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Se considera como tal la presencia de menos del 5 &#37; de c&#233;lulas bl&#225;sticas en m&#233;dula &#243;sea despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n&#46; Un porcentaje a&#250;n importante de estos ni&#241;os recaer&#225; posteriormente&#46; Esto quiere decir que algunas c&#233;lulas leuc&#233;micas han sido resistentes al tratamiento administrado&#44; persisten en peque&#241;as cantidades en la m&#233;dula &#243;sea y no son identificables a microscopia &#243;ptica&#46; A estas c&#233;lulas se las llama enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; o leucemia m&#237;nima residual&#46; Hay varios m&#233;todos para reconocerlas en funci&#243;n de las anomal&#237;as moleculares&#44; cromos&#243;micas&#44; reordenamientos gen&#233;ticos o caracter&#237;sticas inmunol&#243;gicas&#46; Las translocaciones cromos&#243;micas se identifican habitualmente s&#243;lo en una peque&#241;a proporci&#243;n de pacientes&#59; por lo tanto&#44; son poco &#250;tiles para estudio de EMR&#46; El estudio de reordenamientos de los genes que codifican la s&#237;ntesis de inmunoglobulinas o los receptores de las c&#233;lulas T por t&#233;cnica de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; ha sido muy utilizada&#44; tiene una elevada sensibilidad&#44; detectando una c&#233;lula entre 10 <span class="elsevierStyleSup">4</span>-10 <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; pero es demasiado laboriosa&#46; La citometr&#237;a de flujo ofrece una detecci&#243;n de la leucemia m&#237;nima residual f&#225;cilmente aplicable a la pr&#225;ctica cl&#237;nica por su rapidez y f&#225;cil metodolog&#237;a&#46; Se basa en estudios multiparam&#233;tricos con el uso de tres o cuatro fluorocromos a la vez que permiten la detecci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico de diferentes &#34;inmunofenotipos leuc&#233;micos&#34; &#40;IL&#41;&#59; esto es&#44; infidelidades de l&#237;nea&#44; asincronismos madurativos&#44; marcadores ect&#243;picos o fenotipos infrecuentes en la poblaci&#243;n linfocitaria normal&#46; Con esta aproximaci&#243;n se pueden detectar marcadores &#34;diana&#34; de EMR en el 90 &#37; de los enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n precoz de la EMR identifica a los pacientes en riesgo de reca&#237;da que pueden beneficiarse de una intensificaci&#243;n precoz del tratamiento y&#44; por otro lado&#44; puede evitar efectos secundarios en ni&#241;os de bajo riesgo que no necesitan tratamientos tan agresivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de nuestro estudio es identificar la EMR por citometr&#237;a de flujo en nuestros pacientes afectados de LLA&#44; establecer un nuevo concepto de remisi&#243;n completa y conocer su significado pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes&#44; material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron en el estudio 53 pacientes diagnosticados y tratados en nuestro servicio desde junio de 1999 hasta abril de 2003&#46; El grupo estaba constituido por 28 varones y 25 ni&#241;as con una edad que oscilaba entre 1 y 15 a&#241;os &#40;media&#58; 7 a&#241;os&#41;&#46; El diagn&#243;stico se estableci&#243; por microscopia &#243;ptica en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas morfol&#243;gicas de las muestras de m&#233;dula &#243;sea seg&#250;n la clasificaci&#243;n FAB&#46; Todos eran diagn&#243;sticos iniciales salvo tres&#44; que hab&#237;an presentado recidiva medular y se hallaban en segunda remisi&#243;n al tiempo de su inclusi&#243;n en el estudio&#46; Estos &#250;ltimos fueron excluidos del an&#225;lisis estad&#237;stico&#46; La clasificaci&#243;n inmunol&#243;gica sigui&#243; los criterios ya establecidos por el grupo EGIL <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46; Seis pacientes presentaban leucemias de fenotipo T&#44; uno bifenot&#237;pica y el resto&#44; 46&#44; eran LLA de precursores B&#46; El estudio citogen&#233;tico se pudo realizar en 26 pacientes &#40;49 &#37;&#41;&#46; Quince presentaban alteraciones citogen&#233;ticas de buen pron&#243;stico &#40;hiperdiploid&#237;as&#44; t&#91;12&#59;21&#93; o reordenamientos <span class="elsevierStyleItalic">ETV6&#47;RUNX1</span>&#41; y cuatro de mal pron&#243;stico &#40;alteraciones 11q23&#44; reordenamientos MLL&#44; translocaciones &#91;4&#59;11&#93;&#44; &#91;9&#59;22&#93; o reordenamiento <span class="elsevierStyleItalic">BCR&#47;ABL</span>&#41; <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Seg&#250;n las caracter&#237;sticas clinicobiol&#243;gicas iniciales &#40;edad&#44; n&#250;mero de leucocitos&#44; fenotipo inmunol&#243;gico&#44; alteraciones citogen&#233;ticas&#44; infiltraci&#243;n extramedular y respuesta al tratamiento&#41;&#44; se consider&#243; que 17 &#40;34 &#37;&#41; ni&#241;os estaban en bajo riesgo de reca&#237;da&#44; 25 &#40;50 &#37;&#41; en riesgo intermedio y 8 &#40;16 &#37;&#41; presentaban alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Todos los pacientes estaban en remisi&#243;n citol&#243;gica &#40;&#60; 5 &#37; c&#233;lulas bl&#225;sticas en m&#233;dula &#243;sea&#41; al tiempo de su inclusi&#243;n en el estudio y