Tratamiento de las enfermedades lisosomales en la población pediátrica

Introducción

Las enfermedades lisosomales (EL) son un grupo de errores congénitos del metabolismo, producidos por deficiencias enzimáticas específicas, dando como resultado defectos en la hidrólisis de macromoléculas, cuyo depósito produce una afectación progresiva y multiorgánica. La mayoría de las enzimas entran en los lisosomas vía receptor manosa 6-fosfato (RM6P). Una pequeña proporción es secretada fuera de la célula, pudiendo experimentar endocitosis por células a distancia a través de los RM6P de la

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) trata de proveer al paciente de una población de células del donante con capacidad para producir la enzima en él deficitaria. Las modalidades más comunes son el trasplante de médula ósea de donante familiar enzimáticamente normal, HLA idéntico, y el trasplante de células de cordón umbilical de donante no familiar. Este último facilita la búsqueda de donante y presenta mayor tolerancia a las diferencias HLA¹. El efecto del TPH varía en los

Terapia enzimática sustitutiva

La eficacia de esta terapia dependerá del aporte de cantidades suficientes de la enzima en el lugar apropiado y de la reversibilidad de las manifestaciones clínicas. Se asume que una actividad de aproximadamente el 10% es suficiente para prevenir el depósito en las EL. Las enzimas, por su tamaño, no atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) y, por tanto, la terapia enzimática sustitutiva (TES) no revierte las manifestaciones del sistema nervioso central (SNC). Otras limitaciones son: la

Terapia intratecal

Un 75% de las EL presentan manifestaciones del SNC prominentes, por lo que se investigan distintas posibilidades de TES que supere la BHE⁶. Se han publicado resultados favorables con la administración intratecal de laronidasa en 3 pacientes con MPS I y compresión cervical⁷; actualmente, están en marcha estudios en MPS I, II y IIIA.

Terapia con pequeñas moléculas

Esta terapia ofrece una serie de ventajas respecto a la TES: debido a su pequeño tamaño tienen una mejor distribución por los tejidos, algunas de ellas cruzan la BHE, pueden administrarse vía oral y su coste es menor⁸. La mayoría están aún en fase de investigación. Dentro de este grupo se encuentran la terapia de reducción de sustrato y la terapia con chaperonas farmacológicas.

Terapia de reducción de sustrato

Esta terapia intenta prevenir la acumulación de sustrato en la célula para frenar la progresión de la enfermedad. Para que sea eficaz debe existir alguna actividad enzimática residual en las células de los pacientes. La mayoría de los estudios han usado miglustat (Zavesca^®). Este compuesto inhibe parcialmente la glucosilceramida sintasa (GS), reduciendo el acúmulo de glucoesfingolípidos (sustrato acumulado en muchas EL).

El miglustat se emplea en la enfermedad de Gaucher 1 ligera o moderada

Terapia con chaperonas farmacológicas o terapia de «mejora» enzimática

Ciertas mutaciones «missense» (de sentido erróneo) producen enzimas inestables, que son rápidamente degradadas por el retículo endoplásmico debido a su inapropiado plegamiento molecular, aunque conservan una actividad biológica normal o casi normal en condiciones adecuadas. Las chaperonas farmacológicas son moléculas específicas de bajo peso molecular que pueden estabilizar las proteínas defectuosas y permitir su función en los lisosomas. Hay patentados casi 900 compuestos pero aún no están

Terapia génica

La terapia génica (TG) se define como la introducción de genes dentro de células con el propósito de curar o tratar enfermedades. Su principal ventaja es la posibilidad de la expresión a largo plazo de la proteína terapéutica. La mayoría de los ensayos se han realizado en ratones usando lentivirus y virus adenoasociados (VAA) como vehículo de la transferencia génica. Ambos son capaces de transducir las neuronas, con un buen perfil de seguridad. Hay muchos estudios esperanzadores en ratones,

Otras posibles terapias

Cada vez se conocen más los mecanismos fisiopatogénicos que conducen a la disfunción celular en estas enfermedades (alteración del calcio intracelular, inflamación, estrés oxidativo), lo que ha promovido el desarrollo de nuevas vías de investigación terapéutica (antiinflamatorios y antioxidantes, inmunosupresores, inhibidores de los canales de calcio)^11,16. Además, últimamente se aboga por el uso de terapias combinadas, que pueden tener un efecto sinérgico¹⁷.

Conclusiones

En las últimas 2 décadas se han producido importantes avances en el tratamiento de las EL, especialmente con el desarrollo de la TES. Sin embargo, esta sigue teniendo limitaciones, como la insuficiente distribución tisular (hueso y SNC) y su alto coste. El empleo de pequeñas moléculas ha surgido en un intento de solucionar las limitaciones de la TES. Aunque los resultados en modelos de ratón son esperanzadores, la aplicación de la TG en la práctica clínica no parece próxima. Hay que seguir

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.