Interacción farmacocinética entre ácido valproico y meropenem
Pharmacokinetic interaction between valproic acid and meropenem
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Se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronidación, y se elimina de forma mayoritaria en la orina en forma de metabolitos inactivos y, en muy pequeña proporción, en heces y aire espirado. Su semivida de eliminación es de 5-20 h. Su rango terapéutico es de 50-100 μg/ml <span class="elsevierStyleSup"> 1-3</span> y sus concentraciones plasmáticas se determinan por inmunofluorescencia.</p><p class="elsevierStylePara">Los antibióticos carbapenémicos poseen un amplio espectro de actividad y se emplean en una gran variedad de infecciones. En España se comercializan meropenem, imipenem y ertapenem.</p><p class="elsevierStylePara">Son pocas las interacciones descritas hasta el momento entre carbapenemes y VPA. La interacción entre el VPA y el meropenem no se encuentra en las fuentes habituales de información<span class="elsevierStyleSup">,</span> ni en bibliografía específica de interacciones <span class="elsevierStyleSup"> 4,5</span> y se precisa una búsqueda más minuciosa en bases de datos de artículos científicos.</p><p class="elsevierStylePara">Presentamos 2 casos de disminución de concentraciones plasmáticas de VPA, relacionados con administración de meropenem, detectados en nuestro hospital en un período inferior a un mes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Observación clínica</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Una niña de 12 años y de 57 kg de peso fue diagnosticada de epilepsia mioclónica progresiva a los 9 años. Sufre múltiples ingresos por crisis mioclónicas masivas. La dosis al ingreso de VPA es de 17,5 mg/kg/día por vía oral (p.o.).</p><p class="elsevierStylePara">Ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos de Pediatría (UCIP) por un cuadro de mioclonías generalizadas, asociadas a crisis tónicas en el contexto de un síndrome febril, que no ceden con midazolam y VPA intravenoso (i.v.). Se intensifica el tratamiento con clonazepam y VPA en infusión continua (130 mg/kg/día), sin remisión clínica, por lo que precisa intubación orotraqueal, ventilación mecánica y se induce coma barbitúrico. A pesar de recibir múltiples tratamientos (fenitoína, hidrato de cloral, piracetam, inmunoglobulinas inespecíficas, 5-hidroxitriptófano, tetracosáctido), no se logra un buen control de las crisis y requiere analgesia profunda (remifentanilo y propofol). Tras aislamiento de <span class="elsevierStyleItalic"> Acinetobacter</span> sp., <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides caccae</span> y colonización traqueal por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> 19 días después del ingreso, se inicia tratamiento con meropenem a 60 mg/kg/día, vancomicina y amikacina. La concentración plasmática de VPA ese día es de 68 μg/ml. Los días 3 y 4 después de iniciar meropenem, los niveles pasan a 44 y 28 μg/ml, respectivamente. Se añade VPA por sonda nasogástrica a 70 mg/kg/día y la bomba de VPA se disminuye a 100 mg/kg/día. Al sexto día, las concentraciones de VPA son de 18 μg/ml. Teniendo en cuenta la posible interacción entre VPA y meropenem, este último se sustituye por cefepima. El día 7 los valores de VPA aumentan a 22,2 μg/ml. Se suspenden amikacina y cefepima y se inicia tratamiento con piperacilina-tazobactam y fluconazol por cistitis por <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span>. Se registraron concentraciones de VPA de 33, 31 y 28 μg/ml a los 8, 9, y 10 días, respectivamente. El día 12 se suspende la bomba de VPA. Al día siguiente presenta deterioro general con hipotensión, disfunción multiorgánica y shock séptico. Las concentraciones de VPA fueron de 23 μg/ml. El día 14 fallece por paro cardíaco.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Un niño de 4 años y de 20 kg fue diagnosticado de síndrome de Dandy-Walker con foco electroencefalograma (EEG) temporal izquierdo a los 3 meses de vida. Se inicia tratamiento con VPA desde la segunda crisis epiléptica a los 6 meses de vida. Presenta múltiples ingresos por crisis focales que afectan al hemicuerpo izquierdo y crisis tónico-clónicas generalizadas. La dosis al ingreso de VPA es 30 mg/kg/día p.o.