El sistema cannabinoide y su importancia en el período perinatal
The cannabinoid system and its importance in the perinatal period
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C) Secciones sometidas a POG pero en presencia del agonista cannabinoide WIN55212 (50 μM). Obsérvese la disminución de la densidad de neuronas viables en B, y el efecto protector del WIN en C." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducción</span></p><p class="elsevierStylePara">Los primeros registros sobre el uso terapéutico o recreativo del consumo de cannabis aparecen ya en los vedas hindúes, y en textos chinos o árabes de hace más de mil años <span class="elsevierStyleSup"> 1-4</span>. Existen datos sobre el uso de derivados del cannabis hasta el siglo xix en Europa, con pacientes tan ilustres como la reina Victoria del Imperio Británico, quien los empleaba para aliviar sus migrañas y la dismenorrea. Incluso existen referencias de preparados a la venta en Estados Unidos a finales de ese siglo, que incluían derivados del cannabis para el tratamiento de los cólicos del lactante. A partir de la Primera Guerra Mundial, y en gran medida ante la alarma generada por la proliferación de morfinómanos, su uso empezó a ser cuestionado, hasta que en 1924 el cannabis fue declarado narcótico en la Conferencia Internacional sobre Opiáceos, y su tráfico perseguido; en 1941 se retiró de la farmacopea norteamericana y, en 1971, la División de Narcóticos de la Organización de la Naciones Unidas (ONU) lo declara sustancia con alto potencial de abuso, y sin efecto terapéutico; actualmente este último concepto está siendo sometido a revisión <span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Paralelamente, la búsqueda del responsable de los efectos psicoactivos clásicos del cannabis (euforia, relajación, hipotermia, taquicardia refleja) permitió en los años sesenta que Mechoulam y Gaoni descubrieran el principio activo, un derivado del benzopireno denominado Δ <span class="elsevierStyleSup">9</span>-tetrahidrocannabinol (THC) <span class="elsevierStyleSup">5</span>. Esta sustancia se aisló en la resina amarillenta que cubre las hojas, pero sobre todo la inflorescencia de la planta hembra; posteriormente se han ido describiendo varios compuestos con actividad similar al THC, que iniciaron la familia de los llamados cannabinoides <span class="elsevierStyleSup">1-3</span>. Como en el caso de los opioides, el aislamiento de una molécula foránea con efectos en nuestro cerebro orientó a la búsqueda de los posibles receptores sobre los que actuaría dicha sustancia. Tras demostrarse su existencia en los años ochenta, en los años noventa se consiguió describir la estructura de un receptor, vinculado a proteínas G, específico para cannabinoides, denominado CB1 <span class="elsevierStyleSup">6</span> (fig. 1). Este receptor es el más abundante y ubicuo de los de su tipo presentes en el sistema nervioso central (SNC), con una densidad similar a la de los receptores de GABA o glutamato <span class="elsevierStyleSup">7</span>. Tres años después se consiguió describir la existencia de un segundo receptor, llamado CB2 (de distribución preferentemente extraneural, especialmente en tejidos del sistema inmunitario) <span class="elsevierStyleSup">8</span> (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080409tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1. A)</span><span class="elsevierStyleItalic">Esquema de la estructura química general de los endocannabinoides, y un ejemplo del principal representante de cada grupo.</span><span class="elsevierStyleBold">B)</span><span class="elsevierStyleItalic">Esquema de la estructura bidimensional de los receptores cannabinoides CB1 y CB2.</span></p><p class="elsevierStylePara">Descubiertos y descritos unos receptores específicos para los cannabinoides fue sólo cuestión de tiempo el hallazgo de sus ligandos endógenos, que pasarían a denominarse endocannabinoides <span class="elsevierStyleSup">1-3,9</span> (fig. 1). Su aislado fue dificultoso, por su estructura química y sus características sintéticas, pero apenas 2 años después de la descripción del CB1 se aisló una sustancia lipofílica de características funcionales similares al THC; esta sustancia, la etanolamida del ácido araquidónico (AEA), recibió el poético nombre de anandamida (de "ananda", "paz interior" en sánscrito) <span class="elsevierStyleSup">10</span>. Desde entonces, se han descrito múltiples moléculas que comparten una estructura básica común (un radical lipídico, habitualmente derivado del ácido araquidónico, y un grupo polar), con actividad cannabimimética <span class="elsevierStyleSup">2,3,9</span>. Junto con la AEA, el endocannabinoide más importante es el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) <span class="elsevierStyleSup">11</span>, hasta 200 veces más abundante que la AEA en condiciones normales en diferentes tejidos y fluidos corporales <span class="elsevierStyleSup">2,9</span>. Siguiendo la estructura de estos