ten&#237;an al menos un fenotipo &#250;til para seguimiento&#46; Recibieron tratamiento seg&#250;n protocolos del grupo Pethema adaptados al grupo de riesgo&#46; El protocolo para ni&#241;os de alto riesgo contemplaba la posibilidad de trasplante de precursores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41; en primera remisi&#243;n despu&#233;s de quimioterapia intensiva&#46; Los pacientes en segunda remisi&#243;n recibieron tratamientos intensivos y fueron sometidos a TPH&#44; as&#237; como otro paciente afectado de LLA bifenot&#237;pica&#46; Los resultados del estudio de EMR no deb&#237;an modificar el protocolo terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dise&#241;&#243; el estudio con 6 puntos de an&#225;lisis y se fij&#243; como umbral de positividad 0&#44;01 &#37; o&#44; lo que es lo mismo&#44; el hallazgo de 1 c&#233;lula entre 10000&#46; Los puntos de estudio fueron postinducci&#243;n &#40;EMR1&#41;&#44; posconsolidaci&#243;n &#40;EMR2&#41;&#44; a 6 y 12 meses de mantenimiento &#40;EMR3 y EMR4&#41;&#44; antes de la retirada de quimioterapia &#40;EMR5&#41; y 3 meses postsupresi&#243;n de la misma &#40;EMR6&#41;&#46; En el momento del diagn&#243;stico se utiliz&#243; en todos los casos un panel de anticuerpos unidos a fluorocromos de tres colores para el diagn&#243;stico de la LLA &#40;EGIL-1995&#41; y para la determinaci&#243;n de los IL que servir&#237;an para el seguimiento posterior de la EMR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras de m&#233;dula &#243;sea se obtuvieron mediante punci&#243;n aspirativa de 1 cm <span class="elsevierStyleSup">3</span> de sangre medular con aguja de 0&#44;8 mm de di&#225;metro&#44; mediante t&#233;cnica as&#233;ptica en cresta il&#237;aca posterosuperior o en estern&#243;n&#46; Se recogieron en tubos con EDTA K<span class="elsevierStyleInf">3</span> y se procesaron dentro de las siguientes 24 h&#46; Se prepararon 2 x 10 <span class="elsevierStyleSup"> 6</span> c&#233;lulas para el marcaje con cada combinaci&#243;n de anticuerpos&#46; En un primer tiempo se tomaron 2 x 10 <span class="elsevierStyleSup">4</span> c&#233;lulas totales&#44; se dibuj&#243; una regi&#243;n sobre las c&#233;lulas CD19&#43; o CD7&#43; y se determin&#243; el porcentaje de las mismas sobre las totales&#46; En un segundo tiempo se activ&#243; una ventana s&#243;lo con los eventos CD19&#43; o CD7&#43; y se analizaron las c&#233;lulas con IL&#46; Con un c&#225;lculo sencillo se obtuvo el porcentaje de las mismas sobre el total&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron un total de 199 muestras &#40;tabla 1&#41;&#44; 51 postinducci&#243;n &#40;EMR1&#41;&#44; de las cuales 37 &#37; eran positivas &#40;&#62; 0&#44;01 &#37;&#41; con un 14 &#37; de &#233;stas superiores a 0&#44;1 &#37;&#46; Cuarenta y nueve se hab&#237;an extra&#237;do posconsolidaci&#243;n &#40;EMR2&#41; con un 20 &#37; de las mismas positivas&#44; 35 a 6 meses de mantenimiento &#40;EMR3&#41;&#44; siendo el 91 &#37; de las mismas negativas&#44; 28 a los 12 meses &#40;EMR4&#41;&#44; 21 presupresi&#243;n de quimioterapia &#40;EMR5&#41; y 15 a 3 meses de haberla suprimido &#40;EMR6&#41;&#46; En los &#250;ltimos controles el 90 &#37; de las muestras se manten&#237;an negativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Para saber qu&#233; pacientes presentaban persistencia de EMR se realiz&#243; el an&#225;lisis por grupos de riesgo seg&#250;n las caracter&#237;sticas clinicobiol&#243;gicas al diagn&#243;stico y se vio que los ni&#241;os de alto riesgo&#44; seg&#250;n la clasificaci&#243;n tradicional&#44; ten&#237;an niveles altos postinducci&#243;n con un 57 &#37; de muestras positivas frente a un 26 y 45 &#37; en los otros dos grupos&#46; Si el umbral lo pon&#237;amos en 0&#44;1 &#37; hab&#237;a un 28 &#37; de muestras positivas frente a 14 y 4 &#37; en los otros dos grupos&#46; Adem&#225;s&#44; un 43 &#37; de las muestras de los ni&#241;os de alto riesgo se manten&#237;an positivas posconsolidaci&#243;n&#46; La eliminaci&#243;n de la EMR era m&#225;s r&#225;pida en el grupo de riesgo intermedio donde pr&#225;cticamente todas las muestras&#44; el 96 &#37;&#44; eran negativas despu&#233;s del tratamiento de consolidaci&#243;n y adem&#225;s la reducci&#243;n postinducci&#243;n hab&#237;a sido mejor que en el grupo de bajo riesgo&#46; Posiblemente intervinieron en este &#250;ltimo punto las diferencias en el tratamiento administrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron tambi&#233;n los resultados seg&#250;n el fenotipo inmunol&#243;gico en el momento del diagn&#243;stico &#40;tabla 2&#41; y se vio que&#44; aunque postinducci&#243;n no hab&#237;a ninguna diferencia&#44; una proporci&#243;n m&#225;s alta de pacientes con leucemias de fenotipo T manten&#237;a concentraciones elevadas de EMR posconsolidaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Si se analiza la evoluci&#243;n posterior de los 18 pacientes que presentaron valores de EMR &#62; 0&#44;01 despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n&#44; se observa que 12 se negativizaron posconsolidaci&#243;n&#44; 4 a los 6 meses de mantenimiento&#44; 2 con valores postinducci&#243;n superiores al 0&#44;1 &#37; recayeron