un glucocorticoide y a un antagonista de los leucotrienos, el análisis de la repetitividad en la respuesta definida como la fracción de la variabilidad del total de la población que resulta de las diferencias entre individuos indica que una fracción de entre el 60 y el 80 % sería de naturaleza genética <span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos por los cuales los polimorfismos genéticos causan diferentes respuestas a fármacos, pueden ser diferentes. En primer lugar, hay variantes genéticas asociadas con alteraciones de la absorción, la distribución o el metabolismo de la droga, lo que provocaría un incremento o disminución de su acción, que puede llegar en casos extremos a alcanzar el grado de toxicidad o su inactivación. En otros casos, determinados polimorfismos pueden estar asociados a la existencia de efectos indeseados independientes de su indicación o acción terapéutica <span class="elsevierStyleSup">2</span>. Finalmente, otro de los mecanismos por los que la respuesta puede variar entre diferentes pacientes son las variantes genéticas en la diana sobre la que actúa el fármaco. Estas variaciones pueden influir en la eficacia del mecanismo fisiológico modificado por la acción del fármaco, así como en los fenómenos de sensibilidad y taquifilaxia.</p><p class="elsevierStylePara">Los genes relacionados con la variabilidad en la respuesta a la administración de un determinado medicamento pueden identificarse por los mismos métodos que los relacionados con cualquier otro rasgo fenotípico: el estudio de genes candidatos y los estudios de desequilibrio de ligamiento a SNP. Los individuos portadores de un determinado alelo de un gen relacionado con una determinada respuesta al tratamiento heredan al mismo tiempo que este alelo, otras variantes específicas de SNP cercanas que constituyen un haplotipo. El fenómeno del desequilibrio de ligamiento consiste en que determinadas combinaciones de alelos en diferentes <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> se encuentran con mayor frecuencia de la esperada según una distribución aleatoria. Estos estudios permiten la construcción de perfiles de SNP en desequilibrio de ligamiento que podrán utilizarse en estudios de asociación que permitan predecir la respuesta a un tratamiento concreto.</p><p class="elsevierStylePara">Hasta el presente, son los estudios de genes candidatos los que se han utilizado con mayor asiduidad en la identificación de variantes asociadas a la respuesta a la terapia antiasmática. Requieren menor número de muestras y de determinaciones por muestra que las anteriores y son, por tanto, más abordables hoy en día, aunque la automatización progresiva de los procesos, los chips para análisis de ADN y el abaratamiento del precio por determinación harán que los estudios de desequilibrio de ligamiento sean utilizados con mayor asiduidad.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de genes candidatos se suelen dirigir al estudio de los polimorfismos en genes relacionados directamente con la respuesta de una determinada terapia contra el asma, como pueden ser los esteroides inhalados, los antagonistas o inhibidores de los leucotrienos o los β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-adrenérgicos. Entre estos polimorfismos, se deben incluir tanto los que pueden modificar el sitio de acción del fármaco (el receptor), como su disponibilidad (como los genes del grupo del citocromo P-450).