array:19 [
  "pii" => "13031232"
  "issn" => "16954033"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "An Pediatr (Barc). 2002;56 Supl 1:54-8"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 8486
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 75
      "HTML" => 7725
      "PDF" => 686
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13031233"
    "issn" => "16954033"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr (Barc). 2002;56 Supl 1:59-64"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4086
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 70
        "HTML" => 3572
        "PDF" => 444
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Estrategias para neutralizar el impacto de las resistencias bacterianas"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "59"
          "paginaFinal" => "64"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J Ruiz Contreras"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Ruiz Contreras"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031233?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031233/v0_201404151315/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13031351"
    "issn" => "16954033"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr (Barc). 2002;56 Supl 1:48-53"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 7937
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 97
        "HTML" => 7282
        "PDF" => 558
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Propuesta de tratamiento empírico de las infecciones respiratorias infantiles"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "48"
          "paginaFinal" => "53"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "C Rodrigo Gonzalo de Liria"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "C"
              "apellidos" => "Rodrigo Gonzalo de Liria"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031351?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031351/v0_201404151314/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:12 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Impacto de la resistencia a los macrólidos en la infección neumocócica"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "54"
        "paginaFinal" => "58"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "J Garau"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "Garau"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Medicina. Hospital Mútua de Terrassa. Universidad de Barcelona."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Introducci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Streptococcus pneumoniae sigue siendo la causa m&#225;s importante de neumon&#237;a&#44; sinusitis y otitis media adquiridas en la comunidad&#46; Es la especie bacteriana que causa mayor morbilidad y mortalidad extrahospitalarias en los pa&#237;ses desarrollados y es el agente etiol&#243;gico m&#225;s importante de meningitis aguda bacteriana en los pa&#237;ses donde se ha generalizado la utilizaci&#243;n de la vacuna frente a H&#46; influenzae capsulado y donde la tasa de infecci&#243;n meningoc&#243;cica es baja&#46; Es el pat&#243;geno predominante en la neumon&#237;a adquirida en la comunidad y representa del 25 al 30 &#37; de todos los casos&#44; y es la causa de dos tercios de los casos de neumon&#237;a bacteri&#233;mica&#46; La mortalidad asociada a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica sigue siendo alta&#44; a pesar de la disponibilidad de antibi&#243;ticos activos y de la mejora de la asistencia m&#233;dica&#44; y puede alcanzar hasta el 35 &#37; en la neumon&#237;a bacteri&#233;mica en ciertas poblaciones<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los macr&#243;lidos son una de las clases de antimicrobianos prescritas con mayor frecuencia para las infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad&#46; Su excelente actividad frente a S&#46; pneumoniae&#44; as&#237; como frente a Legionella pneumophila y pat&#243;genos intracelulares causantes de neumon&#237;a &#34;at&#237;pica&#34; &#40;Mycoplasma pneumoniae&#44; Chlamydia pneumoniae&#41; y su bajo perfil de toxicidad explican por qu&#233; han constituido el tratamiento alternativo tradicionalmente utilizado frente a la infecci&#243;n neumoc&#243;cica en los al&#233;rgicos a la penicilina y en el tratamiento emp&#237;rico de la neumon&#237;a de la comunidad&#44; sobre todo cuando se sospecha la etiolog&#237;a por Legionella pneumophila o una de las bacterias llamadas at&#237;picas&#46; Algunos macr&#243;lidos mejoran la poca actividad del grupo frente a H&#46;  influenzae&#44; como la azitromicina y el nuevo ket&#243;lido telitromicina&#44; lo que explica su utilizaci&#243;n en el tratamiento emp&#237;rico de la infecci&#243;n respiratoria cuando esta especie es una posibilidad etiol&#243;gica &#40;OMA&#44; exacerbaciones de la bronquitis cr&#243;nica&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la descripci&#243;n inicial en 1952 por Haight y Finland<span class="elsevierStyleSup">3</span> de cepas de S&#46; pneumoniae resistentes a eritromicina en el mismo a&#241;o de su descubrimiento&#44; pasaron muchos a&#241;os hasta las primeras descripciones de aislados cl&#237;nicos resistentes&#44; incluyendo la identificaci&#243;n de 6 cepas resistentes a eritromicina en un estudio en 470 pacientes con bronquitis en 1964 y el aislamiento de una cepa resistente de un empiema en un var&#243;n con c&#225;ncer de pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Veinte a&#241;os m&#225;s tarde&#44; en un estudio belga publicado en 1988&#44; 25 de un total de 379 cepas invasivas de neumococo eran resistentes a eritromicina&#46; Esta misma publicaci&#243;n reportaba un aumento en la resistencia a eritromicina del 1&#44;1 &#37; en 1983 al 13 &#37; en 1988<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia a eritromicina se ha acelerado en la &#250;ltima d&#233;cada&#46; Hoy&#44; su prevalencia ha aumentado de manera considerable en todo el mundo&#44; siendo extremadamente elevada en el este asi&#225;tico&#44; siendo Hong Kong&#44; Taiw&#225;n y China los ejemplos m&#225;s notables&#44; superior a un tercio de todos los aislados en algunos pa&#237;ses europeos &#40;Francia&#44; Espa&#241;a&#44; B&#233;lgica&#41; y en alza en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de este grupo de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones bacterianas respiratorias de la comunidad reduce de manera considerable las alternativas terap&#233;uticas&#44; especialmente en pediatr&#237;a&#46; Ello representa un problema de primera magnitud para la salud p&#250;blica&#46; Se hace necesario&#44; una vez m&#225;s&#44; instar al m&#233;dico prescriptor a utilizar los antimicrobianos apropiadamente y ejercer una pol&#237;tica restrictiva en su utilizaci&#243;n en el empe&#241;o de preservar y alargar en lo posible la vida &#250;til de los agentes disponibles&#46; En este art&#237;culo se revisan los principales mecanismos de resistencia a los macr&#243;lidos&#44; la epidemiolog&#237;a de la resistencia y su impacto creciente en las infecciones neumoc&#243;cicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mecanismos de resistencia a los macr&#243;lidos en S&#46; pneumoniae</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia de S&#46; pneumoniae a los macr&#243;lidos se expresa por lo general a trav&#233;s de dos fenotipos diferentes&#58; el fenotipo M traduce la presencia de una bomba de eflujo mediada por el gen mefE que expulsa al macr&#243;lido del interior de la c&#233;lula&#46; Estas cepas exhiben resistencia a los macr&#243;lidos de 14 y de 15 &#225;tomos&#44; incluyendo eritromicina&#44; roxitromicina&#44; diritromicina&#44; claritromicina y azitromicina&#46; Los aislados que muestran este fenotipo tienen niveles moderados de resistencia a estos macr&#243;lidos &#40;es decir&#44; concentraciones inhibitorias m&#237;nimas &#91;CMI&#93; dentro del intervalo de 1-32 &#956;g&#47;ml&#41; y son sensibles a clindamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo fenotipo&#44; MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#44; est&#225; ligado a la presencia del gen erm productor de una metilasa que modifica el ARN ribos&#243;mico alterando as&#237; los lugares diana de los macr&#243;lidos&#44; lincosamidas y estreptograminas del tipo B&#46; El fenotipo MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span> se asocia a CMI elevadas &#40;&#8805; 64 &#956;g&#47;ml&#41; de todos los macr&#243;lidos&#44; incluyendo los de 16 &#225;tomos&#44; con resistencia cruzada a lincosamidas y estreptogramina B&#44; siendo el fenotipo m&#225;s prevalente en nuestro medio&#44; y supone m&#225;s del 95 &#37; de todas las cepas resistentes&#46; Otros mecanismos de resistencia a eritromicina son en la actualidad raros&#44; aunque en aumento&#44; sobre todo en el Europa del este<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En Estados Unidos&#44; el mecanismo m&#225;s frecuente de resistencia es la presencia del gen mef&#44; presente en m&#225;s de dos tercios de las cepas resistentes a eritromicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia de la resistencia a macr&#243;lidos</p><p class="elsevierStylePara">El aumento en los niveles de resistencia a los betalact&#225;micos se corresponde con un aumento de la resistencia a otras clases de antimicrobianos como los macr&#243;lidos&#44; las tetraciclinas y el cotrimoxazol&#46; La presencia&#44; cada vez m&#225;s notoria&#44; de cepas multirresistentes&#44; indica&#44; entre otras razones&#44; la importancia de la coselecci&#243;n&#58; la utilizaci&#243;n de cualquiera de estos antibi&#243;ticos es capaz de seleccionar cepas multirresistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La definici&#243;n de resistencia a macr&#243;lidos debe basarse en su actividad intr&#237;nseca &#40;CMI&#41;&#44; en los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#47;farmacodin&#225;micos y en las pautas de dosificaci&#243;n est&#225;ndar y criterios apropiados para cada compuesto&#46; Dado su mecanismo de acci&#243;n antibacteriana&#44; los macr&#243;lidos claritromicina y eritromicina requieren concentraciones s&#233;ricas de f&#225;rmaco que est&#233;n por encima de la CMI durante el 50-60 &#37; del intervalo de la dosis&#44; para asegurar una buena respuesta cl&#237;nica&#59; en el caso de azitromicina&#44; se utiliza un valor igual o mayor de 25 del cociente de concentraci&#243;n del &#225;rea bajo la curva 24 h&#47;CMI como predictor de una buena respuesta<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde la descripci&#243;n inicial de Dixon del desarrollo de resistencia a eritromicina en una cepa obtenida del l&#237;quido pleural en un paciente con c&#225;ncer&#44; han aumentado las descripciones de cepas cl&#237;nicas resistentes a eritromicina<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos del estudio Alexander indican que la prevalencia mundial estimada de neumococo resistente a la penicilina era del 14&#44;1 &#37; en 1997 y del 22 &#37; en 1998<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; En algunos pa&#237;ses existe una resistencia cruzada entre penicilinas y macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Como ya se ha mencionado&#44; las prevalencias de resistencia a macr&#243;lidos m&#225;s altas se observan en la actualidad en el este asi&#225;tico&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio realizado en Taiw&#225;n&#44; el 82 &#37; de los aislados de neumococo de pacientes del National Taiwan University Hospital eran resistentes a eritromicina&#46; De los aislados no sensibles a penicilina&#44; el 96&#44;7 &#37; eran resistentes a eritromicina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Otro estudio realizado en China en 1997 mostr&#243; que el 75 &#37; de los aislados de neumococo procedentes de ni&#241;os eran resistentes a macr&#243;lidos mientras que solamente el 14 &#37; eran resistentes a penicilina<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hyde et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> han examinado la epidemiolog&#237;a del neumococo