a 4 y 11 meses de diagn&#243;stico y uno con una leucemia bifenot&#237;pica mantuvo niveles altos hasta recibir tratamiento de rescate&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Analizando las recidivas que han presentado este grupo de enfermos vemos que con una mediana de seguimiento de 26 meses &#40;ext&#46; 4-55&#41; han presentado reca&#237;da 4 &#40;8 &#37;&#41; enfermos&#46; Dos eran pacientes de alto riesgo por edad y mala respuesta citol&#243;gica inicial&#44; presentaban valores de EMR &#62; 0&#44;1 &#37; en los dos primeros puntos de an&#225;lisis&#44; lo cual representa resistencia al tratamiento de administrado y recayeron a los 4 y 11 meses del diagn&#243;stico&#46; Otro paciente con recidiva medular precoz no ten&#237;a caracter&#237;sticas de mal pron&#243;stico iniciales&#44; aunque s&#237; mantuvo valores de EMR entre 0&#44;01 y 0&#44;1 &#37;&#46; El cuarto paciente era un adolescente con recidiva testicular aislada de forma precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de pacientes con EMR negativa despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n no se ha observado ninguna reca&#237;da&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un an&#225;lisis estad&#237;stico para ver la diferencia evolutiva seg&#250;n la eliminaci&#243;n de la EMR postinducci&#243;n y vimos que no hab&#237;an diferencias significativas en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad &#40;SLE&#41;&#44; pero s&#237; en la supervivencia global &#40;SG&#41; con una p &#60; 0&#44;0001 &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; utilizando el programa CART &#40;fig&#46; 2&#41; vimos que a un umbral de EMR de 0&#44;02 postinducci&#243;n las diferencias eran muy importantes tanto en la SLE como en la supervivencia global&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Evoluci&#243;n seg&#250;n enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; postinducci&#243;n&#46; SG&#58; supervivencia global&#59; SLE&#58; supervivencia libre de enfermedad&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Evoluci&#243;n seg&#250;n enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; postinducci&#243;n &#40;umbral a 0&#44;02 en EMR1&#59; CART program&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio de la EMR en ni&#241;os afectos de LLA tiene dos objetivos&#46; El primero y m&#225;s importante es conocer la velocidad de destrucci&#243;n de la masa leuc&#233;mica y utilizar este par&#225;metro como factor pron&#243;stico fundamental que permita tomar decisiones terap&#233;uticas&#46; Lo conseguimos con las primeras determinaciones&#44; postinducci&#243;n &#40;EMR1&#41; y posconsolidaci&#243;n &#40;EMR2&#41;&#46; El segundo objetivo es predecir cualquier reca&#237;da antes de la aparici&#243;n de manifestaciones cl&#237;nicas o hematol&#243;gicas&#46; Para ello se utiliza la monitorizaci&#243;n secuencial <span class="elsevierStyleSup"> 9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia cl&#237;nica del estudio de la EMR queda avalada por los m&#250;ltiples estudios aparecidos en la literatura m&#233;dica durante los &#250;ltimos a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo BFM en 1998 propon&#237;a el estudio secuencial con nueve puntos de an&#225;lisis&#46; Utilizaba t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#46; Refer&#237;a valor pron&#243;stico en todos los puntos&#44; pero de forma especial en los dos primeros&#44; lo cual les llev&#243; a establecer tres grupos pron&#243;sticos independientes&#46; Observaban que los ni&#241;os con EMR &#60; 0&#44;01 &#37; en los dos primeros puntos de estudio ten&#237;an una SLE del 98 &#37; frente al 76 y 16 &#37; en los otros grupos <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>&#46; M&#225;s tarde publicaron otro art&#237;culo haciendo referencia a la mayor lentitud en la eliminaci&#243;n de la EMR en los pacientes de fenotipo T <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si nos centramos en los estudios realizados con t&#233;cnicas inmunol&#243;gicas de citometr&#237;a de flujo cabe destacar los del Hospital de Sant Jude en Memphis &#40;EE&#46;UU&#46;&#41;&#46; Coustan-Smith et al <span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span> publicaron sus resultados por primera vez en 1998&#44; obtenidos sobre 158 ni&#241;os tratados con un protocolo uniforme&#44; y concluyeron que la detecci&#243;n de EMR postinducci&#243;n se asociaba a alteraciones gen&#233;ticas de mal pron&#243;stico&#44; que la incidencia de reca&#237;das era del 32 &#37; frente al 7 &#37; si la EMR era mayor o menor de 0&#44;1 &#37; y que la persistencia de EMR en la semana 14 era un factor de muy mal pron&#243;stico&#46; Poco despu&#233;s&#44; Pui y Campana <span class="elsevierStyleSup">15</span> propon&#237;an un nuevo concepto de remisi&#243;n completa para estos ni&#241;os&#44; bas&#225;ndose en el estudio inmunol&#243;gico de la EMR <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dworzak et al <span class="elsevierStyleSup"> 16</span>&#44; en Austria&#44; estudiaron a 108 ni&#241;os con cuatro puntos de an&#225;lisis y refer&#237;an como de gran importancia la informaci&#243;n obtenida