Mise au pointHypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’hommeCongenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome in males
Section snippets
Présentation clinique dans le sexe masculin
Pour les raisons évoquées ci-dessus, dans près de 80 % des cas, les individus diagnostiqués sont de sexe masculin. Le diagnostic d’HHC est rarement suspecté avant l’âge de la puberté. Il est parfois évoqué devant l’existence d’une cryptorchidie uni- ou bilatérale ou d’un micropénis au cours de la période néonatale [1], [4], ou plus tard devant ces mêmes signes génitaux associés ou non à des symptômes évoquant un syndrome de Kallmann comme une anosmie ou des syncinésies (mouvements en miroir) [9]
Formes familiales et sporadiques
Dans la majorité des cas, les HHC se présentent de façon apparemment sporadique, c’est-à-dire qu’il n’y a pas d’antécédents familiaux de retard pubertaire ou de signe d’HHC. En fait, l’expérience montre qu’un interrogatoire soigné, réalisé en plusieurs temps, permet de détecter de nombreuses formes familiales. Il faut ainsi rechercher activement, chez les apparentés, des antécédents de retard pubertaire ou des signes évoquant une cause, comme par exemple une anosmie qui permettra de poser le
Dosages statiques
En pratique clinique, les examens hormonaux de base à demander en première intention devant un retard pubertaire sont la testostérone totale couplée au dosage des gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH. Le diagnostic hormonal d’hypogonadisme hypogonadotrophique repose sur la mise en évidence d’une concentration de testostérone totale sérique basse (figure 2) associée, dans la majorité des cas, à une baisse concomitante des gonadotrophines LH et FSH (figure 3). Ce diagnostic est facile en
Examen radiologique de la région sellaire et de l’encéphale par IRM
Le principal objectif est d’écarter une masse ou une infiltration de la région hypophysaire qui pourraient provoquer un déficit en gonadotrophines et donc une absence de développement pubertaire [1]. Il permet aussi d’authentifier une hypoplasie ou une aplasie des bulbes olfactifs qui apporteront des arguments en faveur d’un syndrome de Kallmann, tout particulièrement quand l’exploration de l’odorat n’est pas disponible localement [5]. Dans certain cas, il permet de détecter des anomalies de la
Gènes responsables et modes de transmission
Au cours de ces deux dernières décennies, les découvertes des gènes impliqués dans les HHC isolés normosmiques, les syndromes de Kallmann et certaines formes syndromiques se sont largement multipliées [1], [2], [3], [4] (encadré 1). Lorsque le phénotype HHC est entièrement expliqué par le défaut d’un seul gène (formes dites « monogéniques »), la relation phénotype-génotype semble plus simple : c’est le cas dans de nombreuses formes familiales où tous les sujets avec HHC ont une olfaction
Malformations associées
Elles sont très rares chez les sujets porteurs d’HHC isolé avec olfaction normale [1], [2]. Devant un syndrome de Kallmann, il faut chercher systématiquement des anomalies associées [31] (tableau II) telles les anomalies de la ligne médiane, les agénésies ou malformations osseuses et dentaires plus fréquentes en cas de mutations de FGFR1 [1] ou bien des hypoacousies ou des mouvements en miroir (syncinésies d’imitation) ainsi que des agénésies ou malformations rénales et/ou des voies
Traitement hormonal
Étant donné que le diagnostic d’HHC est fait le plus souvent après l’âge de la puberté, le principal objectif thérapeutique chez ces adolescents ou jeunes hommes est de rétablir un aspect physique et un comportement proche de la normale. Pour atteindre cet objectif, plusieurs possibilités thérapeutiques existent : testostérone, gonadotrophines ou GnRH pulsatile administrée à l’aide d’une pompe portable [1]. En pratique clinique, le moyen le plus utilisé du fait de sa commodité et de son faible
Traitement de l’infertilité
L’androgénothérapie chez les hommes atteints d’HHC a pour objectif d’entraîner une virilisation et un équilibre hormonal androgénique permettant une qualité de vie quotidienne affective et sexuelle la plus proche possible de la normale. Cependant, la testostérone ne permet pas d’obtenir une correction de l’infertilité. Ces patients sous androgénothérapie ont, dans la grande majorité des cas, une azoospermie sécrétoire par carence sévère en gonadotrophines hypophysaires [1], [3]. Le traitement
Conseil génétique
Lorsque ces hommes manifestent un désir de paternité, il faut au préalable leur donner un conseil génétique le plus fiable possible compte tenu de l’état de la science à un moment donné [1], [3]. Cette information du patient sera facilitée par la connaissance du mode de transmission le plus probable de la maladie (voir ci-dessus) et donc par une enquête familiale et des analyses génétiques qui, dans ce contexte, sont obligatoires. En cas de transmission autosomique dominante (Kallmann avec
Conclusion
Les HHC sont une cause classique, maintenant mieux connue, de retard pubertaire. Le diagnostic hormonal a été simplifié avec l’amélioration des outils de mesure des gonadotrophines hypophysaires et de la testostérone totale associée aux progrès de l’imagerie. La détection d’un développement pubertaire insuffisant avec des gonadotrophines basses doit toujours faire évoquer cette pathologie après avoir écarté les diagnostics différentiels, en particulier un retard pubertaire simple. La prise en
Déclaration d’intérêts
les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références (48)
- et al.