endocannabinoides, se han definido dos grupos generales: las N-acil-etanolaminas (NAE), como, por ejemplo, AEA, virodamina, palmitoiletanolamina, oleiletanolamina, etc.; y los N-acil-gliceroles (NAG), como, por ejemplo, 2-AG, noladin-éter, N-araquidonil-dopamina, etc. <span class="elsevierStyleSup">2,3,9</span>. Finalmente, la secuenciación de los receptores y la identificación de los ligandos endógenos permitió el diseño de antagonistas específicos de los receptores CB, lo que posibilitó acelerar los estudios sobre el papel fisiológico y terapéutico de los cannabinoides, así como el descubrimiento de nuevos receptores con los que interactuarían los cannabinoides, como los vanilloides (VR1) y otros <span class="elsevierStyleSup">2,7,12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se resumen los diversos efectos de los cannabinoides y los receptores implicados en éstos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080409tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fisiología de los endocannabinoides</span></p><p class="elsevierStylePara">La síntesis de los endocannabinoides es un proceso dependiente de calcio y que responde a la demanda, es decir, que los endocannabinoides se sintetizan cuando son necesarios, pero no se almacenan <span class="elsevierStyleSup"> 1-3,9</span>. El aumento del calcio intracelular activa diferentes enzimas, como N-acetiltransferasa, fosfolipasas A, C y D, o diacilglicerolipasa, que a partir de lípidos de membrana como la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilcolina, o el diacilglicerol, sintetizan el endocannabinoide correspondiente. El endocannabinoide es liberado, y se une al receptor CB. Los NAE, especialmente la AEA, son ligandos de CB1 y de VR1, mientras que los NAG, especialmente el 2-AG, son ligandos tanto de CB1 como de CB2. La unión al receptor, especialmente si es CB1, induce la inhibición de la adenilatociclasa; la hiperpolarización presináptica debido al cierre de canales de calcio dependientes de voltaje y la apertura de canales de potasio; la expresión de cinasas como la regulada por señales extracelulares (ERK), la c-Jun N-terminal (JNK), la proteincinasa activada por el mitógeno p38 (MAPK), o la proteincinasa B (PKB); la inhibición del factor nuclear κ -B (NF-κB); y la activación de ceramidas <span class="elsevierStyleSup">1-3,9,13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente, el endocannabinoide es recaptado gracias a un transportador de membrana, y se ha descrito al menos uno, el transportador de membrana de anandamida (AMT). Una vez recaptado, el endocannabinoide es degradado por una enzima ligada a la membrana, la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH, especialmente para NAE) o la monoglicerolipasa (MGL, especialmente para NAG), que producen, respectivamente, ácido araquidónico más etanolamina o glicerol <span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. Así, la degradación de los endocannabinoides puede participar en la síntesis de prostanoides.</p><p class="elsevierStylePara">Los receptores CB1 se han hallado principalmente en el SNC; en el adulto, se distribuyen sobre todo en ganglios de la base (sustancia negra y pálido), cerebelo, hipocampo y corteza límbica; también se han hallado en médula y en terminaciones nerviosas sensitivas, y en nervios autonómicos <span class="elsevierStyleSup"> 7,12</span>. En virtud de estas localizaciones, los endocannabinoides participan en circuitos relacionados con la coordinación y el control del movimiento, funciones cognitivas superiores, en la respuesta al estrés y al dolor, en la regulación del sueño y en los mecanismos de recompensa; también intervendrían en la regulación de la temperatura corporal, el vómito y las náuseas, y el hambre <span class="elsevierStyleSup">2-4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los receptores CB2 se encuentran preferentemente en tejido linfoide, sobre todo en bazo, amígdalas y timo, atribuyéndosele un efecto inmunomodulador <span class="elsevierStyleSup">4,7,12-14</span>. Se ha localizado en linfocitos B, células <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>, macrófagos, monocitos, microglia, mastocitos y linfocitos T <span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Funciones de los endocannabinoides</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema nervioso</span></p><p class="elsevierStylePara">Para muchos autores, el principal papel de los endocannabinoides es el de actuar como moduladores de la transmisión sináptica <span class="elsevierStyleSup"> 2,9,15</span> (fig. 2). Llegado el estímulo nervioso despolarizante al terminal presináptico, la apertura de canales de calcio induce un aumento de calcio intracelular, que determina la translocación de las vesículas conteniendo el neurotransmisor, y su liberación; unido al receptor postsináptico, el neurotransmisor induce la apertura de canales de calcio, despolarizando la célula y culminando así la transmisión sináptica. El aumento del calcio