</p><p class="elsevierStylePara">Así, los pacientes homozigotos para arginina en la posición 16 del receptor para los β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-adrenérgicos (ADRB-2), se han relacionado con una mayor respuesta broncodilatadora <span class="elsevierStyleSup">3,4</span>, mientras que el haplotipo arginina 16 glutamina 27 parece asociarse con la probabilidad de desarrollar taquifilaxia <span class="elsevierStyleSup">5</span> a este grupo de fármacos.</p><p class="elsevierStylePara">En este mismo sentido, determinados polimorfismos en los receptores muscarínicos M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y M<span class="elsevierStyleInf">3</span> modularían la respuesta a anticolinérgicos <span class="elsevierStyleSup">6</span>, o los de la fosfodiesterasa PDE4D, estarían relacionada con la acción broncodilatadora de la teofilina, sin afectar su efecto antiinflamatorio <span class="elsevierStyleSup">7</span>. Por su parte, el citocromo P-450 interviene en el metabolismo de varios de los fármacos más usados en el tratamiento del asma, como el salmeterol, la budesonida, la teofilina y el montelukast.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, la variabilidad a algunas drogas, aunque aparentemente de causa genética, dada la escasa variabilidad intraindividual, no se ha podido explicar satisfactoriamente por ninguno de estos mecanismos. En un estudio <span class="elsevierStyleSup">8</span> reciente, un tercio de los pacientes mostraron una respuesta deficiente (medida como variación de volumen forzado en el primer segundo [FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>] o respuesta al test de metacolina) a esteroides inhalados. Lo más interesante de este trabajo es el hecho de que una mala respuesta para uno de los parámetros no implica otro tanto para el otro parámetro. Esta observación sugiere que el origen de variabilidad en la respuesta a fármacos que no ha podido ser explicada aún, como la corticorresistencia, o la ausencia de respuesta al tratamiento con antagonistas de los leucotrienos, por lo que debe buscarse en la variabilidad de la propia enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">El asma es una enfermedad compleja en la que pueden verse involucradas diferentes rutas patogénicas, relacionadas, a su vez, con otros rasgos asociados al asma, como la hiperreactividad bronquial o la respuesta mediada por inmunoglobulina E (IgE) a determinados alérgenos. Así, la interleucina 4 (IL-4), mediadora de la respuesta IgE, actúa sobre su receptor IL-4R, una de cuyas subunidades es compartida por la IL-13, y ésta se ha relacionado con la resistencia a corticoides. El estudio de los polimorfismos de IL-4R como los de IL-13 puede por tanto ser de interés en los pacientes corticorresistentes <span class="elsevierStyleSup"> 9,10</span>. Es decir, el beneficio del uso de un fármaco podría estar ligado a la implicación en cada paciente de la ruta patogénica sobre la que actúa; por ejemplo, los antagonistas de los leucotrienos y la síntesis de estos mediadores, o la eficacia del tratamiento esteroideo y la síntesis de determinadas citocinas.</p><p class="elsevierStylePara">La ineficacia de un medicamento en determinados pacientes <span class="elsevierStyleItalic">resistentes</span> podría estar relacionada tanto con una actividad excesiva de la ruta patogénica sobre la que actúa como, por el contrario, que sean otros los mecanismos patogénicos implicados.