en el d&#237;a &#43;33 y en la semana 12&#46; Casi al mismo tiempo otro estudio europeo de Bj&#246;rklund et al <span class="elsevierStyleSup">17</span> en Suecia establec&#237;a que los niveles de MR  &#62; 0&#44;01 &#37; durante y despu&#233;s de la inducci&#243;n implicaban peor SLE&#46; El estudio m&#225;s amplio publicado es el del Children&#39;s Oncology Group <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; en 2003&#44; sobre 1&#46;016 ni&#241;os afectados de LLA de fenotipo B&#46; Describ&#237;an la relaci&#243;n de la EMR postinducci&#243;n con otros factores pron&#243;sticos ya conocidos y conclu&#237;an que los ni&#241;os de alto riesgo&#44; seg&#250;n la clasificaci&#243;n tradicional&#44; ten&#237;an una eliminaci&#243;n m&#225;s lenta&#44; hallazgo similar al observado en nuestro grupo de enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Marshall et al <span class="elsevierStyleSup"> 19&#44;20</span>&#46; investigaron la importancia de la monitorizaci&#243;n secuencial y observaron que el an&#225;lisis combinado del estudio de la EMR en los meses 1 y 24 pueden predecir con seguridad la aparici&#243;n posterior de reca&#237;das en estos ni&#241;os&#46; Finalmente comentar el estudio de Neale et al <span class="elsevierStyleSup">21</span> que compara la citometr&#237;a de flujo identificando IL&#44; con la t&#233;cnica de PCR por amplificaci&#243;n de genes que codifican receptores de ant&#237;genos&#44; y concluye que los resultados son concordantes en la mayor&#237;a de casos y que la utilizaci&#243;n de los dos m&#233;todos a la vez asegurar&#237;a la identificaci&#243;n de la EMR en todos los enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados est&#225;n tomados sobre un grupo homog&#233;neo de pacientes&#44; tratados en un &#250;nico centro con protocolos basados en la experiencia del grupo Pethema&#46; En todos los casos ha habido al menos un IL &#34;diana&#34; para el seguimiento la cual ha demostrado la utilidad de la t&#233;cnica&#46; Es importante que las muestras de m&#233;dula &#243;sea tengan una buena celularidad mononucleada y poca contaminaci&#243;n con sangre perif&#233;rica&#46; La preparaci&#243;n t&#233;cnica de la muestra y la adquisici&#243;n de las c&#233;lulas debe realizarse en menos de 24 h para impedir que aumente la poblaci&#243;n en apoptosis que interfiera los resultados&#46; De 199 muestras analizadas 51 lo fueron postinducci&#243;n&#44; con un 37 &#37; de las mismas positivas y 49 posconsolidaci&#243;n con un 20 &#37; de muestras superiores al 0&#44;01 &#37;&#46; Se ha podido identificar a un grupo de pacientes de muy buen pron&#243;stico con valores de EMR &#60; 0&#44;01 &#37; en los dos primeros puntos de estudio&#46; En este grupo no hemos observado ninguna reca&#237;da&#46; Por otro lado&#44; el hallazgo de EMR&#43; en esos dos puntos ha significado resistencia al tratamiento y por tanto un factor de mal pron&#243;stico que se debe tener en cuenta en el tratamiento posterior&#46; En todas las recidivas observadas en el grupo completo hab&#237;a una positividad en esos dos puntos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusiones finales decimos que el estudio de la EMR puede identificar a un grupo de pacientes de muy buen pron&#243;stico&#44; con valores negativos &#40;&#60; 0&#44;01 &#37;&#41; en EMR1 y EMR2 y que el hallazgo de EMR positiva en los dos primeros puntos significa resistencia al tratamiento y un factor de mal pron&#243;stico que se debe tener en cuenta en todos los protocolos actuales&#46;</p>"
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        "resumen" => "Introducci&#243;n&#58; La respuesta precoz al tratamiento de inducci&#243;n es uno de los factores pron&#243;sticos m&#225;s importantes en ni&#241;os afectados de leucemia linfobl&#225;stica aguda &#40;LLA&#41;&#46; Actualmente se consigue la remisi&#243;n citol&#243;gica en el 95-98 &#37; de estos pacientes&#59; sin embargo&#44; un porcentaje importante recaer&#225; posteriormente&#46; Es preciso utilizar t&#233;cnicas m&#225;s sensibles para medir la leucemia residual y establecer un nuevo concepto de remisi&#243;n completa&#46; Objetivo&#58; Identificar por t&#233;cnicas inmunol&#243;gicas la enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; y conocer su impacto pron&#243;stico en ni&#241;os afectados de LLA&#46; M&#233;todos&#58; Estudiamos la EMR por citometr&#237;a de flujo en 53 ni&#241;os diagnosticados en nuestro servicio desde junio de 1999 hasta abril de 2003 y tratados seg&#250;n protocolos del grupo Pethema&#46; Todos hab&#237;an conseguido la remisi&#243;n citol&#243;gica &#40;&#60; 5 &#37;&#41; con el tratamiento de inducci&#243;n y ten&#237;an al menos un fenotipo &#250;til para seguimiento&#46; El 11 &#37; eran de fenotipo T&#44; 1 bifenot&#237;pica y el resto eran leucemias tipo B&#46; Se analizaron muestras de m&#233;dula &#243;sea postinducci&#243;n&#44; posconsolidaci&#243;n&#44; a 6 y 11 meses de mantenimiento&#44; al final del tratamiento y 3 meses despu&#233;s&#46; Se coloc&#243; el umbral de positividad en 0&#44;01 &#37;&#44; siendo la sensibilidad de la t&#233;cnica de 1 x 10&#173;4-1 x 10&#173;5&#46; Resultados&#58; Se analizaron