Genetic basis and variable phenotypic expression of Kallmann syndrome: towards a unifying theory
Trends Endocrinol Metab
(2011) - et al.
Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics
Ann Endocrinol (Paris)
(2010) - et al.
Clinical genetics of Kallmann syndrome
Ann Endocrinol (Paris)
(2010) - et al.
Loss-of-function mutations in SOX10 cause Kallmann syndrome with deafness
Am J Hum Genet
(2013) - et al.
Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 are identified in individuals with congenital hypogonadotropic hypogonadism
Am J Hum Genet
(2013) - et al.
Mutations in CHD7, encoding a chromatin-remodeling protein, cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome
Am J Hum Genet
(2008) - et al.
The role of CHD7 and the newly identified WDR11 gene in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome
Mol Cell Endocrinol
(2011) - et al.
A low sperm concentration does not preclude fertility in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism after gonadotropin therapy
Fertil Steril
(1988) Approach to the male patient with congenital hypogonadotropic hypogonadism
J Clin Endocrinol Metab
(2012)- et al.
Non-syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism: clinical presentation and genotype-phenotype relationships
Eur J Endocrinol
(2010)
Neonatal gonadotropin therapy in male congenital hypogonadotropic hypogonadism
Nat Rev Endocrinol
Computed tomography of the anterior skull base in Kallmann syndrome reveals specific ethmoid bone abnormalities associated with olfactory bulb defects
J Clin Endocrinol Metab
Defective migration of neuroendocrine GnRH cells in human arrhinencephalic conditions
J Clin Invest
Responsiveness to a physiological regimen of GnRH therapy and relation to genotype in women with isolated hypogonadotropic hypogonadism
J Clin Endocrinol Metab
Clues to an early diagnosis of Kallmann syndrome
Am J Med Genet
Delayed puberty: analysis of a large case series from an academic center
J Clin Endocrinol Metab
Effects of testosterone replacement therapy on cortical and trabecular bone mineral density, vertebral body area and paraspinal muscle area in hypogonadal men
Eur J Endocrinol
Estradiol levels in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism and the effects of different modalities of hormonal treatment
Fertil Steril
Kallmann's syndrome: is it always for life?
Clin Endocrinol (Oxf)
Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
N Engl J Med
Testicular anti-mullerian hormone secretion is stimulated by recombinant human FSH in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism
J Clin Endocrinol Metab
The role of prior pubertal development, biochemical markers of testicular maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
J Clin Endocrinol Metab
Congenital idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes
J Clin Endocrinol Metab
Lack of androgen receptor expression in Sertoli cells accounts for the absence of anti-Mullerian hormone repression during early human testis development
J Clin Endocrinol Metab
Cited by (5)
Monitoring of the treatment of hypogonadotropic hypogonadism in the infant
2019, Anales de PediatriaHypogonadism: Its Prevalence and Diagnosis
2016, Urologic Clinics of North AmericaCitation Excerpt :The incidence of congenital hypogonadotropic hypogonadism is approximately 1 to 10:100,000 live births (IHH).43,44 Mutations in a large number of genes, including GnRH1/GnRHR, TAC3/TACR3, FGF8/FGF17, PROK2/PROKR2, NELF, CHD7, HS6ST1, WDR11, SEMA3A, SOX10, IL17RD2, DUSP6, SPRY4, and FLRT3, have been implicated in the genesis of IHH; this list continues to grow.45 Mutations of the Dax1 gene lead to hypogonadism associated with congenital adrenal hypoplasia.46
Clinical characteristics and follow-up of 5 young Chinese males with gonadotropin-releasing hormone deficiency caused by mutations in the KAL1 gene
2016, Meta GeneCitation Excerpt :The precise mechanism underlying this disorder is unclear; however, oligogenicity might be a plausible reason. The prevalence of cryptorchidism was 35% in KS patients and 10% in nHH patients (Ghervan and Young, 2014). The presence of micropenis and/or cryptorchidism strongly argues for HH.
Kallmann-de morsier syndrome: About 3 cases
2019, Pan African Medical Journal