resistente a macr&#243;lidos en Estados Unidos a partir de 15&#46;481 cepas causantes de infecci&#243;n invasiva recogidas durante el per&#237;odo 1995 hasta 1999&#46; De todos estos aislados&#44; el 14&#44;7 &#37; presentaba una sensibilidad disminuida a los macr&#243;lidos &#40;el 0&#44;1 &#37; resistencia intermedia y el 14&#44;6 &#37; eran completamente resistentes&#41;&#46; La resistencia a macr&#243;lidos aument&#243; desde el 10&#44;6 &#37; de los aislados de S&#46; pneumoniae en 1995 hasta el 20&#44;4 &#37; en 1999&#46; La proporci&#243;n de aislados con fenotipo M aument&#243; del 7&#44;4 &#37; en 1995 hasta el 16&#44;5 &#37; en 1999&#46; Este aumento se constat&#243; tanto en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os como en personas mayores&#46; La CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> de eritromicina aument&#243; en las cepas con fenotipo M de 4 &#956;g&#47;ml en 1995 hasta 8 &#956;g&#47;ml en 1999&#44; mientras que permaneci&#243; estable la proporci&#243;n de aislados con el fenotipo MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#46; Las cepas aisladas en este estudio proven&#237;an en m&#225;s del 50 &#37; de pacientes con neumon&#237;a bacteri&#233;mica y el resto proced&#237;a de bacteriemia sin diagn&#243;stico localizado&#44; meningitis y otros&#46; Los ni&#241;os menores de 5 a&#241;os representaban el 25&#44;2 &#37; de los aislados&#46; La resistencia a macr&#243;lidos fue m&#225;s frecuente en las infecciones en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os que en los pacientes mayores &#40;30&#44;6 frente a 16&#44;0 &#37;&#59; p  &#61; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De forma concomitante&#44; se ha constatado un aumento del 13 &#37; en el uso de macr&#243;lidos entre 1993-1999 en Estados Unidos&#46; El mayor aumento observado fue en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os donde el consumo aument&#243; un 320 &#37;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s&#44; P&#233;rez Trallero et al<span class="elsevierStyleSup">17</span> han publicado recientemente los resultados de un estudio de vigilancia&#44; el proyecto SAUCE&#44; realizado en Espa&#241;a en 1684 aislados de S&#46; pneumoniae y 2&#46;039 cepas de S&#46; pyogenes durante un a&#241;o &#40;1998-1999&#41; con el objeto de evaluar los patrones actuales de resistencia&#46; La gran mayor&#237;a de cepas proven&#237;an de pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior incluyendo 1&#46;169 de esputo&#44; aspirado bronquial o l&#237;quido obtenido por lavado broncoalveolar y 314 de hemocultivo&#46; El 83 &#37; de las cepas eran de adultos&#46; En S&#46; pneumoniae&#44; la prevalencia de resistencia a los macr&#243;lidos fue del 35 &#37;&#46; El mecanismo subyacente fue la presencia de una bomba de eflujo en el 5 &#37; de S&#46; pneumoniae&#44; exhibiendo la gran mayor&#237;a de las cepas resistencia de alto nivel a todos los macr&#243;lidos&#44; lincosamidas y estreptograminas&#44; indicando que el mecanismo m&#225;s frecuente de resistencia es la presencia del gen erm&#46; La resistencia a ciprofloxacino &#40;CMI  &#8805; 4 &#956;g&#47;ml&#41; se asoci&#243; de manera significativa &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; con la resistencia a macr&#243;lidos tanto en S&#46; pyogenes como en S&#46; pneumoniae y con la p&#233;rdida de sensibilidad a penicilina en  S&#46; pneumoniae&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se encontraron diferencias significativas con respecto a la prevalencia de resistencia a eritromicina cuando se compararon las cepas de S&#46; pneumoniae de pacientes con otitis con aquellas obtenidas de pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior &#40;46&#44;8 frente a 33&#44;2 &#37;&#41; &#40;OR&#44; 1&#44;76&#59; IC&#44; 1&#44;29 a 2&#44;39&#44; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; En este &#250;ltimo grupo&#44; las cepas provenientes de hemocultivo exhibieron una tasa de resistencia a eritromicina m&#225;s baja que los aislados del resto de las muestras del tracto respiratorio e inferior &#40;18&#44;8 frente a 37&#44;2 &#37;&#41; &#40;OR&#44; 176&#59; IC&#44; 129 a 2&#44;39&#59; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Asimismo&#44; se evidenciaron diferencias claras entre ni&#241;os y adultos en la resistencia de S&#46; pneumoniae a eritromicina &#40;48&#44;5 frente a 32&#44;2 &#37;&#41;&#46; Este estudio muestra que en un mismo pa&#237;s&#44; tambi&#233;n existen variaciones geogr&#225;ficas importantes en la resistencia a eritromicina&#46; As&#237;&#44; los centros del norte de Espa&#241;a que participaron en el estudio &#40;Santander&#44; San Sebasti&#225;n y Bilbao&#41; ten&#237;an las tasas m&#225;s bajas de resistencia a S&#46; pneumoniae&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de no sensibilidad a macr&#243;lidos en las cepas con CMI de amoxicilina &#62; 8 &#956;g&#47;ml fue del 65 &#37;&#46; Con la excepci&#243;n de Canarias&#44; casi el 95 &#37; de los aislados resistentes a eritromicina exhib&#237;a el fenotipo MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#46; La variabilidad geogr&#225;fica se&#241;alada se debe&#44; con toda probabilidad&#44; a la diferente intensidad de acci&#243;n ejercida por los diversos factores que influyen en el desarrollo de la resistencia como son el consumo antibi&#243;tico&#44; la circulaci&#243;n temporal de determinadas clonas en un &#225;rea determinada y las fluctuaciones estacionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Importancia cl&#237;nica de la resistencia in vitro a macr&#243;lidos</p><p class="elsevierStylePara">Otitis media aguda</p><p class="elsevierStylePara">La OMA es una infecci&#243;n primariamente infantil&#44; por lo general leve y con una tasa elevada de recuperaci&#243;n espont&#225;nea&#46; El neumococo representa del 25 al 40 &#37; de todos los aislados en la OMA&#46; Ocasionalmente&#44; las infecciones neumoc&#243;cicas comportan complicaciones graves como mastoiditis&#44; bacteriemia&#44; meningitis y secuelas en la audici&#243;n&#44; por lo que la resistencia antibi&#243;tica en S&#46; pneumoniae se ha convertido en un problema de primera magnitud para el pediatra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel del antibi&#243;tico en la OMA es la erradicaci&#243;n del agente causal del o&#237;do medio&#59; de hecho&#44; es deseable tambi&#233;n erradicar el neumococo de la nasofaringe&#44; y prevenir as&#237; la recolonizaci&#243;n&#46; Aunque es f&#225;cil admitir que la erradicaci&#243;n bacteriol&#243;gica contribuye a una mejor respuesta cl&#237;nica&#44; lo contrario no es precisamente siempre verdad&#58; hay con frecuencia mejor&#237;a cl&#237;nica sin que haya erradicaci&#243;n bacteriol&#243;gica&#44; lo que indica la alta frecuencia de curaci&#243;n espont&#225;nea de la infecci&#243;n&#44; siendo dif&#237;cil discriminar la capacidad erradicadora de los diferentes antimicrobianos bas&#225;ndose exclusivamente en los resultados cl&#237;nicos&#46; De ah&#237; la importancia capital de los estudios de Dagan y otros realizando timpanocentesis repetidas en ni&#241;os con OMA pretratamiento y en los d&#237;as 3 a 5&#44; mostrando as&#237; la capacidad de erradicaci&#243;n de una pauta antibi&#243;tica determinada<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia a los macr&#243;lidos afecta de forma rotunda a su capacidad de erradicar el neumococo del o&#237;do medio&#46; La azitromicina &#40;10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a 3 d&#237;as&#41; es extremadamente efectiva&#44; erradicando el neumococo del o&#237;do medio en el 100 &#37; de los casos cuando la cepa infectante es sensible a &#233;stos&#46; Sin embargo&#44; en el caso de la OMA debida a neumococo resistente a la eritromicina&#44; su efecto erradicador es similar a placebo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos datos indican la no idoneidad de los macr&#243;lidos como f&#225;rmacos de elecci&#243;n en el tratamiento de la OMA en &#225;reas de alta prevalencia de resistencia a macr&#243;lidos en el neumococo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de S&#46; pneumoniae que exhiben un bajo nivel de resistencia a la eritromicina por la presencia de una bomba de eflujo&#44; se ha sugerido que los macr&#243;lidos correctamente administrados cumplen con los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos requeridos para la erradicaci&#243;n de la bacteria tomando en consideraci&#243;n las elevadas concentraciones intracelulares alcanzadas con los macr&#243;lidos m&#225;s modernos&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento adecuado de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica depende de las concentraciones alcanzadas en el exudado extracelular del o&#237;do medio&#46; Cabe recordar aqu&#237; que la concentraci&#243;n pico en sangre de azitromicina es inferior a 0&#44;7 &#956;g&#47;ml&#44; mientras que las cepas resistentes por bomba de eflujo exhiben unas CMI de eritromicina entre 1 y 4 &#956;g&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque a menudo los macr&#243;lidos se utilizan para tratar la OMA&#44; las gu&#237;as actuales recomiendan amoxicilina como tratamiento de primera l&#237;nea<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En nuestro medio&#44; los datos aportados indican claramente que la elecci&#243;n racional del tratamiento emp&#237;rico de la OMA&#44; dirigido a la erradicaci&#243;n de neumococo y H&#46; influenzae&#44; recae necesariamente en la utilizaci&#243;n de aminopenicilinas&#44; y a dosis altas&#44; asociadas o no al &#225;cido clavul&#225;nico&#46; No existen por desgracia otras opciones terap&#233;uticas racionales de las que se pueda disponer en el momento actual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Neumon&#237;a neumoc&#243;cica</p><p class="elsevierStylePara">En las &#250;ltimas versiones de las gu&#237;as de manejo de la neumon&#237;a aguda de la comunidad de la American Thoracic Society y de la IDSA&#44; los macr&#243;lidos son la primera elecci&#243;n terap&#233;utica para cubrir S&#46; pneumoniae y pat&#243;genos at&#237;picos<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; El aumento extraordinario de la prevalencia de la resistencia a los macr&#243;lidos en aquel pa&#237;s y en otros requiere un reexamen de estas recomendaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto de la resistencia antibi&#243;tica en el resultado cl&#237;nico en la neumon&#237;a aguda de la comunidad es una cuesti&#243;n importante y no completamente aclarada&#46; Varios estudios han evaluado el impacto de la resistencia a penicilina en S&#46; pneumoniae en la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; siendo igualmente importante elucidar dicha cuesti&#243;n con otras clases de antibi&#243;ticos&#44; en particular con los macr&#243;lidos&#44; tal como lo han realizado Dagan et al en el caso de la OMA debida a neumococo resistente a diversos antimicrobianos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fracaso terap&#233;utico en la neumon&#237;a neumoc&#243;cica debido a resistencia de la cepa infectante a macr&#243;lidos fue descrito por vez primera en la bibliograf&#237;a inglesa en 1992 por S&#225;nchez et al<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La punci&#243;n transtor&#225;cica con aguja fina en 2 pacientes con neumon&#237;a y empeoramiento de su situaci&#243;n cl&#237;nica durante el tratamiento con macr&#243;lidos&#44; revel&#243; la presencia de neumococo resistente a eritromicina en ambos casos &#40;CMI &#62;  8 &#956;g&#47;ml&#41;&#44; respondiendo los pacientes a tratamiento con betalact&#225;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tres a&#241;os despu&#233;s&#44; la experiencia de Moreno et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> con infecciones neumoc&#243;cicas resistentes a la eritromicina y tratadas con estos antibi&#243;ticos en pacientes hospitalizados&#44; inici&#243; un debate respecto a si la resistencia in vitro era predictora de fracaso terap&#233;utico in vivo&#44; al describir algunos casos de curaci&#243;n debida aparentemente