</p><p class="elsevierStylePara">Ingresa en la UCIP por estado convulsivo coincidiendo con un pico febril en el contexto de un cuadro catarral de 7 días de evolución. Se administra midazolam intranasal y clonazepam y diazepam i.v. Al no ceder las crisis se procede a intubación orotraqueal y ventilación mecánica. Las concentraciones de VPA al ingreso fueron de 81 μg/ml. Tras aislamiento de <span class="elsevierStyleItalic"> Haemophilus</span> betalactamasa negativo y <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus penumoniae</span> del aspirado traqueal, se inicia tratamiento con cefotaxima. El paciente presenta bradicardia y exantema, por lo que se cambia a meropenem 120 mg/kg/día. Un día después (día 1) debido a la presencia de crisis focales y tónico-clónicas, se inicia VPA 45 mg/kg/día i.v. tras dosis de carga y múltiples bolus de midazolam. El día 3 se aumenta VPA a 54 mg/kg/día y el día 4 a 80 mg/kg/día. Por buena evolución del paciente, el día 5 se traslada a planta con el siguiente tratamiento: meropenem 120 mg/kg/día, VPA 70 mg/kg/día i.v. y 30 mg/kg/día p.o. El día 6 se administra VPA 60 mg/kg/día i.v. y 40 mg/kg/día p.o. y el día 7, VPA 70 mg/kg/h i.v. y 40 mg/kg/día p.o. El día 8 las concentraciones de VPA fueron de 17 μg/ml. Ante la negatividad de los hemocultivos se suspende meropenem y se inicia amoxicilina-ácido clavulánico p.o. El día 9 la concentración de VPA es de 16 μg/ml, se suspende VPA i.v. y se mantiene VPA 50 mg/kg/día p.o. Por la presencia de irritabilidad con tendencia a autolesionarse y paresia de las extremidades inferior y superior izquierdas se recomienda clobazam y oxcarbazepina p.o. y se suspende paulatinamente VPA. A los 2 días es dado de alta.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito 15 casos de interacción farmacocinética entre carbapenemes y VPA, seis con panipenem <span class="elsevierStyleSup">6,7</span>, ocho con meropenem <span class="elsevierStyleSup">8-11</span> y uno con imipenem <span class="elsevierStyleSup">9</span>, de los cuales siete ocurrieron en niños.</p><p class="elsevierStylePara">En todos ellos se produce una reducción de las concentraciones plasmáticas a niveles subterapéuticos entre el primer y noveno día tras el inicio del tratamiento antibiótico, pero sólo 5 pacientes presentaron crisis epilépticas <span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. Hobara et al <span class="elsevierStyleSup">12</span> postulan que los carbapenemes aumentan la fracción no unida de VPA en ratas, lo que podría explicar que no aparezcan crisis convulsivas <span class="elsevierStyleSup">11</span>. Los niveles se empiezan a recuperar a las 24 h de suspender el antibiótico y se normalizan a los 3-17 días.</p><p class="elsevierStylePara">En los 2 casos descritos, no podemos indicar el tiempo necesario para la recuperación de los valores de VPA tras la suspensión del meropenem debido a la muerte del primer caso y a la suspensión del tratamiento en el segundo. En cuanto a la aparición de crisis epilépticas, los 2 niños continuaron presentando convulsiones durante el tratamiento con meropenem y VPA.</p><p class="elsevierStylePara">Algunos autores recomiendan cambiar VPA por otro antiepiléptico en el caso de que sea necesario administrar un carbapenem <span class="elsevierStyleSup">8-10</span>. Otros no creen necesaria la sustitución ya que los pacientes estudiados no presentaron convulsiones y el tiempo en alcanzar de nuevo el estado estacionario es similar a la duración del tratamiento antibiótico <span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo por el que se produce la interacción farmacocinética entre VPA y los carbapenemes todavía no está claro. Se han publicado diversos estudios basados en modelos animales sin que se hayan obtenido resultados concluyentes.</p><p class="elsevierStylePara">Kojima et al <span class="elsevierStyleSup"> 13</span> observaron que tras la administración de pamipenem en ratas se producía una disminución en el número de bacterias capaces de hidrolizar el conjugado VPA-glucurónido (VPA-G). Sin embargo, en humanos la recirculación enterohepática no es tan extensa y los resultados no son extrapolables.