</p><p class="elsevierStylePara">Las principales dificultades que presenta la realización de estudios de asociación entre polimorfismos genéticos y respuesta a fármacos son dos: por una parte la definición del fenotipo por estudiar, tanto el del paciente (edad, gravedad de la enfermedad, edad al diagnóstico, evolución, etc.) como de la respuesta, todos ellos son aspectos difíciles de clasificar por ser variantes cuantitativas, no cualitativas. Dado que el asma es una enfermedad compleja, es indudable que la población estudiada será siempre heterogénea. Si se restringe en exceso el fenotipo objeto de estudio, la muestra será más homogénea, pero será más difícil reclutar casos; si, por el contrario, los criterios de inclusión son poco restrictivos, la muestra será más heterogénea y será necesario un número elevado de casos para obtener resultados significativos.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, a menudo no son polimorfismos concretos los que modulan la respuesta a una droga, sino determinadas combinaciones de éstos (haplotipos). Su estudio obliga a subdividir la muestra en subgrupos y, por tanto, a aumentar el tamaño de la muestra.</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje farmacogenético del asma tiene como objeto la identificación de marcadores que sean capaces de ser utilizados para el mejor control de la enfermedad. Como la respuesta al tratamiento parece ser específica para cada parámetro, se deberá evaluar el éxito o no del tratamiento para cada parámetro. Entre ellos, los más valiosos para monitorizar la respuesta son la intensificación de la terapia y la disminución del porcentaje de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>. Ambos medidos a lo largo del tiempo, permiten un adecuado control del progreso de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento <span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos de la farmacogenética en relación con la enfermedad asmática son: identificar pacientes de riesgo de enfermedad progresiva, definir el mejor tratamiento en cada caso e identificar predictores de respuesta inmediata y a largo plazo (taquifilaxia). Toda la información deberá permitir un abordaje más preciso en la selección del tratamiento adecuado para cada paciente y cada tipo de asma.</p><p class="elsevierStylePara">Si este abordaje es útil en la práctica clínica o no dependerá por una parte de la relación coste-beneficio, y por otra, de los beneficios que los nuevos conceptos y puntos de vista de la farmacogenética sean capaces de proporcionar para el mejor control de la enfermedad en los pacientes asmáticos.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia:</span> Dr. J.J. Tellería Orriols.<br></br> Área de Pediatría. Hospital Río Hortega.<br></br> Ramón y Cajal, 5. 47005 Valladolid. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:telleria@med.uva.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> telleria@med.uva.es</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en enero de 2006.<br></br> Aceptado para su publicación en enero de 2006.</p>" "pdfFichero" => "37v64n03a13085506pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Heterogeneity of therapeutic responses in asthma." 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Información del artículo
ISSN: 16954033Idioma original: Español
DOI:10.1157/13085506
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
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| 2024 Noviembre | 10 | 15 | 25 |
| 2024 Octubre | 115 | 32 | 147 |
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| 2023 Septiembre | 57 | 22 | 79 |
| 2023 Agosto | 57 | 14 | 71 |
| 2023 Julio | 75 | 44 | 119 |
| 2023 Junio | 72 | 31 | 103 |
| 2023 Mayo | 127 | 32 | 159 |
| 2023 Abril | 68 | 28 | 96 |
| 2023 Marzo | 55 | 33 | 88 |
| 2023 Febrero | 77 | 15 | 92 |
| 2023 Enero | 66 | 23 | 89 |
| 2022 Diciembre | 80 | 23 | 103 |
| 2022 Noviembre | 79 | 25 | 104 |
| 2022 Octubre | 116 | 52 | 168 |
| 2022 Septiembre | 103 | 37 | 140 |
| 2022 Agosto | 75 | 38 | 113 |
| 2022 Julio | 57 | 37 | 94 |