intracelular en la neurona postsináptica activa la síntesis de endocannabinoides, que hiperpolarizan la neurona presináptica, anulando la liberación del neurotransmisor <span class="elsevierStyleSup">2,3,9</span>. Este proceso se denomina supresión inducida por la despolarización (DS); si se desarrolla sobre neuronas que liberan neurotransmisores inhibidores, como el GABA, se considera una DS de la inhibición (DSI), proceso dependiente de receptores CB1; si el neurotransmisor es excitador, como el glutamato, será una DS de la excitación (DSE), proceso que puede verificarse en ausencia de receptores CB1 <span class="elsevierStyleSup">2,15</span>. El papel del endocannabinoide como inductor de DSE o DSI depende por tanto del tipo de neurona, pero también parece influido por ciertas condiciones basales, especialmente en relación con la concentración de calcio <span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. La DSE y la DSI son de crucial importancia en procesos de plasticidad sináptica y de reafirmación de circuitos y redes neuronales determinados, base de los procesos de aprendizaje y memoria <span class="elsevierStyleSup"> 2</span>. Por otra parte, los endocannabinoides también modulan la liberación de otros neurotransmisores como acetilcolina, serotonina, dopamina, adrenalina, etc., por lo que se postula su implicación en otros muchos procesos neurofisiológicos <span class="elsevierStyleSup">2,7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080409tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2.</span><span class="elsevierStyleItalic">Esquema de la supresión de la neurotransmisión inducida por despolarización (DS) por parte de los endocannabinoides. Llegado el impulso nervioso (IN) al botón terminal sináptico, se induce la entrada de calcio, que determina la translocación de la vesícula con el neurotransmisor (NT) y su consiguiente liberación al espacio intersináptico. Unido a su receptor postsináptico, el neurotransmisor activa la entrada de calcio en la neurona postsináptica. El aumento de calcio intracelular activa las enzimas responsables de transformar el precursor endocannabinoideo (Pre-Cb) en el cannabinoide (Cb). Éste, tras ser liberado, se une retrógradamente con el receptor cannabinoide presináptico, cuya activación tiene como consecuencia final la inhibición de la entrada de calcio y, por ende, de la liberación del neurotransmisor.</span></p><p class="elsevierStylePara">Un efecto adicional, pero de importancia, es que los endocannabinoides liberados en virtud de la transmisión sináptica aumentan la actividad enzimática de los astrocitos vecinos, proceso esencial para que estas células garanticen la nutrición de las neuronas <span class="elsevierStyleSup">9</span>. Así, los endocannabinoides, además de modular la transmisión sináptica, preservarían el aporte energético a las neuronas necesario para mantener dicha actividad <span class="elsevierStyleSup"> 2,9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema inmunitario</span></p><p class="elsevierStylePara">Los cannabinoides han demostrado diferentes efectos inmunomoduladores; en dosis bajas, los cannabinoides son inmunoestimulantes, y en dosis altas, inmunosupresores <span class="elsevierStyleSup">4,13</span>. Estos efectos requieren la intermediación de receptores CB2, y probablemente también VR1, pero igualmente pueden ser independientes de receptores <span class="elsevierStyleSup">14</span>. Se ha demostrado un aumento de la producción de endocannabinoides, así como de la expresión de receptores CB2, en células inmunitarias estimuladas por bacterias o por lipopolisacárido; diversos estudios sugieren que los endocannabinoides serían importantes moduladores de la quimiotaxis <span class="elsevierStyleSup">14</span>. Por otra parte, los cannabinoides han demostrado un potente efecto antiinflamatorio en diversos modelos de enfermedad, como neurodegeneración, neuroinflamación, enfermedad inflamatoria intestinal o artritis <span class="elsevierStyleSup">4,14</span>. Este efecto antiinflamatorio se debe especialmente a la inhibición de la liberación y la síntesis de citocinas (especialmente IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] <span class="elsevierStyleSup">4,14</span>), efecto este último que incluye la inhibición de la expresión génica <span class="elsevierStyleSup">14</span>. Además, los cannabinoides ejercen efecto modulador sobre linfocitos T helper <span class="elsevierStyleSup">4,13,14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Los cannabinoides son vasodilatadores, por un doble mecanismo: en primer lugar, por modular la liberación de catecolaminas <span class="elsevierStyleSup">4</span> y, en segundo lugar, por acción directa sobre los VR1 y posiblemente sobre otros receptores aún no definidos, que inducen la relajación de la fibra muscular vascular mediante un mecanismo dependiente de calcio y que conduciría a la hiperpolarización de dicha fibra muscular en virtud de la apertura de canales de potasio <span class="elsevierStyleSup">12</span>. El hecho de que este mecanismo vasodilatador sea especialmente potente en las arterias mesentéricas ha hecho suponer a algunos autores que los endocannabinoides podrían participar en la vasodilatación esplácnica posprandial, que se pondría en marcha tras el aumento de calcio extracelular que conlleva la absorción de nutrientes <span class="elsevierStyleSup"> 12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Muerte celular</span></p><p class="elsevierStylePara">Los cannabinoides han demostrado un efecto inductor de apoptosis en células en cultivo, especialmente en precursores gliales <span class="elsevierStyleSup">13</span>. Este efecto, relacionado con la estimulación de la producción de ceramida y la expresión de genes de respuesta rápida, parece muy dependiente del grado de diferenciación celular, lo que ha motivado la investigación del posible uso de los cannabinoides en el tratamiento de tumores de baja diferenciación, como los gliomas o el adenocarcinoma de mama <span class="elsevierStyleSup">4,13</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Funciones específicas relacionadas con la perinatología</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Gestación</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito la presencia de cannabinoides en todos los tejidos y fluidos relacionados con la procreación <span class="elsevierStyleSup">16</span>: se encuentran receptores CB en espermatozoides, y se han detectado concentraciones significativas de endocannabinoides en líquido seminal, capa granulosa del ovocito, líquido folicular y líquido oviductal, y en útero. Estos datos, junto con el hecho de que el THC reduzca la movilidad de los espermatozoides, ha llevado a algunos autores a hipotetizar que los endocannabinoides desempeñarían un papel en la capacitación de los espermatozoides, ayudando a seleccionar los más activos para alcanzar el ovocito, y que además garantizarían la fecundación monoespermática: mediante un proceso similar al DSI, la entrada de un espermatozoide induciría la liberación de AEA por el ovocito, lo que inmovilizaría al resto de espermatozoides <span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, se sabe que en presencia de altas concentraciones de THC o de AEA no progresa la división celular del ovocito fecundado para alcanzar la fase de mórula, y no se verifica el anidamiento del zigoto en el útero <span class="elsevierStyleSup">17,18</span>. Estudios histológicos demuestran una disminución de la densidad de receptores CB y un aumento de la actividad de FAAH, tanto en el blastocisto en las horas siguientes a la fecundación, como selectivamente en la zona de implantación del útero, lo que avalaría la necesidad de reducir la actividad de AEA <span class="elsevierStyleSup">17</span>. Aunque aún no hay pruebas decisivas que avalen la importancia de los endocannabinoides en la fisiología de la fecundación, estudios en mujeres sometidas a fertilización <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han hallado una correlación negativa entre la actividad de FAAH medida en linfocitos y la probabilidad de una nidación exitosa del óvulo fecundado, lo que sugiere realmente cierto papel de los endocannabinoides en los mecanismos de implantación <span class="elsevierStyleSup">18</span>. Además, la actividad inmunomoduladora de los endocannabinoides podría ser importante, ya que las células NK <span class="elsevierStyleItalic">(natural killer)</span>, fundamentales en la inmunotolerancia al embrión, son ricas en CB2 <span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con fibras miometriales extraídas tras cesárea han demostrado un efecto inhibidor de la AEA sobre la contractilidad del útero gestante <span class="elsevierStyleSup">19</span>, aunque no hay pruebas que impliquen de forma destacada a los cannabinoides, tanto en la quiescencia uterina durante la gestación como en el inicio de la actividad contráctil durante el parto.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Lactancia</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han detectado concentraciones significativas de endocannabinoides, sobre todo de 2-AG (200 veces más abundante que la AEA) en la leche. Estudios del grupo de la Dra. Fride realizados con ratones recién nacidos han demostrado la función esencial de la activación de los receptores CB1 en el inicio y mantenimiento de la lactancia, especialmente en las primeras 24 h de vida <span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. Así, la administración de un bloqueante de CB1 a los ratones recién nacidos en su primer día de vida conduce a la muerte por inanición de todas las crías tratadas, mortalidad que se reduce al 50 % si el tratamiento se inicia el segundo día, y al 0 % si se inicia a partir del tercer día <span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. Asimismo, las crías recién nacidas de ratones manipulados genéticamente para no expresar CB1 no lactan el primer día de