</p><p class="elsevierStylePara">Yamamura et al <span class="elsevierStyleSup"> 14</span> describen el aumento de la glucuronidación de VPA y la disminución de la semivida del VPA tras la administración de panipenem. Postulan que el panipenem es el responsable de un aumento de ácido UDP-glucurónico hepático <span class="elsevierStyleSup">15</span>. Esta disminución también fue observada por De Turck et al <span class="elsevierStyleSup">8</span> en uno de los casos presentados, en el cual la semivida del VPA pasó de 15 a 4 h.</p><p class="elsevierStylePara">Yokogawa et al <span class="elsevierStyleSup"> 16</span> estudian las causas del aumento del aclaramiento de VPA por meropenem en conejos y proponen dos mecanismos: el aumento del aclaramiento renal del VPA-G por el aumento de la fracción de excreción renal de VPA <span class="elsevierStyleSup">6</span> (también descrito por De Turck et al <span class="elsevierStyleSup">8</span>) y la inhibición de la hidrólisis de VPA-G.</p><p class="elsevierStylePara">Nakajima et al <span class="elsevierStyleSup"> 17</span> demuestran en un ensayo con monos y ratas que uno de los mecanismos de la interacción es la inhibición por carbapenemes de la enzima encargada de la hidrólisis de VPA-G, con lo que se interfiere el ciclo enterohepático y disminuye la concentración plasmática de VPA.</p><p class="elsevierStylePara">Dada la interacción que se produce entre VPA y carbapenemes, se aconseja determinar de forma rutinaria las concentraciones plasmáticas de VPA. En caso de producirse una disminución hasta valores subterapéuticos, aun en ausencia de crisis epilépticas, deberíamos considerar siempre un aumento de la dosis de VPA y sólo en el caso de que no se tolere valorar la sustitución del VPA por otro antiepiléptico o de carbapenem por un antibiótico de otro grupo.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia</span><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">:</span></span> Dr. F. Sala Piñol.<br></br> Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Vall d'Hebron.<br></br> P.º Vall d'Hebron, 119-129. 08034 Barcelona. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:fsala@vhebron.net" class="elsevierStyleCrossRefs"> fsala@vhebron.net</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en junio de 2005.<br></br> Aceptado para su publicación en agosto de 2005.</p>" "pdfFichero" => "37v64n01a13083841pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec313399" "palabras" => array:4 [ 0 => "Ácido valproico" 1 => "Meropenem" 2 => "Interacción farmacocinética" 3 => "Concentraciones plasmáticas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec313400" "palabras" => array:4 [ 0 => "Valproic acid" 1 => "Meropenem" 2 => "Pharmacokinetic interaction" 3 => "Therapeutic levels" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Se ha descrito que la administración de antibióticos carbapenémicos puede producir la disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico (VPA). 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Because of these interactions, plasma concentrations of VPA in these patients should be monitored and, whenever possible, VPA or carbapenem therapy should be substituted by other drugs. We describe the cases of two epileptic children who simultaneously received meropenem and VPA. Concentrations of VPA decreased to subtherapeutic levels. We review the various mechanisms for this interaction proposed to date, as well as all reported cases. " ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Laboratorio AstraZeneca. 2002." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Laboratorio AstraZeneca. 2002." 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| 2024 Octubre | 286 | 32 | 318 |
| 2024 Septiembre | 212 | 37 | 249 |
| 2024 Agosto | 204 | 69 | 273 |
| 2024 Julio | 188 | 35 | 223 |
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| 2024 Marzo | 178 | 31 | 209 |
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