al macr&#243;lido administrado&#46; Asimismo&#44; se ha observado el desarrollo y progresi&#243;n de infecci&#243;n neumoc&#243;cica &#40;bacteriemia&#47;meningitis&#41; en 5 ni&#241;os durante el tratamiento con claritromicina o azitromicina<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; En los &#250;ltimos 3 a&#241;os&#44; el n&#250;mero de art&#237;culos con descripciones de fracasos terap&#233;uticos parece haberse multiplicado&#58; Fogarty et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> han comunicado 3 casos de fracaso terap&#233;utico con bacteriemia persistente en 3 adultos tratados con azitromicina&#46; Los 3 pacientes&#44; adultos sanos&#44; estaban infectados con cepas resistentes a eritromicina y a betalact&#225;micos&#46; Dos de las tres cepas ten&#237;an una CMI a eritromicina de menos de 8 &#956;g&#47;ml &#40;una de ellas&#44; debida a la presencia del gen mef&#41;&#46; En otro estudio<span class="elsevierStyleSup">26</span> de los 41 pacientes ingresados por neumon&#237;a neumoc&#243;cica bacteri&#233;mica&#44; cuatro hab&#237;an sido tratados previamente o estaban en tratamiento con azitromicina o claritromicina durante 3-5 d&#237;as antes del ingreso&#46; Estos cuatro fracasos cl&#237;nicos se deb&#237;an a cepas de neumococo con resistencia de bajo nivel a macr&#243;lidos &#40;CMI de eritromicina 8-16 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; Aunque no se estudi&#243; directamente el mecanismo de resistencia&#44; las cuatro cepas resistentes a eritromicina eran sensibles a clindamicina&#46; Estos datos sugieren que la resistencia de bajo nivel a macr&#243;lidos debida al gen mefE tambi&#233;n pueden asociarse a fracaso cl&#237;nico en la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es de inter&#233;s en este contexto la experiencia muy similar reportada por Deligne et al<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; en un hospital de Montreal&#46; De los 85 pacientes con neumon&#237;a neumoc&#243;cica bacteri&#233;mica ingresados en el hospital&#44; 2 pacientes ten&#237;an bacteriemia persistente durante el tratamiento con dosis apropiadas de claritromicina&#46; Ambos estaban infectados por cepas resistentes a eritromicina y ambos se curaron con el tratamiento betalact&#225;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Garau et al<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; en un estudio conjunto con otros hospitales de Estados Unidos&#44; han descrito 12 casos de fracaso terap&#233;utico con macr&#243;lidos &#40;azitromicina&#44; eritromicina&#44; claritromicina y josamicina&#41; en pacientes con bacteriemia neumoc&#243;cica&#46; Nueve pacientes de Barcelona y tres de Rhode Island desarrollaron bacteriemia por S&#46; pneumoniae resistente a macr&#243;lidos mientras recib&#237;an tratamiento con uno de ellos&#46; El diagn&#243;stico primario en todos menos en uno de dichos pacientes fue neumon&#237;a&#46; Todas las cepas de Barcelona eran portadoras del gen ermB&#44; y un aislado de Providence ten&#237;a el gen mef&#46; Dos aislados presentaban resistencia a penicilina de alto nivel&#44; en 6 pacientes hab&#237;a resistencia intermedia a penicilina&#46; Todos los pacientes fueron tratados con &#233;xito con antibi&#243;tico betalact&#225;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha descrito un caso de neumon&#237;a neumoc&#243;cica mortal atribuida a resistencia a macr&#243;lidos &#40;CMI a eritromicina&#44; 16 &#956;g&#47;l&#41; y monoterapia con azitromicina<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fracaso del tratamiento antibi&#243;tico puede deberse a dosis inadecuada&#44; falta de absorci&#243;n&#44; falta de cumplimiento o a resistencia antimicrobiana&#46; En el caso que nos ocupa &#173;fracaso terap&#233;utico en los pacientes con neumon&#237;a causada por neumococos resistentes a los macr&#243;lidos y tratados con un antibi&#243;tico de este grupo&#173;&#44; los casos de fracaso descritos no se&#241;alan si &#233;stos se debieron realmente a la resistencia  in vitro del antibi&#243;tico o a otra de las causas mencionadas&#46; Por ello&#44; se ha realizado un estudio caso-control&#44; incrementando el nivel de evidencia y demostrar c&#243;mo la resistencia in vitro predice&#44; en el caso de los macr&#243;lidos&#44; el fracaso terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se estudiaron 1&#46;090 casos de bacteriemia neumoc&#243;cica entre los hospitales participantes &#40;dos de Providence&#44; uno de Boston y nuestro centro&#41;&#46; De &#233;stos&#44; 90 casos eran debidos a neumococos resistentes a eritromicina&#46; Diecinueve &#40;22 &#37;&#41; de los casos y ninguno &#40;0 &#37;&#41; de los controles estaba tomando un macr&#243;lido cuando se obtuvieron los hemocultivos &#40;p &#60; 0&#44;00008&#41;&#46; Diez de los 11 aislados de Espa&#241;a presentaban el gen erm &#40;CMI de eritromicina&#44; 64 a &#62; 128 &#956;g&#47;ml&#41; mientras que 6 de los 8 aislados de Estados Unidos ten&#237;an el gen mef &#40;n &#61; 3&#41; o el fenotipo M &#40;n &#61; 3&#41; &#40;CMI de eritromicina 4 a 64 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; De igual manera&#44; 6 de los 28 pacientes con una cepa del fenotipo M menos resistente&#44; y ninguno de los 53 controles hab&#237;an recibido un macr&#243;lido &#40;p &#61;  0&#44;00018&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; el modelo animal indica que la resistencia a macr&#243;lidos&#44; aun la debida a bomba de eflujo&#44; con CMI relativamente bajas&#44; predice el fracaso terap&#233;utico frente a azitromicina<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">El espectacular aumento de la prevalencia de resistencia a los macr&#243;lidos en S&#46; pneumoniae en la mayor&#237;a de pa&#237;ses del mundo en estos &#250;ltimos a&#241;os obliga a replantear el papel de este grupo de antimicrobianos en el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria debida a S&#46; pneumoniae&#46; Tanto el modelo animal como la experiencia acumulada en cl&#237;nica humana indican claramente que la resistencia in vitro&#44; tanto la mediada por el gen  erm &#40;resistencia de alto nivel&#41; como la debida a la presencia de una bomba de eflujo &#40;gen  mef&#44; resistencia de bajo nivel&#41; predice el fracaso terap&#233;utico&#46; Estos hechos reclaman un reexamen de las recomendaciones actualmente en boga en las gu&#237;as terap&#233;uticas en muchos pa&#237;ses&#46; En aquellos pa&#237;ses con una alta prevalencia de resistencia&#44; los macr&#243;lidos no deben utilizarse en el tratamiento emp&#237;rico de las infecciones respiratorias de supuesta etiolog&#237;a neumoc&#243;cica&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "37v56nSupl.1a13031232pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:1 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec313713"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Streptococcus pneumoniae"
            1 => "Resistencia antibiotica"
            2 => "Macr&#243;lidos"
            3 => "Otitis media"
            4 => "Neumon&#237;a"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:1 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "Los macr&#243;lidos constituyen la alternativa terap&#233;utica tradicionalmente utilizada en el tratamiento de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica extramen&#237;ngea en aquellos pacientes al&#233;rgicos a la penicilina o en el tratamiento emp&#237;rico de la neumon&#237;a supuestamente debida a pat&#243;genos at&#237;picos &#40;Chlamydia pneumoniae&#44; Mycoplasma pneumoniae&#41; o Legionella pneumophila&#46; En los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#44; se ha asistido a un aumento extraordinario de la prevalencia de la resistencia a este grupo de antimicrobianos en Streptococcus pneumoniae en todo el mundo&#46; La evidencia acumulada en los estudios sistem&#225;ticos realizados en la otitis media aguda &#40;OMA&#41;&#44; as&#237; como la experiencia m&#225;s reciente en la neumon&#237;a aguda adquirida en la comunidad en el adulto indican claramente c&#243;mo esta resistencia&#44; tanto la de alto nivel &#40;gen erm&#41; como la de bajo nivel debida a una bomba de eflujo &#40;gen mef&#41; predicen el fracaso terap&#233;utico&#46; El modelo animal confirma estas observaciones&#46; Estos hechos reclaman una reevaluaci&#243;n del papel de los macr&#243;lidos en el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria de la comunidad&#46; En &#225;reas con una alta prevalencia de resistencia a macr&#243;lidos&#44; estos antimicrobianos no deben utilizarse en el tratamiento emp&#237;rico de las infecciones respiratorias cuando se sospeche su etiolog&#237;a neumoc&#243;cica&#46;"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:31 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcal disease in Sweden&#58; Experience and current situation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ortqvist A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "107"
                        "paginaInicial" => "44"
                        "paginaFinal" => "49"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Practical considerations and guidelines for the management of community-acquired pneumonia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Finch RG"
                            1 => "Woodhead MA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drugs"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "31"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9463788"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Resistance of bacteria to erythromycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Haight TH"
                            1 => "Finland M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Soc Exp Biol Med"
                        "fecha" => "1952"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "183"
                        "paginaFinal" => "188"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13047352"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influence of daily penicillin&#44; tetracycline&#44; erythromycin&#44; and sulfahaethoxypyridazine on exacerbations of bronchitis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Francis RJ"
                            1 => "May FR"
                            2 => "Spicer CC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Br Med J"
                        "fecha" => "1964"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "728"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20792318"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcus resistant to erythromycin and lincomycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Dixon JM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1967"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "573"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2881127"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Lancet 1988; 2: 1432-1433."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Two new mechanisms of macrolide resistance in clinical strains of S&#46; pneumoniae from Eastern Europe and South America&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Tait-Kamrat A"
                            1 => "Davis T"
                            2 => "Appelbaum PC"
                            3 => "Depardieu F"
                            4 => "Courvalin P et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "3395"
                        "paginaFinal" => "4301"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11083646"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacokinetics&#47;pharmacodynamic parameters rationale for antibiotic dosing of mice and men&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Craig WA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9455502"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674910009681"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer macrolides&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Nightingale CH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "438"