un total de 199 muestras&#46; El 37 &#37; de las muestras analizadas postinducci&#243;n y el 20 &#37; posconsolidaci&#243;n eran EMR1&#46; La eliminaci&#243;n fue m&#225;s lenta en los pacientes de fenotipo T y en los de alto riesgo seg&#250;n la clasificaci&#243;n tradicional&#46; Con una mediana de seguimiento de 26 meses&#44; la supervivencia libre de enfermedad &#40;SLE&#41; del grupo completo fue del 92 &#37;&#46; Los pacientes con una EMR1 postinducci&#243;n tuvieron una tasa de SLE del 79 &#37;&#46; Ning&#250;n paciente con EMR-postinducci&#243;n ha presentado recidiva&#46; Conclusi&#243;n&#58; El estudio de la EMR es imprescindible y debe estar incluida en todos los protocolos de tratamiento actuales para ni&#241;os con LLA&#46; Su utilidad radica en el impacto pron&#243;stico de la respuesta al tratamiento de inducci&#243;n&#46; La monitorizaci&#243;n secuencial posterior puede predecir reca&#237;das antes de que aparezcan manifestaciones cl&#237;nicas o hematol&#243;gicas&#46;"
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Leucemia mínima residual: nuevo concepto de remisión completa
Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia: A new concept of complete remission
P. Bastida Viláa, C. Palacio Garcíab, M. Solsona Rierab, JJ. Ortega Aramburua, J. Sánchez de Toledo Codina
a Servicio de Oncohematología Infantil. Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d'Hebron.
b Servicio de Hematología. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona. España.
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Se considera como tal la presencia de menos del 5 &#37; de c&#233;lulas bl&#225;sticas en m&#233;dula &#243;sea despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n&#46; Un porcentaje a&#250;n importante de estos ni&#241;os recaer&#225; posteriormente&#46; Esto quiere decir que algunas c&#233;lulas leuc&#233;micas han sido resistentes al tratamiento administrado&#44; persisten en peque&#241;as cantidades en la m&#233;dula &#243;sea y no son identificables a microscopia &#243;ptica&#46; A estas c&#233;lulas se las llama enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; o leucemia m&#237;nima residual&#46; Hay varios m&#233;todos para reconocerlas en funci&#243;n de las anomal&#237;as moleculares&#44; cromos&#243;micas&#44; reordenamientos gen&#233;ticos o caracter&#237;sticas inmunol&#243;gicas&#46; Las translocaciones cromos&#243;micas se identifican habitualmente s&#243;lo en una peque&#241;a proporci&#243;n de pacientes&#59; por lo tanto&#44; son poco &#250;tiles para estudio de EMR&#46; El estudio de reordenamientos de los genes que codifican la s&#237;ntesis de inmunoglobulinas o los receptores de las c&#233;lulas T por t&#233;cnica de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; ha sido muy utilizada&#44; tiene una elevada sensibilidad&#44; detectando una c&#233;lula entre 10 <span class="elsevierStyleSup">4</span>-10 <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; pero es demasiado laboriosa&#46; La citometr&#237;a de flujo ofrece una detecci&#243;n de la leucemia m&#237;nima residual f&#225;cilmente aplicable a la pr&#225;ctica cl&#237;nica por su rapidez y f&#225;cil metodolog&#237;a&#46; Se basa en estudios multiparam&#233;tricos con el uso de tres o cuatro fluorocromos a la vez que permiten la detecci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico de diferentes &#34;inmunofenotipos leuc&#233;micos&#34; &#40;IL&#41;&#59; esto es&#44; infidelidades de l&#237;nea&#44; asincronismos madurativos&#44; marcadores ect&#243;picos o fenotipos infrecuentes en la poblaci&#243;n linfocitaria normal&#46; Con esta aproximaci&#243;n se pueden detectar marcadores &#34;diana&#34; de EMR en el 90 &#37; de los enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n precoz de la EMR identifica a los pacientes en riesgo de reca&#237;da que pueden beneficiarse de una intensificaci&#243;n precoz del tratamiento y&#44; por otro lado&#44; puede evitar efectos secundarios en ni&#241;os de bajo riesgo que no necesitan tratamientos tan agresivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de nuestro estudio es identificar la EMR por citometr&#237;a de flujo en nuestros pacientes afectados de LLA&#44; establecer un nuevo concepto de remisi&#243;n completa y conocer su significado pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes&#44; material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron en el estudio 53 pacientes diagnosticados y tratados en nuestro servicio desde junio de 1999 hasta abril de 2003&#46; El grupo estaba constituido por 28 varones y 25 ni&#241;as con una edad que oscilaba entre 1 y 15 a&#241;os &#40;media&#58; 7 a&#241;os&#41;&#46; El diagn&#243;stico se estableci&#243; por microscopia &#243;ptica en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas morfol&#243;gicas de las muestras de m&#233;dula &#243;sea seg&#250;n la clasificaci&#243;n FAB&#46; Todos eran diagn&#243;sticos iniciales salvo tres&#44; que hab&#237;an presentado recidiva medular y se hallaban en segunda remisi&#243;n al tiempo de su inclusi&#243;n en el estudio&#46; Estos &#250;ltimos fueron excluidos del an&#225;lisis estad&#237;stico&#46; La clasificaci&#243;n