vida, presentando una mortalidad espontánea mucho más elevada que los ratones no manipulados <span class="elsevierStyleSup"> 20,21</span>. Los estudios más detallados demuestran que la ausencia de activación de los CB1 el primer día de vida anula el interés de las crías por alimentarse, y en caso de obligarles a introducir el pezón en la boca no son capaces de sujetarlo con fuerza <span class="elsevierStyleSup">20</span>. Todos estos resultados, junto con el hallazgo de un espectacular pico de producción de 2-AG en el cerebro en el primer día de vida <span class="elsevierStyleSup">22</span>, llevaron al grupo de la Dra. Fride a proponer que los endocannabinoides serían básicos para el inicio de la conducta de lactancia, que luego se preservaría con el auxilio de otros sistemas, especialmente el opioide <span class="elsevierStyleSup"> 21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desarrollo cerebral</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen múltiples datos indirectos que apuntan a un papel relevante de los endocannabinoides en el desarrollo del SNC <span class="elsevierStyleSup">23</span>. En primer lugar, la densidad, localización y actividad de los receptores CB en el cerebro varía desde la etapa prenatal a la neonatal, y desde ésta a la edad adulta. Así, dichos receptores se encuentran abundantemente expresados en el feto y el recién nacido en "áreas atípicas", como región subventricular, neocorteza, tronco encefálico y, lo más llamativo, en la sustancia blanca, especialmente en fibras comisurales como cuerpo calloso o comisura anterior <span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. Todas estas localizaciones desaparecen en el adulto, y, por el contrario, las zonas con más riqueza de receptores en el adulto son notablemente pobres en el feto y el recién nacido. Ya que, como se ha expuesto previamente, la abundancia de receptores CB en las zonas típicas del adulto explica los efectos psicoactivos de los cannabinoides, la diferente distribución de receptores explicaría, en primer lugar, la ausencia dichos efectos observada en niños con cáncer tratados con cannabinoides como antieméticos o analgésicos <span class="elsevierStyleSup"> 20</span>. Por otra parte, las zonas ricas en receptores CB en el feto y recién nacido son precisamente las más implicadas en procesos de proliferación <span class="elsevierStyleSup">23</span>. Todo ello apunta a que los endocannabinoides podrían estar involucrados en procesos de migración, proliferación y sinaptogénesis. Finalmente, la presencia de receptores CB en la sustancia blanca <span class="elsevierStyleSup">24</span>, junto con la descripción de receptores para endocannabinoides en precursores gliales y el efecto remielinizante de los cannabinoides en modelos animales de desmielinización <span class="elsevierStyleSup">25</span> sugieren que los endocannabinoides, además de participar en procesos proliferativos, podrían ser importantes en procesos de mielinización del cerebro inmaduro.</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario, también se ha descrito que los cannabinoides actúan sobre la expresión de enzimas reguladoras de la síntesis de neurotransmisores <span class="elsevierStyleSup">23</span>. Aunque se duda de la significación fisiológica de este hecho, no cabe duda de que éste podría ser uno de los mecanismos que explicarían los efectos a largo plazo de la exposición prolongada a cannabinoides durante la época fetal, ya que esto podría determinar algún tipo de impronta sobre un cerebro en formación.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Neuroprotección</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios en los últimos años sugieren que los cannabinoides podrían desarrollar un importante papel en la neuroprotección, tanto ante los procesos neurodegenerativos agudos como el daño cerebral hipóxico-isquémico o el traumático, como ante procesos crónicos como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson o la de Alzheimer <span class="elsevierStyleSup">26,27</span>. El ámbito neonatológico del presente escrito hará que nos ciñamos al posible papel de los cannabinoides en la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal (EHIN).</p><p class="elsevierStylePara">Varios efectos fisiológicos de los cannabinoides justificarían este papel. Es conocido que tras un episodio hipóxico-isquémico, la disfunción de las bombas iónicas, con la consiguiente alteración de la polaridad transmembrana, permite la entrada de masivas cantidades de calcio en la neurona, lo que activa diferentes enzimas destructivas <span class="elsevierStyleSup">28</span>; la disfunción de las bombas permite asimismo la acumulación de neurotransmisores excitotóxicos, como el glutamato, que diversos estudios, incluidos algunos realizados por nuestro grupo <span class="elsevierStyleSup">29</span>, han señalado como una pieza de extraordinaria importancia en la cascada neurotóxica <span class="elsevierStyleSup">28,29</span>. La acumulación de