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Carta científica
DOI: 10.1016/j.anpedi.2021.02.014
Open Access
Disponible online el 6 de Abril de 2021
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C de inicio neonatal asociada a COVID-19
Neonatal-onset Niemann-Pick type C disease with COVID-19 infection
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Olga Bueno-Lozanoa,b,c, Sofía Valle-Guilléna,b,c, Gerardo Rodrígueza,b,c,d, Laura López de Frutosc,e,
Autor para correspondencia
llopezdefrutos.uit@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Purificación Ventura-Facia,b,c,d
a Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza, España
c Instituto Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), España
d Red de Salud Materno-infantil y del Desarrollo (SAMID), RETICS financiada por el the PN I+D+I 2018–2021, España
e Fundación Española para el Estudio y Terapéutica de la Enfermedad de Gaucher y otras lisosomales (FEETEG), España
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Tabla 1. Valores analíticos. Rango normal: bilirrubina directa (0,1-0,3mg/dl), bilirrubina total (0,2-1,1mg/dl), AST (aspartato transaminasa: 0-84U/L), ALT (alanina transaminasa:0-60U/l), GGT (gamma-glutamil transpeptidasa: 1-203U/l) TP (tiempo de protrombina: 9,5-12,6s) actividad TP (porcentaje actividad de protrombina: 83-109%), INR-TP (ratio internacional normalizada TP: 0,83-1,13), TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada: 27,6-45,6s), ratio TTPA (0,91-1,43), fibrinógeno (200-400mg/dl), actividad QT (actividad de la quitotriosidasa: 17-118nmol/ml/h), CCL18/PARC (quimiocina ligando 18/quimiocina pulmonar: 28,6-166,4ng/ml); 7-CC (7-cetocolesterol: 2,0-103,6ng/ml)
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Sr. Editor:

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) (MIM#257220) es una enfermedad de depósito lisosomal rara, con una incidencia estimada de 1/120.000 recién nacidos vivos. Se hereda de forma autosómica recesiva y es causada por variantes patogénicas del gen NPC1 (MIM*607623) o NPC2 (MIM*601015), caracterizándose por la acumulación de colesterol no esterificado en los lisosomas. Su espectro clínico es muy heterogéneo, abarcando desde el fallo hepático potencialmente mortal en el período neonatal hasta la enfermedad neurodegenerativa en formas con inicio en la edad adulta. La presentación de la NPC con inicio neonatal o infantil suele ser inespecífica, lo que puede llevar a que esta enfermedad no se identifique1.

Presentamos el caso de una recién nacida de 18 días con NPC, que falleció a los 2 meses y 24 días de edad a causa de esta enfermedad subyacente complicada por infección respiratoria por SARS-CoV-2.

La paciente fue derivada a nuestra unidad neonatal de referencia a los 18 días de edad para evaluación de ictericia colestática y hepatoesplenomegalia pronunciada. La paciente nació por parto vaginal espontáneo tras un embarazo de 40 semanas sin complicaciones, hija de madre de 31 años (1 embarazo, 1 parto). Las puntuaciones Apgar al minuto y a los 5 minutos del nacimiento fueron 9 y 10, respectivamente. El peso al nacer fue de 2,94kg (percentil 10-25), la longitud de 48cm (percentil 5-10) y el perímetro craneal de 33,5cm (percentil 25-50). En la unidad neonatal, la paciente se mostró alerta, con buen aspecto y constantes vitales normales. Se observaron ictericia colestática y una marcada hepatoesplenomegalia, así como heces blanquecinas. El resto del examen físico fue normal. La ecografía abdominal reveló hepatoesplenomegalia pronunciada con anatomía hepatobiliar normal.

La analítica reveló un aumento significativo de los niveles de bilirrubina directa y de transaminasas, coagulación alterada con alargamiento del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) (tabla 1). El estudio inicial de la colestasis neonatal excluyó causas infecciosas, endocrinas y quirúrgicas. Se realizó cribado de enfermedades de depósito lisosomal (tabla 1), y el estudio genético del gen NPC1 reveló la presencia de la variantes NP_000262:p.Gln775Pro en homozigosis2.

Tabla 1.

Valores analíticos. Rango normal: bilirrubina directa (0,1-0,3mg/dl), bilirrubina total (0,2-1,1mg/dl), AST (aspartato transaminasa: 0-84U/L), ALT (alanina transaminasa:0-60U/l), GGT (gamma-glutamil transpeptidasa: 1-203U/l) TP (tiempo de protrombina: 9,5-12,6s) actividad TP (porcentaje actividad de protrombina: 83-109%), INR-TP (ratio internacional normalizada TP: 0,83-1,13), TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada: 27,6-45,6s), ratio TTPA (0,91-1,43), fibrinógeno (200-400mg/dl), actividad QT (actividad de la quitotriosidasa: 17-118nmol/ml/h), CCL18/PARC (quimiocina ligando 18/quimiocina pulmonar: 28,6-166,4ng/ml); 7-CC (7-cetocolesterol: 2,0-103,6ng/ml)