inmunol&#243;gica sigui&#243; los criterios ya establecidos por el grupo EGIL <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46; Seis pacientes presentaban leucemias de fenotipo T&#44; uno bifenot&#237;pica y el resto&#44; 46&#44; eran LLA de precursores B&#46; El estudio citogen&#233;tico se pudo realizar en 26 pacientes &#40;49 &#37;&#41;&#46; Quince presentaban alteraciones citogen&#233;ticas de buen pron&#243;stico &#40;hiperdiploid&#237;as&#44; t&#91;12&#59;21&#93; o reordenamientos <span class="elsevierStyleItalic">ETV6&#47;RUNX1</span>&#41; y cuatro de mal pron&#243;stico &#40;alteraciones 11q23&#44; reordenamientos MLL&#44; translocaciones &#91;4&#59;11&#93;&#44; &#91;9&#59;22&#93; o reordenamiento <span class="elsevierStyleItalic">BCR&#47;ABL</span>&#41; <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Seg&#250;n las caracter&#237;sticas clinicobiol&#243;gicas iniciales &#40;edad&#44; n&#250;mero de leucocitos&#44; fenotipo inmunol&#243;gico&#44; alteraciones citogen&#233;ticas&#44; infiltraci&#243;n extramedular y respuesta al tratamiento&#41;&#44; se consider&#243; que 17 &#40;34 &#37;&#41; ni&#241;os estaban en bajo riesgo de reca&#237;da&#44; 25 &#40;50 &#37;&#41; en riesgo intermedio y 8 &#40;16 &#37;&#41; presentaban alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Todos los pacientes estaban en remisi&#243;n citol&#243;gica &#40;&#60; 5 &#37; c&#233;lulas bl&#225;sticas en m&#233;dula &#243;sea&#41; al tiempo de su inclusi&#243;n en el estudio y ten&#237;an al menos un fenotipo &#250;til para seguimiento&#46; Recibieron tratamiento seg&#250;n protocolos del grupo Pethema adaptados al grupo de riesgo&#46; El protocolo para ni&#241;os de alto riesgo contemplaba la posibilidad de trasplante de precursores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41; en primera remisi&#243;n despu&#233;s de quimioterapia intensiva&#46; Los pacientes en segunda remisi&#243;n recibieron tratamientos intensivos y fueron sometidos a TPH&#44; as&#237; como otro paciente afectado de LLA bifenot&#237;pica&#46; Los resultados del estudio de EMR no deb&#237;an modificar el protocolo terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dise&#241;&#243; el estudio con 6 puntos de an&#225;lisis y se fij&#243; como umbral de positividad 0&#44;01 &#37; o&#44; lo que es lo mismo&#44; el hallazgo de 1 c&#233;lula entre 10000&#46; Los puntos de estudio fueron postinducci&#243;n &#40;EMR1&#41;&#44; posconsolidaci&#243;n &#40;EMR2&#41;&#44; a 6 y 12 meses de mantenimiento &#40;EMR3 y EMR4&#41;&#44; antes de la retirada de quimioterapia &#40;EMR5&#41; y 3 meses postsupresi&#243;n de la misma &#40;EMR6&#41;&#46; En el momento del diagn&#243;stico se utiliz&#243; en todos los casos un panel de anticuerpos unidos a fluorocromos de tres colores para el diagn&#243;stico de la LLA &#40;EGIL-1995&#41; y para la determinaci&#243;n de los IL que servir&#237;an para el seguimiento posterior de la EMR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras de m&#233;dula &#243;sea se obtuvieron mediante punci&#243;n aspirativa de 1 cm <span class="elsevierStyleSup">3</span> de sangre medular con aguja de 0&#44;8 mm de di&#225;metro&#44; mediante t&#233;cnica as&#233;ptica en cresta il&#237;aca posterosuperior o en estern&#243;n&#46; Se recogieron en tubos con EDTA K<span class="elsevierStyleInf">3</span> y se procesaron dentro de las siguientes 24 h&#46; Se prepararon 2 x 10 <span class="elsevierStyleSup"> 6</span> c&#233;lulas para el marcaje con cada combinaci&#243;n de anticuerpos&#46; En un primer tiempo se tomaron 2 x 10 <span class="elsevierStyleSup">4</span> c&#233;lulas totales&#44; se dibuj&#243; una regi&#243;n sobre las c&#233;lulas CD19&#43; o CD7&#43; y se determin&#243; el porcentaje de las mismas sobre las totales&#46; En un segundo tiempo se activ&#243; una ventana s&#243;lo con los eventos CD19&#43; o CD7&#43; y se analizaron las c&#233;lulas con IL&#46; Con un c&#225;lculo sencillo se obtuvo el porcentaje de las mismas sobre el total&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron un total de 199 muestras &#40;tabla 1&#41;&#44; 51 postinducci&#243;n &#40;EMR1&#41;&#44; de las cuales 37 &#37; eran positivas &#40;&#62; 0&#44;01 &#37;&#41; con un 14 &#37; de &#233;stas superiores a 0&#44;1 &#37;&#46; Cuarenta y nueve se hab&#237;an extra&#237;do posconsolidaci&#243;n &#40;EMR2&#41; con un 20 &#37; de las mismas positivas&#44; 35 a 6 meses de mantenimiento &#40;EMR3&#41;&#44; siendo el 91 &#37; de las mismas negativas&#44; 28 a los 12 meses &#40;EMR4&#41;&#44; 21 presupresi&#243;n de quimioterapia &#40;EMR5&#41; y 15 a 3 meses de haberla suprimido &#40;EMR6&#41;&#46; En los &#250;ltimos controles el 90 &#37; de las muestras se manten&#237;an negativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Para saber qu&#233; pacientes presentaban persistencia de EMR se realiz&#243; el an&#225;lisis por grupos de riesgo seg&#250;n las caracter&#237;sticas clinicobiol&#243;gicas al diagn&#243;stico y se vio que los ni&#241;os de alto riesgo&#44; seg&#250;n la clasificaci&#243;n tradicional&#44; ten&#237;an niveles altos postinducci&#243;n con un 57 &#37; de muestras positivas frente a un 26 y 45 &#37; en