                        "paginaFinal" => "443"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9109156"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Penicillin-resistant pneumococci and community-acquired pneumonia&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Sanchez C"
                            1 => "Armengol R"
                            2 => "Lite J"
                            3 => "Mir I"
                            4 => "Garau J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "239"
                        "paginaInicial" => "988"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674902000155"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "High rate of erythromycin and clarithromycin resistance among S&#46; pneumoniae isolates from blood cultures from Providence&#44; R&#46;I&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Lonks JR"
                            1 => "Medeiros AA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "1742"
                        "paginaFinal" => "1745"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8239578"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Infections caused by erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae&#58; Incidence&#44; risk factors and responde to therapy in a prospective study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Moreno S"
                            1 => "Garc&#237;a-Leoni ME"
                            2 => "Cercenado E"
                            3 => "D&#237;az M"
                            4 => "Bernaldo de Quiroz J et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1195"
                        "paginaFinal" => "2000"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7619999"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0954611100910205"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "09546111"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Complete data sets from the Alexander project. Disponible en: http://www.alexander-network.com."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Alexander Network&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Extremely high incidence of macrolide and trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Taiwan&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Hsueh PR"
                            1 => "Teng LJ"
                            2 => "Lee LN"
                            3 => "Yang PC"
                            4 => "Ho SW"
                            5 => "Luh KT&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Microbiol"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "893"
                        "paginaFinal" => "901"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antibiotic susceptibility patterns of Streptococcus pneumoniae in China and comparison of MICs by agar dilution and E-test methods&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Wang H"
                            1 => "Huebner R"
                            2 => "Chen M"
                            3 => "Klugman K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "2633"
                        "paginaFinal" => "2636"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9756768"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Macrolide resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Hyde TB"
                            1 => "Gay K"
                            2 => "Stephens DS Vufia DJ"
                            3 => "Pass M"
                            4 => "Jophson S et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => ","
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "286"
                        "paginaInicial" => "1857"
                        "paginaFinal" => "1862"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antimicrobial susceptibilities of 1684 Streptococcus pneumoniae and 2039 Streptococcus pyogenes isolates and their ecological relationships&#58; Results of a 1-year &#40;1998-1999&#41; multicenter surveillance study in Spain&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Perez Trallero E"
                            1 => "Fernandez-Mazarrasa C"
                            2 => "Garc&#237;a-Rey C"
                            3 => "Bouza E"
                            4 => "Aguilar L"
                            5 => "Grac&#237;a de lomas J et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.45.12.3334-3340.2001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "3334"
                        "paginaFinal" => "3340"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11709305"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Bacteriologic response in acute otitis media. Comparison between azythromycin, cefaclor and amoxicillin. 37th ICAAC, Toronto: Ontario, 1997."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Dagan R"
                            1 => "Piglansky L"
                            2 => "Fliss DM"
                            3 => "Leiberman A"
                            4 => "Leibovitz E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Acute otitis media&#58; Management and surveillance in an era of pneumococcal resistance-a report from the Drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Dowell SF"
                            1 => "Butler JC"
                            2 => "Giebink GS"
                            3 => "Jacobs M"
                            4 => "Jemifan A"
                            5 => "Musher D et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9951971"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia&#58; Diagnosis&#44; assessment of severity&#44; and initial antimicrobial therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "American Thoracic Society&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/ajrccm/148.5.1418"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am Rev Respir Dis"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "148"
                        "paginaInicial" => "1418"
                        "paginaFinal" => "1426"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8239186"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Community acquired pneumonia in adults&#58; Guidelines for management&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Barlett JG"
                            1 => "Breiman RF"
                            2 => "Mandell LA"
                            3 => "Filet TM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "811"
                        "paginaFinal" => "838"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9564457"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococal meningitis during therapy of otitis media with clarithromycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Reid R"
                            1 => "Bradley JS"
                            2 => "Hindler J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "1104"
                        "paginaFinal" => "1105"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8786899"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S014067360861199X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breakthrouth sepsis in macrolide-resistant pneumococcal infection&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Jackson MA"
                            1 => "Burry F"
                            2 => "Olson LC"
                            3 => "Duthie SE"
                            4 => "Kearns GL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "1049"
                        "paginaFinal" => "1051"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8933560"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breakthrough Streptococcus pneumoniae meningitis during clarithromycin therapy for acute otitis media&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Bochud PY"
                            1 => "Calandra T"
                            2 => "Moreillon P"
                            3 => "Baumgartner JD"
                            4 => "Yersin B&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Clin Microbiol Infect Dis"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "136"
                        "paginaFinal" => "137"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11305469"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bacteremic pneumonia due to multiresistant pneumococci in 3 patients treated unsuccessfully with azithromycin and successfully with levofloxacin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Fogarty C"
                            1 => "Goldschmidt R"
                            2 => "Bush K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/313976"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "613"
                        "paginaFinal" => "615"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10987733"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breakthrough bacteremia in patients being treated with azithromycin and claritrhomycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kelley MA"
                            1 => "Weber DJ"
                            2 => "Gilligan P"
                            3 => "Cohen MS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/318157"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "1008"
                        "paginaFinal" => "1011"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11049784"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Are macrolides still appropriate for empiric therapy of community-acquired pneumonia? Chicago: 41st ICAAC, 2001."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Deligne B"
                            1 => "Turgeon PL"
                            2 => "Fleury C"
                            3 => "lamothe F"
                            4 => "Gandreau C"
                            5 => "Bourgault A et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Failure of macrolide therapy in patients with bacteremia due to macrolide resistant Streptococcus pneumoniae. Sevilla, 5th International Conference on Macrolide, Azalides and Streptogramins, 2000."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Garau J"
                            1 => "Lonks JR"
                            2 => "Gomez L"
                            3 => "Xercavins M"
                            4 => "Medeiros AA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Fatal pneumococcal pneumonia atrributed to macrolide resistance adn azithromycin monotherapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Waterer GW"
                            1 => "Wunderink RG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "1839"
                        "paginaFinal" => "1840"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11115489"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Failure of macrolide treatment of erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. Chicago: 41st ICAAC, 2001."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lonks J"
                            1 => "Garau J"
                            2 => "Gomez L"
                            3 => "Xercavins M"
                            4 => "Ochoa de Echaguen A"
                            5 => "Medeiros A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Efficacies of ABT-773 and azithromycin against experimental rat lung infections caused by Streptococcus pneumoniae. Abstract 2151, 39th JCAAC, sept 1997, San Francisco."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Meulbroek J"
                            1 => "Mitten M"
                            2 => "Mollison KW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031232/v0_201404151314/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14815"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culo"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031232/v0_201404151314/es/37v56nSupl.1a13031232pdf001.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031232?idApp=UINPBA00005H"
]
Compartir
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Impacto de la resistencia a los macrólidos en la infección neumocócica
J. Garaua
a Departamento de Medicina. Hospital Mútua de Terrassa. Universidad de Barcelona.