Bilirrubina directa  14,35mg/dl  Bilirrubina total  19.55mg/dl     
AST  327,00U/l  ALT  91,00 U/l  GGT  50,00U/l 
TP  18,60Actividad TP  56,00%  INR-TP  1,49 
TTPA  62,30Ratio TTPA  2,16  Fibrinógeno  208,00mg/dl 
Actividad QT  781,34nmol/ml/h  CCL18  162,00ng/ml  7-CC  4030,40ng/ml 

La paciente fue tratada con ácido ursodeoxicólico durante la estancia hospitalaria y alimentada con fórmula hidrolizada y leche materna, añadiéndose suplementación con vitamina D. En el seguimiento ambulatorio, la función hepática continuó alterada pero estable, y la paciente mostró retraso motor grueso e hipotonía generalizada. A los 2 meses y 24 días de edad, trajeron a la paciente al hospital por dificultad respiratoria grave, rechazo del alimento, rinorrea y tos seca en ausencia de fiebre. Al ingreso se observaron bradicardia e hipoxemia, sospechándose infección. Se inició oxigenoterapia de bajo flujo, la paciente empeoró. Se intubó a la paciente y se inició ventilación mecánica. La radiografía de tórax mostró opacidades unilaterales en la zona parahilar y el segmento inferior derecho del pulmón. Se administraron antibioterapia de amplio espectro y agentes vasoactivos. La COVID-19 se confirmó por medio de RT-PCR en muestra de frotis nasofaríngeo. Además de la enfermedad de base, la paciente desarrolló fallo multiorgánico refractario a tratamiento convencional. Debido a estas circunstancias, se tomó la decisión de retirar el soporte vital con el acuerdo de la familia. La niña falleció a los 84 días de vida.

A nuestro conocer, se trata del primer caso publicado de una recién nacida con colestasis, hepatoesplenomegalia y NPC confirmada que falleció precozmente a causa de la complicación de su enfermedad de base con infección respiratoria por SARS-CoV-2 (COVID-19). Esta forma de NPC con inicio neonatal se ha descrito como una presentación poco frecuente con deterioro rápido y mortalidad precoz3,4.

El SARS-CoV-2 es el nuevo coronavirus emergente implicado en la presente pandemia de COVID-19. Datos a nivel internacional sugieren una frecuencia menor de enfermedad grave en la infancia y una tasa mayor de infección asintomática en comparación con adultos. Las descripciones de casos pediátricos van en aumento, aunque todavía no hay suficientes datos disponibles en la literatura médica. En China, a 11 de febrero de 2020, de los pacientes con COVID-19 confirmada solo el 2,1% eran menores de 20 años y no se habían reportado muertes en ningún paciente menor de 10 años. Se describieron complicaciones del síndrome de distrés respiratorio agudo y shock séptico en 2 niños de menos de 14 meses5.

Según la hipótesis propuesta por Ballout et al.6, las alteraciones bioquímicas intracelulares presentes en la NPC producen un ambiente desfavorable a la entrada, el tráfico y la fusión del SARS-CoV-2 en las células huésped. Por otro lado, la degranulación de orgánulos asociada a defectos lisosomales podrían mermar la capacidad de eliminar el virus con eficiencia.

En resumen, la NPC de inicio neonatal continúa siendo una enfermedad rara con pronóstico desfavorable. Las enfermedades pulmonares subyacentes han de considerarse una causa de mortalidad importante, por lo que han de tomarse medidas preventivas para evitar complicaciones respiratorias, incluyendo infecciones de la vía aérea y fallo respiratorio. En la población pediátrica, tanto la mortalidad como la frecuencia de enfermedad grave asociadas a la COVID-19 son bajas. En este artículo, se describe un caso excepcional de enfermedad de NPC de inicio neonatal y se comenta cómo la infección por SARS-CoV-2 puede acelerar la progresión final de la enfermedad y su desenlace.

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J. Imrie, S. Dasgupta, G.T. Besley, C. Harris, L Heptinstall, S. Knight, et al.
The natural history of Niemann – Pick disease type C in the UK.
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Niemann-Pick disease type C in the newborn period: a single-center experience.
Eur J Pediatr., 176 (2017), pp. 1669-1676
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O. Staretz-Chacham, M. Aviram, I. Morag, A. Goldbart, E. Hershkovitz.
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Eur J Pediatr., 177 (2018), pp. 1609-1615
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M. Wei, J. Yuan, Y. Liu, T. Fu, X. Yu, Z.J. Zhang, American Medical Association.
Novel coronavirus infection in hospitalized infants under 1 year of age in China.
JAMA., 323 (2020), pp. 1313-1314
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R.A. Ballout, D. Sviridov, M.I. Bukrinsky, A.T. Remaley.
The lysosome: A potential juncture between SARS-CoV-2 infectivity and Niemann-Pick disease type C, with therapeutic implications.
FASEB J., 34 (2020), pp. 7253-7264
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