glutamato crece progresivamente, como causa y efecto de un aumento de la entrada de calcio en la célula <span class="elsevierStyleSup">28</span>; asimismo, el glutamato coadyuva a la activación de la síntesis de citocinas, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), así como a la inducción de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) <span class="elsevierStyleSup">29</span> que conduce a la producción de masivas cantidades de NO <span class="elsevierStyleSup">28</span>; tanto citocinas como NO resultan lesivos para la neurona, <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> y por participar en la inducción de mecanismos de apoptosis. Finalmente, durante la fase de reperfusión la llegada de grandes cantidades de radicales libres de oxígeno inicia un proceso de estrés oxidativo, ampliado y agravado por el NO, así como por la llegada de células inflamatorias activadas que liberan más radicales libres y más citocinas <span class="elsevierStyleSup"> 28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este escenario, los cannabinoides aportan, como primer efecto positivo, el de reducir sustancialmente la entrada de calcio en la neurona <span class="elsevierStyleSup"> 2,3,9</span>. Además, cannabinoides como la AEA son antioxidantes, vasodilatadores, inmunomoduladores y potencian la actividad de los astrocitos <span class="elsevierStyleSup">9,26,27</span>. Estos datos explican resultados como el de nuestro grupo, demostrando que el agonista cannabinoide WIN55212 ejerce un potente efecto neuroprotector en ratas recién nacidas <span class="elsevierStyleSup">30</span>. En este trabajo, ratas de 7 días de vida fueron sometidas a una variante del llamado modelo de Rice-Vannucci, siéndoles ligada la carótida izquierda y siendo sometidas posteriormente a asfixia con N<span class="elsevierStyleInf">2</span> al 100 % durante 10 min; este procedimiento provoca una lesión cerebral, cuantificable en términos de muerte neuronal precoz y tardía <span class="elsevierStyleSup">30</span>. En este modelo, el WIN55212 previene ambos tipos de muerte neuronal, y, lo que es más importante, lo consigue pese a ser administrado después del episodio asfíctico <span class="elsevierStyleSup">30</span>; este tipo de eficacia, además de ser poco frecuente en los modelos experimentales, que a menudo administran el neuroprotector antes del episodio asfíctico, avala su posible empleo en situación real. En sintonía con estos resultados, otros grupos han demostrado similar efecto protector en modelos de excitotoxicidad cerebral en ratas recién nacidas <span class="elsevierStyleSup">31</span>, así como previamente se había demostrado en modelos de isquemia cerebral en animales adultos <span class="elsevierStyleSup">32</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad, nuestro grupo trabaja con un modelo <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de EHIN, denominado privación de oxígeno y glucosa (POG), en el que unas secciones de cerebro de rata recién nacida (ratas Wistar de 7 días de vida), mantenidas en una solución fisiológica oxigenada, son privadas de oxígeno y glucosa durante 20 min, lo que induce una lesión prácticamente idéntica a la que se obtiene en modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>. El modelo de POG de secciones cerebrales no sólo permite el estudio histológico de la lesión, sino que tiene además la ventaja de que la gravedad de dicha lesión puede cuantificarse en términos de cantidad de lactato deshidrogenasa (LDH), enzima intracelular, liberada al medio; esta liberación de LDH sigue un perfil temporal, con un pico 30 min después de la POG y un descenso posterior durante 180 min, por lo que el cálculo del área bajo la curva ofrece un valor correspondiente con la severidad del daño. En este modelo <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>, el agonista cannabinoide WIN-55212 previene la muerte celular inducida por la POG, efecto visible en el estudio histológico del cerebro (fig. 3); en el análisis cuantitativo, la protección es aún más eficaz que la de un neuroprotector tan reputado en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como el MK-801, bloqueador de los receptores NMDA (tabla 2). Además, en este modelo se comprueba que el agonista cannabinoide consigue su efecto neuroprotector actuando precisamente sobre varios de los factores más determinantes del daño cerebral hipóxico-isquémico, ya que el WIN-55212 reduce la liberación de glutamato y de TNF-a, e impide la inducción de la iNOS (tabla 2). Además, nuestros datos sugieren que este efecto neuroprotector se media tanto por receptores CB1 como CB2, ya que tanto el SR141716 (antagonista de receptores CB1), como el SR144528 (antagonista de receptores CB2), inhiben los efectos del WIN-55212 (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080409fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3.