Leído
25327
Veces
se ha leído el artículo
3067
Total PDF
22260
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:19 [
  "pii" => "13031232"
  "issn" => "16954033"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2002;56 Supl 1:54-8"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 8486
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 75
      "HTML" => 7725
      "PDF" => 686
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13031233"
    "issn" => "16954033"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2002;56 Supl 1:59-64"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4086
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 70
        "HTML" => 3572
        "PDF" => 444
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Estrategias para neutralizar el impacto de las resistencias bacterianas"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "59"
          "paginaFinal" => "64"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J Ruiz Contreras"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Ruiz Contreras"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031233?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031233/v0_201404151315/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13031351"
    "issn" => "16954033"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-03-18"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2002;56 Supl 1:48-53"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 7937
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 97
        "HTML" => 7282
        "PDF" => 558
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Propuesta de tratamiento emp&#237;rico de las infecciones respiratorias infantiles"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "48"
          "paginaFinal" => "53"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "C Rodrigo Gonzalo de Liria"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "C"
              "apellidos" => "Rodrigo Gonzalo de Liria"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031351?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031351/v0_201404151314/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:12 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Impacto de la resistencia a los macr&#243;lidos en la infecci&#243;n neumoc&#243;cica"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "54"
        "paginaFinal" => "58"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "J Garau"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "Garau"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Medicina. Hospital Mútua de Terrassa. Universidad de Barcelona."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Introducci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Streptococcus pneumoniae sigue siendo la causa m&#225;s importante de neumon&#237;a&#44; sinusitis y otitis media adquiridas en la comunidad&#46; Es la especie bacteriana que causa mayor morbilidad y mortalidad extrahospitalarias en los pa&#237;ses desarrollados y es el agente etiol&#243;gico m&#225;s importante de meningitis aguda bacteriana en los pa&#237;ses donde se ha generalizado la utilizaci&#243;n de la vacuna frente a H&#46; influenzae capsulado y donde la tasa de infecci&#243;n meningoc&#243;cica es baja&#46; Es el pat&#243;geno predominante en la neumon&#237;a adquirida en la comunidad y representa del 25 al 30 &#37; de todos los casos&#44; y es la causa de dos tercios de los casos de neumon&#237;a bacteri&#233;mica&#46; La mortalidad asociada a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica sigue siendo alta&#44; a pesar de la disponibilidad de antibi&#243;ticos activos y de la mejora de la asistencia m&#233;dica&#44; y puede alcanzar hasta el 35 &#37; en la neumon&#237;a bacteri&#233;mica en ciertas poblaciones<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los macr&#243;lidos son una de las clases de antimicrobianos prescritas con mayor frecuencia para las infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad&#46; Su excelente actividad frente a S&#46; pneumoniae&#44; as&#237; como frente a Legionella pneumophila y pat&#243;genos intracelulares causantes de neumon&#237;a &#34;at&#237;pica&#34; &#40;Mycoplasma pneumoniae&#44; Chlamydia pneumoniae&#41; y su bajo perfil de toxicidad explican por qu&#233; han constituido el tratamiento alternativo tradicionalmente utilizado frente a la infecci&#243;n neumoc&#243;cica en los al&#233;rgicos a la penicilina y en el tratamiento emp&#237;rico de la neumon&#237;a de la comunidad&#44; sobre todo cuando se sospecha la etiolog&#237;a por Legionella pneumophila o una de las bacterias llamadas at&#237;picas&#46; Algunos macr&#243;lidos mejoran la poca actividad del grupo frente a H&#46;  influenzae&#44; como la azitromicina y el nuevo ket&#243;lido telitromicina&#44; lo que explica su utilizaci&#243;n en el tratamiento emp&#237;rico de la infecci&#243;n respiratoria cuando esta especie es una posibilidad etiol&#243;gica &#40;OMA&#44; exacerbaciones de la bronquitis cr&#243;nica&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la descripci&#243;n inicial en 1952 por Haight y Finland<span class="elsevierStyleSup">3</span> de cepas de S&#46; pneumoniae resistentes a eritromicina en el mismo a&#241;o de su descubrimiento&#44; pasaron muchos a&#241;os hasta las primeras descripciones de aislados cl&#237;nicos resistentes&#44; incluyendo la identificaci&#243;n de 6 cepas resistentes a eritromicina en un estudio en 470 pacientes con bronquitis en 1964 y el aislamiento de una cepa resistente de un empiema en un var&#243;n con c&#225;ncer de pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Veinte a&#241;os m&#225;s tarde&#44; en un estudio belga publicado en 1988&#44; 25 de un total de 379 cepas invasivas de neumococo eran resistentes a eritromicina&#46; Esta misma publicaci&#243;n reportaba un aumento en la resistencia a eritromicina del 1&#44;1 &#37; en 1983 al 13 &#37; en 1988<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia a eritromicina se ha acelerado en la &#250;ltima d&#233;cada&#46; Hoy&#44; su prevalencia ha aumentado de manera considerable en todo el mundo&#44; siendo extremadamente elevada en el este asi&#225;tico&#44; siendo Hong Kong&#44; Taiw&#225;n y China los ejemplos m&#225;s notables&#44; superior a un tercio de todos los aislados en algunos pa&#237;ses europeos &#40;Francia&#44; Espa&#241;a&#44; B&#233;lgica&#41; y en alza en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de este grupo de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones bacterianas respiratorias de la comunidad reduce de manera considerable las alternativas terap&#233;uticas&#44; especialmente en pediatr&#237;a&#46; Ello representa un problema de primera magnitud para la salud p&#250;blica&#46; Se hace necesario&#44; una vez m&#225;s&#44; instar al m&#233;dico prescriptor a utilizar los antimicrobianos apropiadamente y ejercer una pol&#237;tica restrictiva en su utilizaci&#243;n en el empe&#241;o de preservar y alargar en lo posible la vida &#250;til de los agentes disponibles&#46; En este art&#237;culo se revisan los principales mecanismos de resistencia a los macr&#243;lidos&#44; la epidemiolog&#237;a de la resistencia y su impacto creciente en las infecciones neumoc&#243;cicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mecanismos de resistencia a los macr&#243;lidos en S&#46; pneumoniae</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia de S&#46; pneumoniae a los macr&#243;lidos se expresa por lo general a trav&#233;s de dos fenotipos diferentes&#58; el fenotipo M traduce la presencia de una bomba de eflujo mediada por el gen mefE que expulsa al macr&#243;lido del interior de la c&#233;lula&#46; Estas cepas exhiben resistencia a los macr&#243;lidos de 14 y de 15 &#225;tomos&#44; incluyendo eritromicina&#44; roxitromicina&#44; diritromicina&#44; claritromicina y azitromicina&#46; Los aislados que muestran este fenotipo tienen niveles moderados de resistencia a estos macr&#243;lidos &#40;es decir&#44; concentraciones inhibitorias m&#237;nimas &#91;CMI&#93; dentro del intervalo de 1-32 &#956;g&#47;ml&#41; y son sensibles a clindamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo fenotipo&#44; MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#44; est&#225; ligado a la presencia del gen erm productor de una metilasa que modifica el ARN ribos&#243;mico alterando as&#237; los lugares diana de los macr&#243;lidos&#44; lincosamidas y estreptograminas del tipo B&#46; El fenotipo MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span> se asocia a CMI elevadas &#40;&#8805; 64 &#956;g&#47;ml&#41; de todos los macr&#243;lidos&#44; incluyendo los de 16 &#225;tomos&#44; con resistencia cruzada a lincosamidas y estreptogramina B&#44; siendo el fenotipo m&#225;s prevalente en nuestro medio&#44; y supone m&#225;s del 95 &#37; de todas las cepas resistentes&#46; Otros mecanismos de resistencia a eritromicina son en la actualidad raros&#44; aunque en aumento&#44; sobre todo en el Europa del este<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En Estados Unidos&#44; el mecanismo m&#225;s frecuente de resistencia es la presencia del gen mef&#44; presente en m&#225;s de dos tercios de las cepas resistentes a eritromicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia de la resistencia a macr&#243;lidos</p><p class="elsevierStylePara">El aumento en los niveles de resistencia a los betalact&#225;micos se corresponde con un aumento de la resistencia a otras clases de antimicrobianos como los macr&#243;lidos&#44; las tetraciclinas y el cotrimoxazol&#46; La presencia&#44; cada vez m&#225;s notoria&#44; de cepas multirresistentes&#44; indica&#44; entre otras razones&#44; la importancia de la coselecci&#243;n&#58; la utilizaci&#243;n de cualquiera de estos antibi&#243;ticos es capaz de seleccionar cepas multirresistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La definici&#243;n de resistencia a macr&#243;lidos debe basarse en su actividad intr&#237;nseca &#40;CMI&#41;&#44; en los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#47;farmacodin&#225;micos y en las pautas de dosificaci&#243;n est&#225;ndar y criterios apropiados para cada compuesto&#46; Dado su mecanismo de acci&#243;n antibacteriana&#44; los macr&#243;lidos claritromicina y eritromicina requieren concentraciones s&#233;ricas de f&#225;rmaco que est&#233;n por encima de la CMI durante el 50-60 &#37; del intervalo de la dosis&#44; para asegurar una buena respuesta cl&#237;nica&#59; en el caso de azitromicina&#44; se utiliza un valor igual o mayor de 25 del cociente de concentraci&#243;n del &#225;rea bajo la curva 24 h&#47;CMI como predictor de una buena respuesta<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde la descripci&#243;n inicial de Dixon del desarrollo de resistencia a eritromicina en una cepa obtenida del l&#237;quido pleural en un paciente con c&#225;ncer&#44; han aumentado las descripciones de cepas cl&#237;nicas resistentes a eritromicina<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos del estudio Alexander indican que la prevalencia mundial estimada de neumococo resistente a la penicilina era del 14&#44;1 &#37; en 1997 y del 22 &#37; en 1998<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; En algunos pa&#237;ses existe una resistencia cruzada entre penicilinas y macr&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Como ya se ha mencionado&#44; las prevalencias de resistencia a macr&#243;lidos m&#225;s altas se observan en la actualidad en el este asi&#225;tico&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio realizado en Taiw&#225;n&#44; el 82 &#37; de los aislados de neumococo de pacientes del National Taiwan University Hospital eran resistentes a eritromicina&#46; De los aislados no sensibles a penicilina&#44; el 96&#44;7 &#37; eran resistentes a eritromicina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Otro estudio realizado en China en 1997 mostr&#243; que el 75 &#37; de los aislados de neumococo procedentes de ni&#241;os eran resistentes a macr&#243;lidos mientras que solamente el 14 &#37; eran resistentes a penicilina<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hyde et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> han examinado la epidemiolog&#237;a del neumococo resistente a macr&#243;lidos en Estados Unidos a partir de 15&#46;481 cepas causantes de infecci&#243;n invasiva recogidas durante el per&#237;odo 1995 hasta 1999&#46; De todos estos aislados&#44; el 14&#44;7 &#37; presentaba una sensibilidad disminuida a los macr&#243;lidos &#40;el 0&#44;1 &#37; resistencia intermedia y el 14&#44;6 &#37; eran completamente resistentes&#41;&#46; La resistencia a macr&#243;lidos aument&#243; desde el 10&#44;6 &#37; de los aislados de S&#46; pneumoniae en 1995 hasta el 20&#44;4 &#37; en 1999&#46; La proporci&#243;n de aislados con fenotipo M aument&#243; del 7&#44;4 &#37; en 