los otros dos grupos&#46; Si el umbral lo pon&#237;amos en 0&#44;1 &#37; hab&#237;a un 28 &#37; de muestras positivas frente a 14 y 4 &#37; en los otros dos grupos&#46; Adem&#225;s&#44; un 43 &#37; de las muestras de los ni&#241;os de alto riesgo se manten&#237;an positivas posconsolidaci&#243;n&#46; La eliminaci&#243;n de la EMR era m&#225;s r&#225;pida en el grupo de riesgo intermedio donde pr&#225;cticamente todas las muestras&#44; el 96 &#37;&#44; eran negativas despu&#233;s del tratamiento de consolidaci&#243;n y adem&#225;s la reducci&#243;n postinducci&#243;n hab&#237;a sido mejor que en el grupo de bajo riesgo&#46; Posiblemente intervinieron en este &#250;ltimo punto las diferencias en el tratamiento administrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron tambi&#233;n los resultados seg&#250;n el fenotipo inmunol&#243;gico en el momento del diagn&#243;stico &#40;tabla 2&#41; y se vio que&#44; aunque postinducci&#243;n no hab&#237;a ninguna diferencia&#44; una proporci&#243;n m&#225;s alta de pacientes con leucemias de fenotipo T manten&#237;a concentraciones elevadas de EMR posconsolidaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Si se analiza la evoluci&#243;n posterior de los 18 pacientes que presentaron valores de EMR &#62; 0&#44;01 despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n&#44; se observa que 12 se negativizaron posconsolidaci&#243;n&#44; 4 a los 6 meses de mantenimiento&#44; 2 con valores postinducci&#243;n superiores al 0&#44;1 &#37; recayeron a 4 y 11 meses de diagn&#243;stico y uno con una leucemia bifenot&#237;pica mantuvo niveles altos hasta recibir tratamiento de rescate&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Analizando las recidivas que han presentado este grupo de enfermos vemos que con una mediana de seguimiento de 26 meses &#40;ext&#46; 4-55&#41; han presentado reca&#237;da 4 &#40;8 &#37;&#41; enfermos&#46; Dos eran pacientes de alto riesgo por edad y mala respuesta citol&#243;gica inicial&#44; presentaban valores de EMR &#62; 0&#44;1 &#37; en los dos primeros puntos de an&#225;lisis&#44; lo cual representa resistencia al tratamiento de administrado y recayeron a los 4 y 11 meses del diagn&#243;stico&#46; Otro paciente con recidiva medular precoz no ten&#237;a caracter&#237;sticas de mal pron&#243;stico iniciales&#44; aunque s&#237; mantuvo valores de EMR entre 0&#44;01 y 0&#44;1 &#37;&#46; El cuarto paciente era un adolescente con recidiva testicular aislada de forma precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de pacientes con EMR negativa despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n no se ha observado ninguna reca&#237;da&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un an&#225;lisis estad&#237;stico para ver la diferencia evolutiva seg&#250;n la eliminaci&#243;n de la EMR postinducci&#243;n y vimos que no hab&#237;an diferencias significativas en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad &#40;SLE&#41;&#44; pero s&#237; en la supervivencia global &#40;SG&#41; con una p &#60; 0&#44;0001 &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; utilizando el programa CART &#40;fig&#46; 2&#41; vimos que a un umbral de EMR de 0&#44;02 postinducci&#243;n las diferencias eran muy importantes tanto en la SLE como en la supervivencia global&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Evoluci&#243;n seg&#250;n enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; postinducci&#243;n&#46; SG&#58; supervivencia global&#59; SLE&#58; supervivencia libre de enfermedad&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n05-13080401tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Evoluci&#243;n seg&#250;n enfermedad m&#237;nima residual &#40;EMR&#41; postinducci&#243;n &#40;umbral a 0&#44;02 en EMR1&#59; CART program&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio de la EMR en ni&#241;os afectos de LLA tiene dos objetivos&#46; El primero y m&#225;s importante es conocer la velocidad de destrucci&#243;n de la masa leuc&#233;mica y utilizar este par&#225;metro como factor pron&#243;stico fundamental que permita tomar decisiones terap&#233;uticas&#46; Lo conseguimos con las primeras determinaciones&#44; postinducci&#243;n &#40;EMR1&#41; y posconsolidaci&#243;n &#40;EMR2&#41;&#46; El segundo objetivo es predecir cualquier reca&#237;da antes de la aparici&#243;n de manifestaciones cl&#237;nicas o hematol&#243;gicas&#46; Para ello se utiliza la monitorizaci&#243;n secuencial <span class="elsevierStyleSup"> 9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia cl&#237;nica del estudio de la EMR queda avalada por los m&#250;ltiples estudios aparecidos en la literatura m&#233;dica durante los &#250;ltimos a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo BFM en 1998 propon&#237;a el estudio secuencial con nueve puntos de an&#225;lisis&#46; Utilizaba t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#46; Refer&#237;a valor pron&#243;stico en todos los puntos&#44; pero de forma especial en los dos primeros&#44; lo cual les llev&#243; a establecer tres grupos pron&#243;sticos independientes&#46; Observaban que los ni&#241;os con EMR &#60; 0&#44;01 &#37; en los dos primeros puntos de estudio