</span><span class="elsevierStyleItalic"> Microfotografías mostrando la celularidad del núcleo estriado de secciones de cerebro de ratas de 7 días de vida, teñidas con técnica de Nissl (microscopia óptica, x400 aumentos en el original; escala: 100</span> μ<span class="elsevierStyleItalic">m).</span><span class="elsevierStyleBold">A)</span><span class="elsevierStyleItalic">Secciones mantenidas en solución fisiológica con glucosa y oxigenada.</span><span class="elsevierStyleBold">B)</span><span class="elsevierStyleItalic">Secciones expuestas a privación de oxígeno y glucosa (POG) durante 30 min.</span><span class="elsevierStyleBold">C)</span><span class="elsevierStyleItalic">Secciones sometidas a POG pero en presencia del agonista cannabinoide WIN55212 (50</span> μ<span class="elsevierStyleItalic">M). Obsérvese la disminución de la densidad de neuronas viables en</span> B<span class="elsevierStyleItalic">, y el efecto protector del WIN en</span> C<span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080409tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las características de los endocannabinoides han conducido a varios autores a postular que el cannabinoide podría constituir un sistema natural de neuroprotección <span class="elsevierStyleSup"> 1</span>. El que eventos relevantes de la cascada neurotóxica, como el aumento intracelular de calcio y la activación de lipasas, sean precisamente los inductores de la síntesis de cannabinoides, justificaría este papel. Experimentos que demuestran una elevación de la concentración cerebral de NAE tras inducir una lesión cerebral en ratas recién nacidas mediante inyección intracerebral de NMDA o mediante un traumatismo cerrado <span class="elsevierStyleSup"> 33</span>, apuntan en este sentido. No deja de ser sugerente el hallazgo ya comentado de una importante elevación de la concentración cerebral de 2-AG en el cerebro en el primer día de vida <span class="elsevierStyleSup">22</span>, justo después de que el cerebro haya tenido que afrontar las vicisitudes del parto y se vea expuesto a un aumento dramático del estrés oxidativo. El principal problema de este efecto neuroprotector natural estriba en que la recaptación y posterior degradación de los endocannabinoides es tan rápida que la vida media de estos compuestos es extraordinariamente breve <span class="elsevierStyleSup">1-3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El posible uso de los cannabinoides como neuroprotectores en la EHIN queda limitado por el riesgo, no confirmado pero teórico, de unos posibles efectos secundarios sobre el cerebro en desarrollo incluso con la administración de estos compuestos durante breve tiempo. Mientras este extremo se dilucida, dos grandes vías de investigación podrían aportar una solución. Una contempla la posibilidad de prolongar el "tono endocannabinoide", inhibiendo la recaptación y/o degradación de éstos, ya que actualmente se han sintetizado compuestos que bloquean tanto la AMT como la FAAH; habida cuenta de que, tras un episodio isquémico cerebral en animales, se ha observado un aumento de la expresión de los receptores CB en las zonas de penumbra periisquémicas, esta estrategia conseguiría un mayor efecto precisamente en la zona cerebral de mayor potencial de rescate <span class="elsevierStyleSup">27</span>. La otra alternativa proviene de resultados como el de nuestro grupo, demostrando un papel destacado de los receptores CB2 en el efecto neuroprotector del WIN55212 en el modelo <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de EHIN; el empleo de agonistas selectivos CB2 eliminaría todo el potencial efecto psicoactivo del tratamiento, ya que este se desarrolla exclusivamente a través de los receptores CB1 <span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p>" "pdfFichero" => "37v63n05a13080409pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec313419" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cannabinoides" 1 => "Recién nacido" 2 => "Desarrollo" 3 => "Neuroprotección" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec313420" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cannabinoids" 1 => "Newborn" 2 => "Development" 3 => "Neuroprotection" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "El cannabinoide es un sistema de reciente descubrimiento, constituido por unos ligandos endógenos, que mayoritariamente derivan del ácido araquidónico, y sus receptores específicos. 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Asimismo, sus efectos vasodilatadores e inhibidores de la liberación de aminoácidos excitotóxicos y de citocinas, así como moduladores del estrés oxidativo y de la producción tóxica de óxido nítrico, justifican la creciente evidencia de un posible papel neuroprotector de los cannabinoides en la asfixia perinatal." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "The cannabinoid system has been recently described, including the endogenous ligands, mainly arachidonic acid derivatives, and their specific receptors. Endocannabinoids are involved in the modulation of synaptic transmission, through which they exert their psychoactive, motor and antinociceptive effects, among others; they also exert extraneural effects, mainly immunomodulation and vasodilation. 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Información del artículo