1995 hasta el 16&#44;5 &#37; en 1999&#46; Este aumento se constat&#243; tanto en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os como en personas mayores&#46; La CMI<span class="elsevierStyleInf">50</span> de eritromicina aument&#243; en las cepas con fenotipo M de 4 &#956;g&#47;ml en 1995 hasta 8 &#956;g&#47;ml en 1999&#44; mientras que permaneci&#243; estable la proporci&#243;n de aislados con el fenotipo MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#46; Las cepas aisladas en este estudio proven&#237;an en m&#225;s del 50 &#37; de pacientes con neumon&#237;a bacteri&#233;mica y el resto proced&#237;a de bacteriemia sin diagn&#243;stico localizado&#44; meningitis y otros&#46; Los ni&#241;os menores de 5 a&#241;os representaban el 25&#44;2 &#37; de los aislados&#46; La resistencia a macr&#243;lidos fue m&#225;s frecuente en las infecciones en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os que en los pacientes mayores &#40;30&#44;6 frente a 16&#44;0 &#37;&#59; p  &#61; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De forma concomitante&#44; se ha constatado un aumento del 13 &#37; en el uso de macr&#243;lidos entre 1993-1999 en Estados Unidos&#46; El mayor aumento observado fue en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os donde el consumo aument&#243; un 320 &#37;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro pa&#237;s&#44; P&#233;rez Trallero et al<span class="elsevierStyleSup">17</span> han publicado recientemente los resultados de un estudio de vigilancia&#44; el proyecto SAUCE&#44; realizado en Espa&#241;a en 1684 aislados de S&#46; pneumoniae y 2&#46;039 cepas de S&#46; pyogenes durante un a&#241;o &#40;1998-1999&#41; con el objeto de evaluar los patrones actuales de resistencia&#46; La gran mayor&#237;a de cepas proven&#237;an de pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior incluyendo 1&#46;169 de esputo&#44; aspirado bronquial o l&#237;quido obtenido por lavado broncoalveolar y 314 de hemocultivo&#46; El 83 &#37; de las cepas eran de adultos&#46; En S&#46; pneumoniae&#44; la prevalencia de resistencia a los macr&#243;lidos fue del 35 &#37;&#46; El mecanismo subyacente fue la presencia de una bomba de eflujo en el 5 &#37; de S&#46; pneumoniae&#44; exhibiendo la gran mayor&#237;a de las cepas resistencia de alto nivel a todos los macr&#243;lidos&#44; lincosamidas y estreptograminas&#44; indicando que el mecanismo m&#225;s frecuente de resistencia es la presencia del gen erm&#46; La resistencia a ciprofloxacino &#40;CMI  &#8805; 4 &#956;g&#47;ml&#41; se asoci&#243; de manera significativa &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; con la resistencia a macr&#243;lidos tanto en S&#46; pyogenes como en S&#46; pneumoniae y con la p&#233;rdida de sensibilidad a penicilina en  S&#46; pneumoniae&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se encontraron diferencias significativas con respecto a la prevalencia de resistencia a eritromicina cuando se compararon las cepas de S&#46; pneumoniae de pacientes con otitis con aquellas obtenidas de pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior &#40;46&#44;8 frente a 33&#44;2 &#37;&#41; &#40;OR&#44; 1&#44;76&#59; IC&#44; 1&#44;29 a 2&#44;39&#44; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; En este &#250;ltimo grupo&#44; las cepas provenientes de hemocultivo exhibieron una tasa de resistencia a eritromicina m&#225;s baja que los aislados del resto de las muestras del tracto respiratorio e inferior &#40;18&#44;8 frente a 37&#44;2 &#37;&#41; &#40;OR&#44; 176&#59; IC&#44; 129 a 2&#44;39&#59; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Asimismo&#44; se evidenciaron diferencias claras entre ni&#241;os y adultos en la resistencia de S&#46; pneumoniae a eritromicina &#40;48&#44;5 frente a 32&#44;2 &#37;&#41;&#46; Este estudio muestra que en un mismo pa&#237;s&#44; tambi&#233;n existen variaciones geogr&#225;ficas importantes en la resistencia a eritromicina&#46; As&#237;&#44; los centros del norte de Espa&#241;a que participaron en el estudio &#40;Santander&#44; San Sebasti&#225;n y Bilbao&#41; ten&#237;an las tasas m&#225;s bajas de resistencia a S&#46; pneumoniae&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de no sensibilidad a macr&#243;lidos en las cepas con CMI de amoxicilina &#62; 8 &#956;g&#47;ml fue del 65 &#37;&#46; Con la excepci&#243;n de Canarias&#44; casi el 95 &#37; de los aislados resistentes a eritromicina exhib&#237;a el fenotipo MLS<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#46; La variabilidad geogr&#225;fica se&#241;alada se debe&#44; con toda probabilidad&#44; a la diferente intensidad de acci&#243;n ejercida por los diversos factores que influyen en el desarrollo de la resistencia como son el consumo antibi&#243;tico&#44; la circulaci&#243;n temporal de determinadas clonas en un &#225;rea determinada y las fluctuaciones estacionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Importancia cl&#237;nica de la resistencia in vitro a macr&#243;lidos</p><p class="elsevierStylePara">Otitis media aguda</p><p class="elsevierStylePara">La OMA es una infecci&#243;n primariamente infantil&#44; por lo general leve y con una tasa elevada de recuperaci&#243;n espont&#225;nea&#46; El neumococo representa del 25 al 40 &#37; de todos los aislados en la OMA&#46; Ocasionalmente&#44; las infecciones neumoc&#243;cicas comportan complicaciones graves como mastoiditis&#44; bacteriemia&#44; meningitis y secuelas en la audici&#243;n&#44; por lo que la resistencia antibi&#243;tica en S&#46; pneumoniae se ha convertido en un problema de primera magnitud para el pediatra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel del antibi&#243;tico en la OMA es la erradicaci&#243;n del agente causal del o&#237;do medio&#59; de hecho&#44; es deseable tambi&#233;n erradicar el neumococo de la nasofaringe&#44; y prevenir as&#237; la recolonizaci&#243;n&#46; Aunque es f&#225;cil admitir que la erradicaci&#243;n bacteriol&#243;gica contribuye a una mejor respuesta cl&#237;nica&#44; lo contrario no es precisamente siempre verdad&#58; hay con frecuencia mejor&#237;a cl&#237;nica sin que haya erradicaci&#243;n bacteriol&#243;gica&#44; lo que indica la alta frecuencia de curaci&#243;n espont&#225;nea de la infecci&#243;n&#44; siendo dif&#237;cil discriminar la capacidad erradicadora de los diferentes antimicrobianos bas&#225;ndose exclusivamente en los resultados cl&#237;nicos&#46; De ah&#237; la importancia capital de los estudios de Dagan y otros realizando timpanocentesis repetidas en ni&#241;os con OMA pretratamiento y en los d&#237;as 3 a 5&#44; mostrando as&#237; la capacidad de erradicaci&#243;n de una pauta antibi&#243;tica determinada<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia a los macr&#243;lidos afecta de forma rotunda a su capacidad de erradicar el neumococo del o&#237;do medio&#46; La azitromicina &#40;10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a 3 d&#237;as&#41; es extremadamente efectiva&#44; erradicando el neumococo del o&#237;do medio en el 100 &#37; de los casos cuando la cepa infectante es sensible a &#233;stos&#46; Sin embargo&#44; en el caso de la OMA debida a neumococo resistente a la eritromicina&#44; su efecto erradicador es similar a placebo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos datos indican la no idoneidad de los macr&#243;lidos como f&#225;rmacos de elecci&#243;n en el tratamiento de la OMA en &#225;reas de alta prevalencia de resistencia a macr&#243;lidos en el neumococo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de S&#46; pneumoniae que exhiben un bajo nivel de resistencia a la eritromicina por la presencia de una bomba de eflujo&#44; se ha sugerido que los macr&#243;lidos correctamente administrados cumplen con los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos requeridos para la erradicaci&#243;n de la bacteria tomando en consideraci&#243;n las elevadas concentraciones intracelulares alcanzadas con los macr&#243;lidos m&#225;s modernos&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento adecuado de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica depende de las concentraciones alcanzadas en el exudado extracelular del o&#237;do medio&#46; Cabe recordar aqu&#237; que la concentraci&#243;n pico en sangre de azitromicina es inferior a 0&#44;7 &#956;g&#47;ml&#44; mientras que las cepas resistentes por bomba de eflujo exhiben unas CMI de eritromicina entre 1 y 4 &#956;g&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque a menudo los macr&#243;lidos se utilizan para tratar la OMA&#44; las gu&#237;as actuales recomiendan amoxicilina como tratamiento de primera l&#237;nea<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En nuestro medio&#44; los datos aportados indican claramente que la elecci&#243;n racional del tratamiento emp&#237;rico de la OMA&#44; dirigido a la erradicaci&#243;n de neumococo y H&#46; influenzae&#44; recae necesariamente en la utilizaci&#243;n de aminopenicilinas&#44; y a dosis altas&#44; asociadas o no al &#225;cido clavul&#225;nico&#46; No existen por desgracia otras opciones terap&#233;uticas racionales de las que se pueda disponer en el momento actual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Neumon&#237;a neumoc&#243;cica</p><p class="elsevierStylePara">En las &#250;ltimas versiones de las gu&#237;as de manejo de la neumon&#237;a aguda de la comunidad de la American Thoracic Society y de la IDSA&#44; los macr&#243;lidos son la primera elecci&#243;n terap&#233;utica para cubrir S&#46; pneumoniae y pat&#243;genos at&#237;picos<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; El aumento extraordinario de la prevalencia de la resistencia a los macr&#243;lidos en aquel pa&#237;s y en otros requiere un reexamen de estas recomendaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto de la resistencia antibi&#243;tica en el resultado cl&#237;nico en la neumon&#237;a aguda de la comunidad es una cuesti&#243;n importante y no completamente aclarada&#46; Varios estudios han evaluado el impacto de la resistencia a penicilina en S&#46; pneumoniae en la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; siendo igualmente importante elucidar dicha cuesti&#243;n con otras clases de antibi&#243;ticos&#44; en particular con los macr&#243;lidos&#44; tal como lo han realizado Dagan et al en el caso de la OMA debida a neumococo resistente a diversos antimicrobianos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fracaso terap&#233;utico en la neumon&#237;a neumoc&#243;cica debido a resistencia de la cepa infectante a macr&#243;lidos fue descrito por vez primera en la bibliograf&#237;a inglesa en 1992 por S&#225;nchez et al<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La punci&#243;n transtor&#225;cica con aguja fina en 2 pacientes con neumon&#237;a y empeoramiento de su situaci&#243;n cl&#237;nica durante el tratamiento con macr&#243;lidos&#44; revel&#243; la presencia de neumococo resistente a eritromicina en ambos casos &#40;CMI &#62;  8 &#956;g&#47;ml&#41;&#44; respondiendo los pacientes a tratamiento con betalact&#225;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tres a&#241;os despu&#233;s&#44; la experiencia de Moreno et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> con infecciones neumoc&#243;cicas resistentes a la eritromicina y tratadas con estos antibi&#243;ticos en pacientes hospitalizados&#44; inici&#243; un debate respecto a si la resistencia in vitro era predictora de fracaso terap&#233;utico in vivo&#44; al describir algunos casos de curaci&#243;n debida aparentemente al macr&#243;lido administrado&#46; Asimismo&#44; se ha observado el desarrollo y progresi&#243;n de infecci&#243;n neumoc&#243;cica &#40;bacteriemia&#47;meningitis&#41; en 5 ni&#241;os durante el tratamiento con claritromicina o azitromicina<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; En los &#250;ltimos 3 a&#241;os&#44; el n&#250;mero de art&#237;culos con descripciones de fracasos terap&#233;uticos parece haberse multiplicado&#58; Fogarty et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> han comunicado 3 casos de fracaso terap&#233;utico con bacteriemia persistente en 3 adultos tratados con azitromicina&#46; Los 3 pacientes&#44; adultos sanos&#44; estaban infectados con cepas resistentes a eritromicina y a betalact&#225;micos&#46; Dos de las tres cepas ten&#237;an una CMI a eritromicina de menos de 8 &#956;g&#47;ml &#40;una de ellas&#44; debida a la presencia del gen mef&#41;&#46; En otro estudio<span class="elsevierStyleSup">26</span> de los 41 pacientes ingresados por neumon&#237;a neumoc&#243;cica bacteri&#233;mica&#44; cuatro hab&#237;an sido tratados previamente o estaban en tratamiento con azitromicina o claritromicina durante 3-5 d&#237;as antes del ingreso&#46; Estos cuatro fracasos cl&#237;nicos se deb&#237;an a cepas de neumococo con resistencia de bajo nivel a macr&#243;lidos &#40;CMI de eritromicina 8-16 