| 2022 Junio | 44 | 28 | 72 |
| 2022 Mayo | 74 | 35 | 109 |
| 2022 Abril | 65 | 39 | 104 |
| 2022 Marzo | 89 | 49 | 138 |
| 2022 Febrero | 84 | 47 | 131 |
| 2022 Enero | 106 | 33 | 139 |
| 2021 Diciembre | 98 | 43 | 141 |
| 2021 Noviembre | 99 | 48 | 147 |
| 2021 Octubre | 131 | 46 | 177 |
| 2021 Septiembre | 111 | 43 | 154 |
| 2021 Agosto | 96 | 25 | 121 |
| 2021 Julio | 63 | 34 | 97 |
| 2021 Junio | 99 | 34 | 133 |
| 2021 Mayo | 69 | 36 | 105 |
| 2021 Abril | 112 | 47 | 159 |
| 2021 Marzo | 99 | 38 | 137 |
| 2021 Febrero | 73 | 18 | 91 |
| 2021 Enero | 80 | 19 | 99 |
| 2020 Diciembre | 136 | 50 | 186 |
| 2020 Noviembre | 93 | 23 | 116 |
| 2020 Octubre | 80 | 13 | 93 |
| 2020 Septiembre | 58 | 9 | 67 |
| 2020 Agosto | 54 | 17 | 71 |
| 2020 Julio | 67 | 18 | 85 |
| 2020 Junio | 77 | 22 | 99 |
| 2020 Mayo | 79 | 19 | 98 |
| 2020 Abril | 54 | 36 | 90 |
| 2020 Marzo | 52 | 18 | 70 |
| 2020 Febrero | 73 | 26 | 99 |
| 2020 Enero | 96 | 19 | 115 |
| 2019 Diciembre | 60 | 17 | 77 |
| 2019 Noviembre | 74 | 19 | 93 |
| 2019 Octubre | 65 | 19 | 84 |
| 2019 Septiembre | 106 | 35 | 141 |
| 2019 Agosto | 59 | 18 | 77 |
| 2019 Julio | 54 | 35 | 89 |
| 2019 Junio | 87 | 26 | 113 |
| 2019 Mayo | 113 | 32 | 145 |
| 2019 Abril | 152 | 52 | 204 |
| 2019 Marzo | 62 | 22 | 84 |
| 2019 Febrero | 52 | 28 | 80 |
| 2019 Enero | 50 | 21 | 71 |
| 2018 Diciembre | 42 | 23 | 65 |
| 2018 Noviembre | 46 | 38 | 84 |
| 2018 Octubre | 63 | 20 | 83 |
| 2018 Septiembre | 32 | 9 | 41 |
| 2018 Agosto | 6 | 0 | 6 |
| 2018 Julio | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Junio | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Mayo | 11 | 0 | 11 |
| 2018 Abril | 22 | 0 | 22 |
| 2018 Marzo | 50 | 0 | 50 |
| 2018 Febrero | 19 | 0 | 19 |
| 2018 Enero | 25 | 0 | 25 |
| 2017 Diciembre | 34 | 0 | 34 |
| 2017 Noviembre | 53 | 0 | 53 |
| 2017 Octubre | 27 | 0 | 27 |
| 2017 Septiembre | 31 | 0 | 31 |
| 2017 Agosto | 13 | 0 | 13 |
| 2017 Julio | 29 | 1 | 30 |
| 2017 Junio | 34 | 12 | 46 |
| 2017 Mayo | 35 | 19 | 54 |
| 2017 Abril | 29 | 7 | 36 |
| 2017 Marzo | 34 | 28 | 62 |
| 2017 Febrero | 21 | 4 | 25 |
| 2017 Enero | 29 | 8 | 37 |
| 2016 Diciembre | 36 | 9 | 45 |
| 2016 Noviembre | 52 | 7 | 59 |
| 2016 Octubre | 58 | 11 | 69 |
| 2016 Septiembre | 50 | 11 | 61 |
| 2016 Agosto | 39 | 8 | 47 |
| 2016 Julio | 22 | 9 | 31 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Octubre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Septiembre | 0 | 4 | 4 |
| 2015 Agosto | 0 | 15 | 15 |
| 2015 Julio | 12 | 4 | 16 |
| 2015 Junio | 12 | 0 | 12 |
| 2015 Mayo | 9 | 10 | 19 |
| 2015 Abril | 9 | 0 | 9 |
| 2015 Marzo | 18 | 4 | 22 |
| 2015 Febrero | 8 | 8 | 16 |
| 2015 Enero | 9 | 1 | 10 |
| 2014 Diciembre | 19 | 2 | 21 |
| 2014 Noviembre | 12 | 2 | 14 |
| 2014 Octubre | 14 | 2 | 16 |
| 2014 Septiembre | 13 | 4 | 17 |
| 2014 Agosto | 21 | 2 | 23 |
| 2014 Julio | 18 | 3 | 21 |
| 2014 Junio | 46 | 4 | 50 |
| 2014 Mayo | 36 | 4 | 40 |
| 2014 Abril | 41 | 3 | 44 |
| 2014 Marzo | 32 | 4 | 36 |
| 2014 Febrero | 35 | 7 | 42 |
| 2014 Enero | 44 | 7 | 51 |
| 2013 Diciembre | 39 | 7 | 46 |
| 2013 Noviembre | 57 | 9 | 66 |
| 2013 Octubre | 34 | 9 | 43 |
| 2013 Septiembre | 29 | 8 | 37 |
| 2013 Agosto | 26 | 5 | 31 |
| 2013 Julio | 31 | 3 | 34 |
| 2013 Junio | 7 | 6 | 13 |
| 2013 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2013 Abril | 1 | 1 | 2 |
| 2013 Marzo | 5 | 2 | 7 |
| 2013 Febrero | 23 | 5 | 28 |
| 2013 Enero | 6 | 1 | 7 |
| 2012 Diciembre | 2 | 1 | 3 |
| 2012 Noviembre | 5 | 0 | 5 |
| 2012 Octubre | 2 | 2 | 4 |
| 2012 Septiembre | 5 | 0 | 5 |
| 2012 Agosto | 2 | 1 | 3 |
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