ISSN: 16954033Idioma original: Español
DOI:10.1157/13080409
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 40 | 13 | 53 |
| 2024 Octubre | 315 | 36 | 351 |
| 2024 Septiembre | 382 | 39 | 421 |
| 2024 Agosto | 387 | 49 | 436 |
| 2024 Julio | 449 | 44 | 493 |
| 2024 Junio | 506 | 38 | 544 |
| 2024 Mayo | 600 | 43 | 643 |
| 2024 Abril | 591 | 65 | 656 |
| 2024 Marzo | 1070 | 38 | 1108 |
| 2024 Febrero | 538 | 59 | 597 |
| 2024 Enero | 467 | 30 | 497 |
| 2023 Diciembre | 511 | 29 | 540 |
| 2023 Noviembre | 720 | 49 | 769 |
| 2023 Octubre | 612 | 39 | 651 |
| 2023 Septiembre | 594 | 38 | 632 |
| 2023 Agosto | 426 | 25 | 451 |
| 2023 Julio | 404 | 38 | 442 |
| 2023 Junio | 489 | 48 | 537 |
| 2023 Mayo | 560 | 47 | 607 |
| 2023 Abril | 379 | 42 | 421 |
| 2023 Marzo | 510 | 53 | 563 |
| 2023 Febrero | 540 | 49 | 589 |
| 2023 Enero | 415 | 41 | 456 |
| 2022 Diciembre | 300 | 47 | 347 |
| 2022 Noviembre | 554 | 69 | 623 |
| 2022 Octubre | 567 | 57 | 624 |
| 2022 Septiembre | 672 | 108 | 780 |
| 2022 Agosto | 545 | 86 | 631 |
| 2022 Julio | 435 | 82 | 517 |
| 2022 Junio | 379 | 90 | 469 |
| 2022 Mayo | 573 | 84 | 657 |
| 2022 Abril | 602 | 87 | 689 |
| 2022 Marzo | 591 | 98 | 689 |
| 2022 Febrero | 476 | 78 | 554 |
| 2022 Enero | 519 | 81 | 600 |
| 2021 Diciembre | 470 | 74 | 544 |
| 2021 Noviembre | 510 | 74 | 584 |
| 2021 Octubre | 798 | 99 | 897 |
| 2021 Septiembre | 585 | 86 | 671 |
| 2021 Agosto | 587 | 80 | 667 |
| 2021 Julio | 623 | 68 | 691 |
| 2021 Junio | 495 | 72 | 567 |
| 2021 Mayo | 699 | 69 | 768 |
| 2021 Abril | 1067 | 151 | 1218 |
| 2021 Marzo | 529 | 69 | 598 |
| 2021 Febrero | 349 | 40 | 389 |
| 2021 Enero | 338 | 51 | 389 |
| 2020 Diciembre | 335 | 48 | 383 |
| 2020 Noviembre | 339 | 38 | 377 |
| 2020 Octubre | 247 | 25 | 272 |
| 2020 Septiembre | 304 | 63 | 367 |
| 2020 Agosto | 385 | 48 | 433 |
| 2020 Julio | 385 | 39 | 424 |
| 2020 Junio | 351 | 46 | 397 |
| 2020 Mayo | 383 | 32 | 415 |
| 2020 Abril | 298 | 24 | 322 |
| 2020 Marzo | 324 | 21 | 345 |
| 2020 Febrero | 387 | 38 | 425 |
| 2020 Enero | 324 | 25 | 349 |
| 2019 Diciembre | 337 | 31 | 368 |
| 2019 Noviembre | 459 | 34 | 493 |
| 2019 Octubre | 392 | 35 | 427 |
| 2019 Septiembre | 256 | 23 | 279 |
| 2019 Agosto | 203 | 20 | 223 |
| 2019 Julio | 253 | 20 | 273 |
| 2019 Junio | 214 | 23 | 237 |
| 2019 Mayo | 322 | 32 | 354 |
| 2019 Abril | 201 | 46 | 247 |
| 2019 Marzo | 146 | 27 | 173 |
| 2019 Febrero | 110 | 23 | 133 |
| 2019 Enero | 111 | 27 | 138 |
| 2018 Diciembre | 123 | 27 | 150 |
| 2018 Noviembre | 201 | 32 | 233 |
| 2018 Octubre | 195 | 31 | 226 |
| 2018 Septiembre | 78 | 23 | 101 |
| 2018 Agosto | 8 | 0 | 8 |
| 2018 Julio | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Junio | 6 | 0 | 6 |
| 2018 Mayo | 18 | 0 | 18 |
| 2018 Abril | 71 | 0 | 71 |
| 2018 Marzo | 43 | 0 | 43 |
| 2018 Febrero | 36 | 0 | 36 |
| 2018 Enero | 43 | 0 | 43 |
| 2017 Diciembre | 38 | 0 | 38 |
| 2017 Noviembre | 60 | 0 | 60 |
| 2017 Octubre | 67 | 0 | 67 |
| 2017 Septiembre | 42 | 0 | 42 |
| 2017 Agosto | 51 | 0 | 51 |
| 2017 Julio | 58 | 11 | 69 |
| 2017 Junio | 78 | 12 | 90 |
| 2017 Mayo | 109 | 9 | 118 |
| 2017 Abril | 52 | 9 | 61 |
| 2017 Marzo | 50 | 14 | 64 |
| 2017 Febrero | 134 | 14 | 148 |
| 2017 Enero | 64 | 8 | 72 |
| 2016 Diciembre | 57 | 7 | 64 |
| 2016 Noviembre | 151 | 5 | 156 |
| 2016 Octubre | 178 | 9 | 187 |
| 2016 Septiembre | 273 | 6 | 279 |
| 2016 Agosto | 58 | 9 | 67 |
| 2016 Julio | 28 | 10 | 38 |
| 2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Noviembre | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Septiembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Julio | 17 | 11 | 28 |
| 2015 Junio | 16 | 2 | 18 |
| 2015 Mayo | 13 | 0 | 13 |
| 2015 Abril | 14 | 5 | 19 |
| 2015 Marzo | 21 | 0 | 21 |
| 2015 Febrero | 18 | 8 | 26 |
| 2015 Enero | 20 | 2 | 22 |
| 2014 Diciembre | 22 | 5 | 27 |
| 2014 Noviembre | 32 | 3 | 35 |
| 2014 Octubre | 32 | 4 | 36 |
| 2014 Septiembre | 37 | 2 | 39 |
| 2014 Agosto | 30 | 6 | 36 |
| 2014 Julio | 48 | 5 | 53 |
| 2014 Junio | 67 | 12 | 79 |
| 2014 Mayo | 57 | 3 | 60 |
| 2014 Abril | 71 | 2 | 73 |
| 2014 Marzo | 60 | 8 | 68 |
| 2014 Febrero | 38 | 4 | 42 |
| 2014 Enero | 62 | 7 | 69 |
| 2013 Diciembre | 55 | 6 | 61 |
| 2013 Noviembre | 43 | 8 | 51 |
| 2013 Octubre | 48 | 6 | 54 |
| 2013 Septiembre | 38 | 9 | 47 |
| 2013 Agosto | 59 | 11 | 70 |
| 2013 Julio | 34 | 7 | 41 |
| 2013 Junio | 6 | 3 | 9 |
| 2013 Mayo | 2 | 2 | 4 |
| 2013 Abril | 8 | 0 | 8 |
| 2013 Marzo | 10 | 2 | 12 |
| 2013 Febrero | 22 | 3 | 25 |
| 2013 Enero | 41 | 0 | 41 |
| 2012 Diciembre | 29 | 0 | 29 |
| 2012 Noviembre | 8 | 2 | 10 |
| 2012 Octubre | 0 | 2 | 2 |
| 2012 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2005 Noviembre | 3183 | 0 | 3183 |
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