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; Aunque no se estudi&#243; directamente el mecanismo de resistencia&#44; las cuatro cepas resistentes a eritromicina eran sensibles a clindamicina&#46; Estos datos sugieren que la resistencia de bajo nivel a macr&#243;lidos debida al gen mefE tambi&#233;n pueden asociarse a fracaso cl&#237;nico en la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es de inter&#233;s en este contexto la experiencia muy similar reportada por Deligne et al<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; en un hospital de Montreal&#46; De los 85 pacientes con neumon&#237;a neumoc&#243;cica bacteri&#233;mica ingresados en el hospital&#44; 2 pacientes ten&#237;an bacteriemia persistente durante el tratamiento con dosis apropiadas de claritromicina&#46; Ambos estaban infectados por cepas resistentes a eritromicina y ambos se curaron con el tratamiento betalact&#225;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Garau et al<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; en un estudio conjunto con otros hospitales de Estados Unidos&#44; han descrito 12 casos de fracaso terap&#233;utico con macr&#243;lidos &#40;azitromicina&#44; eritromicina&#44; claritromicina y josamicina&#41; en pacientes con bacteriemia neumoc&#243;cica&#46; Nueve pacientes de Barcelona y tres de Rhode Island desarrollaron bacteriemia por S&#46; pneumoniae resistente a macr&#243;lidos mientras recib&#237;an tratamiento con uno de ellos&#46; El diagn&#243;stico primario en todos menos en uno de dichos pacientes fue neumon&#237;a&#46; Todas las cepas de Barcelona eran portadoras del gen ermB&#44; y un aislado de Providence ten&#237;a el gen mef&#46; Dos aislados presentaban resistencia a penicilina de alto nivel&#44; en 6 pacientes hab&#237;a resistencia intermedia a penicilina&#46; Todos los pacientes fueron tratados con &#233;xito con antibi&#243;tico betalact&#225;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha descrito un caso de neumon&#237;a neumoc&#243;cica mortal atribuida a resistencia a macr&#243;lidos &#40;CMI a eritromicina&#44; 16 &#956;g&#47;l&#41; y monoterapia con azitromicina<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fracaso del tratamiento antibi&#243;tico puede deberse a dosis inadecuada&#44; falta de absorci&#243;n&#44; falta de cumplimiento o a resistencia antimicrobiana&#46; En el caso que nos ocupa &#173;fracaso terap&#233;utico en los pacientes con neumon&#237;a causada por neumococos resistentes a los macr&#243;lidos y tratados con un antibi&#243;tico de este grupo&#173;&#44; los casos de fracaso descritos no se&#241;alan si &#233;stos se debieron realmente a la resistencia  in vitro del antibi&#243;tico o a otra de las causas mencionadas&#46; Por ello&#44; se ha realizado un estudio caso-control&#44; incrementando el nivel de evidencia y demostrar c&#243;mo la resistencia in vitro predice&#44; en el caso de los macr&#243;lidos&#44; el fracaso terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se estudiaron 1&#46;090 casos de bacteriemia neumoc&#243;cica entre los hospitales participantes &#40;dos de Providence&#44; uno de Boston y nuestro centro&#41;&#46; De &#233;stos&#44; 90 casos eran debidos a neumococos resistentes a eritromicina&#46; Diecinueve &#40;22 &#37;&#41; de los casos y ninguno &#40;0 &#37;&#41; de los controles estaba tomando un macr&#243;lido cuando se obtuvieron los hemocultivos &#40;p &#60; 0&#44;00008&#41;&#46; Diez de los 11 aislados de Espa&#241;a presentaban el gen erm &#40;CMI de eritromicina&#44; 64 a &#62; 128 &#956;g&#47;ml&#41; mientras que 6 de los 8 aislados de Estados Unidos ten&#237;an el gen mef &#40;n &#61; 3&#41; o el fenotipo M &#40;n &#61; 3&#41; &#40;CMI de eritromicina 4 a 64 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; De igual manera&#44; 6 de los 28 pacientes con una cepa del fenotipo M menos resistente&#44; y ninguno de los 53 controles hab&#237;an recibido un macr&#243;lido &#40;p &#61;  0&#44;00018&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; el modelo animal indica que la resistencia a macr&#243;lidos&#44; aun la debida a bomba de eflujo&#44; con CMI relativamente bajas&#44; predice el fracaso terap&#233;utico frente a azitromicina<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">El espectacular aumento de la prevalencia de resistencia a los macr&#243;lidos en S&#46; pneumoniae en la mayor&#237;a de pa&#237;ses del mundo en estos &#250;ltimos a&#241;os obliga a replantear el papel de este grupo de antimicrobianos en el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria debida a S&#46; pneumoniae&#46; Tanto el modelo animal como la experiencia acumulada en cl&#237;nica humana indican claramente que la resistencia in vitro&#44; tanto la mediada por el gen  erm &#40;resistencia de alto nivel&#41; como la debida a la presencia de una bomba de eflujo &#40;gen  mef&#44; resistencia de bajo nivel&#41; predice el fracaso terap&#233;utico&#46; Estos hechos reclaman un reexamen de las recomendaciones actualmente en boga en las gu&#237;as terap&#233;uticas en muchos pa&#237;ses&#46; En aquellos pa&#237;ses con una alta prevalencia de resistencia&#44; los macr&#243;lidos no deben utilizarse en el tratamiento emp&#237;rico de las infecciones respiratorias de supuesta etiolog&#237;a neumoc&#243;cica&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "37v56nSupl.1a13031232pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:1 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec313713"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Streptococcus pneumoniae"
            1 => "Resistencia antibiotica"
            2 => "Macr&#243;lidos"
            3 => "Otitis media"
            4 => "Neumon&#237;a"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:1 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "Los macr&#243;lidos constituyen la alternativa terap&#233;utica tradicionalmente utilizada en el tratamiento de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica extramen&#237;ngea en aquellos pacientes al&#233;rgicos a la penicilina o en el tratamiento emp&#237;rico de la neumon&#237;a supuestamente debida a pat&#243;genos at&#237;picos &#40;Chlamydia pneumoniae&#44; Mycoplasma pneumoniae&#41; o Legionella pneumophila&#46; En los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#44; se ha asistido a un aumento extraordinario de la prevalencia de la resistencia a este grupo de antimicrobianos en Streptococcus pneumoniae en todo el mundo&#46; La evidencia acumulada en los estudios sistem&#225;ticos realizados en la otitis media aguda &#40;OMA&#41;&#44; as&#237; como la experiencia m&#225;s reciente en la neumon&#237;a aguda adquirida en la comunidad en el adulto indican claramente c&#243;mo esta resistencia&#44; tanto la de alto nivel &#40;gen erm&#41; como la de bajo nivel debida a una bomba de eflujo &#40;gen mef&#41; predicen el fracaso terap&#233;utico&#46; El modelo animal confirma estas observaciones&#46; Estos hechos reclaman una reevaluaci&#243;n del papel de los macr&#243;lidos en el tratamiento de la infecci&#243;n respiratoria de la comunidad&#46; En &#225;reas con una alta prevalencia de resistencia a macr&#243;lidos&#44; estos antimicrobianos no deben utilizarse en el tratamiento emp&#237;rico de las infecciones respiratorias cuando se sospeche su etiolog&#237;a neumoc&#243;cica&#46;"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:31 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcal disease in Sweden&#58; Experience and current situation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ortqvist A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "107"
                        "paginaInicial" => "44"
                        "paginaFinal" => "49"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Practical considerations and guidelines for the management of community-acquired pneumonia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Finch RG"
                            1 => "Woodhead MA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drugs"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "31"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9463788"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Resistance of bacteria to erythromycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Haight TH"
                            1 => "Finland M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Soc Exp Biol Med"
                        "fecha" => "1952"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "183"
                        "paginaFinal" => "188"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13047352"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Influence of daily penicillin&#44; tetracycline&#44; erythromycin&#44; and sulfahaethoxypyridazine on exacerbations of bronchitis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Francis RJ"
                            1 => "May FR"
                            2 => "Spicer CC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Br Med J"
                        "fecha" => "1964"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "728"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20792318"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcus resistant to erythromycin and lincomycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Dixon JM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1967"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "573"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2881127"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Lancet 1988; 2: 1432-1433."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Two new mechanisms of macrolide resistance in clinical strains of S&#46; pneumoniae from Eastern Europe and South America&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Tait-Kamrat A"
                            1 => "Davis T"
                            2 => "Appelbaum PC"
                            3 => "Depardieu F"
                            4 => "Courvalin P et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "3395"
                        "paginaFinal" => "4301"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11083646"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacokinetics&#47;pharmacodynamic parameters rationale for antibiotic dosing of mice and men&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Craig WA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9455502"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674910009681"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer macrolides&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Nightingale CH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "438"
                        "paginaFinal" => "443"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9109156"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Penicillin-resistant pneumococci and community-acquired pneumonia&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Sanchez C"
                            1 => "Armengol R"
                            2 => "Lite J"
                            3 => "Mir I"
                            4 => "Garau J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "239"
                        "paginaInicial" => "988"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0091674902000155"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00916749"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "High rate of erythromycin and clarithromycin resistance among S&#46; pneumoniae isolates from blood cultures from Providence&#44; R&#46;I&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Lonks JR"
                            1 => "Medeiros AA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "1742"
                        "paginaFinal" => "1745"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8239578"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Infections caused by erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae&#58; Incidence&#44; risk factors and responde to therapy in a prospective study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Moreno S"
                            1 => "Garc&#237;a-Leoni ME"
                            2 => "Cercenado E"
                            3 => "D&#237;az M"
                            4 => "Bernaldo de Quiroz J et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1195"
                        "paginaFinal" => "2000"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7619999"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0954611100910205"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "09546111"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Complete data sets from the Alexander project. Disponible en: http://www.alexander-network.com."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Alexander Network&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Extremely high incidence of macrolide and trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Taiwan&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Hsueh PR"