ten&#237;an una SLE del 98 &#37; frente al 76 y 16 &#37; en los otros grupos <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>&#46; M&#225;s tarde publicaron otro art&#237;culo haciendo referencia a la mayor lentitud en la eliminaci&#243;n de la EMR en los pacientes de fenotipo T <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si nos centramos en los estudios realizados con t&#233;cnicas inmunol&#243;gicas de citometr&#237;a de flujo cabe destacar los del Hospital de Sant Jude en Memphis &#40;EE&#46;UU&#46;&#41;&#46; Coustan-Smith et al <span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span> publicaron sus resultados por primera vez en 1998&#44; obtenidos sobre 158 ni&#241;os tratados con un protocolo uniforme&#44; y concluyeron que la detecci&#243;n de EMR postinducci&#243;n se asociaba a alteraciones gen&#233;ticas de mal pron&#243;stico&#44; que la incidencia de reca&#237;das era del 32 &#37; frente al 7 &#37; si la EMR era mayor o menor de 0&#44;1 &#37; y que la persistencia de EMR en la semana 14 era un factor de muy mal pron&#243;stico&#46; Poco despu&#233;s&#44; Pui y Campana <span class="elsevierStyleSup">15</span> propon&#237;an un nuevo concepto de remisi&#243;n completa para estos ni&#241;os&#44; bas&#225;ndose en el estudio inmunol&#243;gico de la EMR <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dworzak et al <span class="elsevierStyleSup"> 16</span>&#44; en Austria&#44; estudiaron a 108 ni&#241;os con cuatro puntos de an&#225;lisis y refer&#237;an como de gran importancia la informaci&#243;n obtenida en el d&#237;a &#43;33 y en la semana 12&#46; Casi al mismo tiempo otro estudio europeo de Bj&#246;rklund et al <span class="elsevierStyleSup">17</span> en Suecia establec&#237;a que los niveles de MR  &#62; 0&#44;01 &#37; durante y despu&#233;s de la inducci&#243;n implicaban peor SLE&#46; El estudio m&#225;s amplio publicado es el del Children&#39;s Oncology Group <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; en 2003&#44; sobre 1&#46;016 ni&#241;os afectados de LLA de fenotipo B&#46; Describ&#237;an la relaci&#243;n de la EMR postinducci&#243;n con otros factores pron&#243;sticos ya conocidos y conclu&#237;an que los ni&#241;os de alto riesgo&#44; seg&#250;n la clasificaci&#243;n tradicional&#44; ten&#237;an una eliminaci&#243;n m&#225;s lenta&#44; hallazgo similar al observado en nuestro grupo de enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Marshall et al <span class="elsevierStyleSup"> 19&#44;20</span>&#46; investigaron la importancia de la monitorizaci&#243;n secuencial y observaron que el an&#225;lisis combinado del estudio de la EMR en los meses 1 y 24 pueden predecir con seguridad la aparici&#243;n posterior de reca&#237;das en estos ni&#241;os&#46; Finalmente comentar el estudio de Neale et al <span class="elsevierStyleSup">21</span> que compara la citometr&#237;a de flujo identificando IL&#44; con la t&#233;cnica de PCR por amplificaci&#243;n de genes que codifican receptores de ant&#237;genos&#44; y concluye que los resultados son concordantes en la mayor&#237;a de casos y que la utilizaci&#243;n de los dos m&#233;todos a la vez asegurar&#237;a la identificaci&#243;n de la EMR en todos los enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados est&#225;n tomados sobre un grupo homog&#233;neo de pacientes&#44; tratados en un &#250;nico centro con protocolos basados en la experiencia del grupo Pethema&#46; En todos los casos ha habido al menos un IL &#34;diana&#34; para el seguimiento la cual ha demostrado la utilidad de la t&#233;cnica&#46; Es importante que las muestras de m&#233;dula &#243;sea tengan una buena celularidad mononucleada y poca contaminaci&#243;n con sangre perif&#233;rica&#46; La preparaci&#243;n t&#233;cnica de la muestra y la adquisici&#243;n de las c&#233;lulas debe realizarse en menos de 24 h para impedir que aumente la poblaci&#243;n en apoptosis que interfiera los resultados&#46; De 199 muestras analizadas 51 lo fueron postinducci&#243;n&#44; con un 37 &#37; de las mismas positivas y 49 posconsolidaci&#243;n con un 20 &#37; de muestras superiores al 0&#44;01 &#37;&#46; Se ha podido identificar a un grupo de pacientes de muy buen pron&#243;stico con valores de EMR &#60; 0&#44;01 &#37; en los dos primeros puntos de estudio&#46; En este grupo no hemos observado ninguna reca&#237;da&#46; Por otro lado&#44; el hallazgo de EMR&#43; en esos dos puntos ha significado resistencia al tratamiento y por tanto un factor de mal pron&#243;stico que se debe tener en cuenta en el tratamiento posterior&#46; En todas las recidivas observadas en el grupo completo hab&#237;a una positividad en esos dos puntos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusiones finales decimos que el estudio de la EMR puede identificar a un grupo de pacientes de muy buen pron&#243;stico&#44; con valores negativos &#40;&#60; 0&#44;01 &#37;&#41; en EMR1 y EMR2 y que el hallazgo de EMR positiva en los dos primeros puntos significa resistencia al tratamiento y un factor de mal pron&#243;stico que se debe tener en cuenta en todos los protocolos actuales&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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