                            1 => "Teng LJ"
                            2 => "Lee LN"
                            3 => "Yang PC"
                            4 => "Ho SW"
                            5 => "Luh KT&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Microbiol"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "893"
                        "paginaFinal" => "901"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antibiotic susceptibility patterns of Streptococcus pneumoniae in China and comparison of MICs by agar dilution and E-test methods&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Wang H"
                            1 => "Huebner R"
                            2 => "Chen M"
                            3 => "Klugman K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "2633"
                        "paginaFinal" => "2636"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9756768"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Macrolide resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Hyde TB"
                            1 => "Gay K"
                            2 => "Stephens DS Vufia DJ"
                            3 => "Pass M"
                            4 => "Jophson S et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => ","
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "286"
                        "paginaInicial" => "1857"
                        "paginaFinal" => "1862"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Antimicrobial susceptibilities of 1684 Streptococcus pneumoniae and 2039 Streptococcus pyogenes isolates and their ecological relationships&#58; Results of a 1-year &#40;1998-1999&#41; multicenter surveillance study in Spain&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Perez Trallero E"
                            1 => "Fernandez-Mazarrasa C"
                            2 => "Garc&#237;a-Rey C"
                            3 => "Bouza E"
                            4 => "Aguilar L"
                            5 => "Grac&#237;a de lomas J et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.45.12.3334-3340.2001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "3334"
                        "paginaFinal" => "3340"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11709305"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Bacteriologic response in acute otitis media. Comparison between azythromycin, cefaclor and amoxicillin. 37th ICAAC, Toronto: Ontario, 1997."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Dagan R"
                            1 => "Piglansky L"
                            2 => "Fliss DM"
                            3 => "Leiberman A"
                            4 => "Leibovitz E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Acute otitis media&#58; Management and surveillance in an era of pneumococcal resistance-a report from the Drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Dowell SF"
                            1 => "Butler JC"
                            2 => "Giebink GS"
                            3 => "Jacobs M"
                            4 => "Jemifan A"
                            5 => "Musher D et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9951971"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia&#58; Diagnosis&#44; assessment of severity&#44; and initial antimicrobial therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "American Thoracic Society&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/ajrccm/148.5.1418"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am Rev Respir Dis"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "148"
                        "paginaInicial" => "1418"
                        "paginaFinal" => "1426"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8239186"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Community acquired pneumonia in adults&#58; Guidelines for management&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Barlett JG"
                            1 => "Breiman RF"
                            2 => "Mandell LA"
                            3 => "Filet TM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "811"
                        "paginaFinal" => "838"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9564457"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococal meningitis during therapy of otitis media with clarithromycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Reid R"
                            1 => "Bradley JS"
                            2 => "Hindler J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "1104"
                        "paginaFinal" => "1105"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8786899"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S014067360861199X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breakthrouth sepsis in macrolide-resistant pneumococcal infection&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Jackson MA"
                            1 => "Burry F"
                            2 => "Olson LC"
                            3 => "Duthie SE"
                            4 => "Kearns GL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "1049"
                        "paginaFinal" => "1051"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8933560"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breakthrough Streptococcus pneumoniae meningitis during clarithromycin therapy for acute otitis media&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Bochud PY"
                            1 => "Calandra T"
                            2 => "Moreillon P"
                            3 => "Baumgartner JD"
                            4 => "Yersin B&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Clin Microbiol Infect Dis"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "136"
                        "paginaFinal" => "137"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11305469"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bacteremic pneumonia due to multiresistant pneumococci in 3 patients treated unsuccessfully with azithromycin and successfully with levofloxacin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Fogarty C"
                            1 => "Goldschmidt R"
                            2 => "Bush K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/313976"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "613"
                        "paginaFinal" => "615"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10987733"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Breakthrough bacteremia in patients being treated with azithromycin and claritrhomycin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kelley MA"
                            1 => "Weber DJ"
                            2 => "Gilligan P"
                            3 => "Cohen MS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/318157"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "1008"
                        "paginaFinal" => "1011"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11049784"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Are macrolides still appropriate for empiric therapy of community-acquired pneumonia? Chicago: 41st ICAAC, 2001."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Deligne B"
                            1 => "Turgeon PL"
                            2 => "Fleury C"
                            3 => "lamothe F"
                            4 => "Gandreau C"
                            5 => "Bourgault A et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Failure of macrolide therapy in patients with bacteremia due to macrolide resistant Streptococcus pneumoniae. Sevilla, 5th International Conference on Macrolide, Azalides and Streptogramins, 2000."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Garau J"
                            1 => "Lonks JR"
                            2 => "Gomez L"
                            3 => "Xercavins M"
                            4 => "Medeiros AA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Fatal pneumococcal pneumonia atrributed to macrolide resistance adn azithromycin monotherapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Waterer GW"
                            1 => "Wunderink RG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "1839"
                        "paginaFinal" => "1840"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11115489"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Failure of macrolide treatment of erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. Chicago: 41st ICAAC, 2001."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lonks J"
                            1 => "Garau J"
                            2 => "Gomez L"
                            3 => "Xercavins M"
                            4 => "Ochoa de Echaguen A"
                            5 => "Medeiros A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Efficacies of ABT-773 and azithromycin against experimental rat lung infections caused by Streptococcus pneumoniae. Abstract 2151, 39th JCAAC, sept 1997, San Francisco."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Meulbroek J"
                            1 => "Mitten M"
                            2 => "Mollison KW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031232/v0_201404151314/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14815"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culo"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/00000056000000S1/v0_201404151314/13031232/v0_201404151314/es/37v56nSupl.1a13031232pdf001.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13031232?idApp=UINPBA00005H"
]
Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 60 13 73
2024 Octubre 376 45 421
2024 Septiembre 271 50 321
2024 Agosto 316 54 370
2024 Julio 290 45 335
2024 Junio 313 42 355
2024 Mayo 420 51 471
2024 Abril 316 45 361
2024 Marzo 300 46 346
2024 Febrero 230 67 297
2024 Enero 273 43 316
2023 Diciembre 280 36 316
2023 Noviembre 374 48 422
2023 Octubre 341 58 399
2023 Septiembre 237 40 277
2023 Agosto 198 28 226
2023 Julio 292 43 335
2023 Junio 326 57 383
2023 Mayo 410 55 465
2023 Abril 231 49 280
2023 Marzo 259 47 306
2023 Febrero 248 22 270
2023 Enero 200 23 223
2022 Diciembre 199 35 234
2022 Noviembre 316 41 357
2022 Octubre 258 51 309
2022 Septiembre 241 34 275
2022 Agosto 208 58 266
2022 Julio 251 39 290
2022 Junio 165 37 202
2022 Mayo 210 45 255
2022 Abril 142 65 207
2022 Marzo 222 63 285
2022 Febrero 167 44 211
2022 Enero 195 45 240
2021 Diciembre 173 41 214
2021 Noviembre 236 75 311
2021 Octubre 236 53 289
2021 Septiembre 186 46 232
2021 Agosto 125 35 160
2021 Julio 209 46 255
2021 Junio 242 42 284
2021 Mayo 280 46 326
2021 Abril 450 49 499
2021 Marzo 221 36 257
2021 Febrero 209 26 235
2021 Enero 214 27 241
2020 Diciembre 255 48 303
2020 Noviembre 201 34 235
2020 Octubre 284 27 311
2020 Septiembre 195 25 220
2020 Agosto 256 26 282
2020 Julio 238 21 259
2020 Junio 306 24 330
2020 Mayo 313 35 348
2020 Abril 245 24 269
2020 Marzo 225 22 247
2020 Febrero 203 16 219
2020 Enero 169 21 190
2019 Diciembre 194 21 215
2019 Noviembre 245 21 266
2019 Octubre 303 25 328
2019 Septiembre 253 27 280
2019 Agosto 205 55 260
2019 Julio 165 33 198
2019 Junio 172 35 207
2019 Mayo 272 42 314
2019 Abril 240 25 265
2019 Marzo 193 25 218
2019 Febrero 172 13 185
2019 Enero 143 17 160
2018 Diciembre 176 11 187
2018 Noviembre 177 30 207
2018 Octubre 193 30 223
2018 Septiembre 112 13 125
2018 Agosto 2 0 2
2018 Julio 5 0 5
2018 Junio 6 0 6
2018 Mayo 30 0 30
2018 Abril 89 0 89
2018 Marzo 81 0 81
2018 Febrero 92 0 92
2018 Enero 70 0 70
2017 Diciembre 76 0 76
2017 Noviembre 103 0 103
2017 Octubre 107 0 107
2017 Septiembre 77 0 77
2017 Agosto 60 0 60
2017 Julio 70 7 77
2017 Junio 105 14 119
2017 Mayo 89 15 104
2017 Abril 80 9 89
2017 Marzo 118 6 124
2017 Febrero 304 17 321
2017 Enero 113 12 125
2016 Diciembre 94 9 103
2016 Noviembre 163 17 180
2016 Octubre 139 18 157
2016 Septiembre 186 17 203
2016 Agosto 102 18 120
2016 Julio 33 16 49
2016 Marzo 1 0 1
2016 Febrero 3 0 3
2015 Diciembre 2 0 2
2015 Agosto 1 0 1
2015 Junio 2 0 2
2015 Abril 4 0 4
2015 Febrero 1 0 1
2015 Enero 5 0 5
2014 Diciembre 9 0 9
2014 Noviembre 3 1 4
2014 Octubre 7 0 7
2014 Septiembre 8 2 10
2014 Agosto 14 1 15
2014 Julio 8 2 10
2014 Junio 25 2 27
2014 Mayo 39 4 43
2014 Abril 29 3 32
2014 Marzo 40 4 44
2014 Febrero 26 5 31
2014 Enero 25 0 25
2013 Diciembre 34 2 36
2013 Noviembre 31 4 35
2013 Octubre 30 3 33
2013 Septiembre 18 15 33
2013 Agosto 20 11 31
2013 Julio 12 1 13
2002 Marzo 1448 0 1448
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Idiomas
Anales de Pediatría
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?