El estreptococo ß-hemolítico del grupo A (EGA), o Streptococcus pyogenes, es uno de los patógenos más frecuentes en la edad pediátrica. Produce enfermedades de diversa gravedad, desde faringoamigdalitis aguda (FAA) y sus complicaciones supurativas, hasta cuadros con elevada morbimortalidad como las complicaciones postinfecciosas (fiebre reumática [FR] y glomerulonefritis postestreptocócica [GNPE]) y las infecciones invasivas1,2.

En las últimas décadas, se ha observado un incremento global de las infecciones invasivas en Europa y Norte América, pero la causa no ha sido determinada3. En Europa, la incidencia es de 2,79 casos/100.000 habitantes/año3, con una incidencia pediátrica estimada de 0,12-3,1/100.000 niños/año4-7. La mortalidad pediátrica está entre el 3,6-8,3%8, pero en su forma más grave, el síndrome de shock tóxico estreptocócico (STSS), puede alcanzar el 26,8%9.

Los principales factores de riesgo para las infecciones invasivas son: edades extremas (menores de 5 y mayores de 65 años), estados de inmunosupresión, varicela, diabetes, y lesiones en la piel3,5,9-12. Las formas de presentación más habituales son la bacteriemia oculta4,5 o celulitis3,7, y el lugar más frecuente de aislamiento de EGA es la sangre4,7.

Los estudios publicados en Europa sobre infecciones invasivas incluyen principalmente pacientes adultos7,12, y las pocas series pediátricas en España se centran en STSS9. El objetivo de este estudio es evaluar la frecuencia de infección por EGA y sus complicaciones, en especial las infecciones invasivas, en nuestra población pediátrica.

Se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo de los niños menores de 15 años con infección por EGA, atendidos en el área de Pediatría del Hospital Clínico Universitario de Valencia (España), desde febrero de 2004 a abril de 2014. Es un centro terciario con 79 camas pediátricas, una media de 25.522 urgencias/año y 2.748 ingresos pediátricos/año. Atiende un área de población de 52.735 niños, aunque la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) recibe pacientes de otras áreas de salud. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética (CEIC) del Hospital.

Los cultivos positivos para EGA se recogieron de la base de datos de Microbiología, incluyendo los aislamientos no invasivos obtenidos en centros de salud del área, que se enviaron a nuestro Hospital. La solicitud de cultivo, o el test de detección rápida de antígeno (TDRA) para el diagnóstico de FAA, fue basada en decisiones médicas individualizadas. Además, se revisaron las historias clínicas de los casos ingresados.

Las enfermedades supurativas se definieron como la invasión por EGA de estructuras adyacentes a la faringe13. La FR se diagnosticó según los criterios de Jones14 y la GNPE como la presencia de alteraciones glomerulares con cultivo positivo para EGA en piel o faringe, o con un incremento serológico en las enzimas estreptocócicas y un descenso transitorio del complemento C315. La infección invasiva se definió como el aislamiento confirmado de EGA en un lugar normalmente estéril16, y como caso probable, la evidencia clínica de enfermedad invasiva sin otra etiología identificada junto con el aislamiento de EGA en un lugar no estéril17. Para el diagnóstico de STSS se siguieron los criterios de The Working Group of Severe Streptococcal Infections16.

Se recogieron los siguientes datos:

• 1.

  De los aislamientos positivos: edad, sexo, estación, lugar de aislamiento y resultados del test de sensibilidad antimicrobiana. Por cambios en la base de datos del servicio de Microbiología, solo dispusimos de los datos de edad y TDRA faríngeo de los pacientes con aislamientos no invasivos en los 3 últimos años.

• 2.

  De los ingresos (complicaciones e infecciones invasivas): además de los anteriores, la historia personal (factores de riesgo, tratamientos previos, otros), manifestaciones clínicas, principales datos de laboratorio (hemograma, proteína C reactiva [PCR] y procalcitonina [PCT]), tratamientos administrados, evolución, tiempo de ingreso y scores de mortalidad (Pediatric Index of Mortality [PIM2] y el Pediatric Logistic Organ Dysfunction [PELOD]) para los ingresados en la UCIP.

Los estudios microbiológicos se realizaron en el servicio de Microbiología del Hospital. Las muestras clínicas se procesaron de acuerdo con los protocolos de trabajo estándar. Los hisopos de garganta se inocularon directamente en placas CNA y caldo Todd-Hewitt (BD Diagnostics), y se incubaron a 37°C durante 24-48h. Se realizaron subcultivos de caldo Todd-Hewitt a placas de CNA cuando los cultivos primarios fueron negativos. La identificación de EGA se realizó asistiendo a alguna característica fenotípica (falta de actividad de catalasa, actividad β-hemolítica y susceptibilidad a bacitracina 0,04U)18. La susceptibilidad antimicrobiana se estudió mediante el método de difusión en agar siguiendo los criterios del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)19.

El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico SPSS, v. 15.0. El nivel de significación utilizado fue de 0,05. Las pruebas estadísticas aplicadas se encaminaron a obtener la mayor potencia posible de la prueba. En caso de incumplimiento de algún supuesto estadístico, se calculó una prueba alternativa robusta a su violación (por ej., prueba de Welch). En variables dependientes continuas (por ej., edad, tiempo de ingreso) se aplicó un ANOVA de efectos fijos, y se comprobó el supuesto de homogeneidad de varianzas (prueba de Levenne). Se calculó, además, el tamaño del efecto (eta cuadrado parcial) y la potencia de la prueba. En las variables cualitativas (por ej., estación del año, si han sido ingresados o no), se aplicó la prueba ji-cuadrado, y en caso de incumplimiento, el método de simulación de Monte-Carlo.

Se obtuvieron 2.192 cultivos positivos para EGA: 14 aislamientos estériles y 2.178 no invasivos (2.030 faringoamigdalares, 55 óticos, 28 cutáneos, 20 esputos y 45 exudados de otras localizaciones). Ingresaron 29 pacientes: 4 complicaciones supurativas, 7 complicaciones postinfecciosas (5 GNPE y 2 FR), 14 infecciones invasivas y 4 probables casos de infección invasiva.

En los cultivos no invasivos, no hubo diferencias en su incidencia anual a lo largo del estudio (tabla 1), pero sí fueron significativamente más frecuentes en invierno y en primavera (p<0,01) (tabla 2). No hubo diferencias en la distribución por sexo. La media de edad solo pudo calcularse en los pacientes de los últimos 3 años (678 pacientes con cultivos positivos), con una media de 4,9±2,9 años (mediana de 4 años), siendo el 68,3% menores de 5 años. El TDRA realizado en este período tuvo una sensibilidad del 71,5% y una especificidad del 96,1%.

En cuanto a los pacientes ingresados (complicaciones e infecciones invasivas), no se observaron diferencias significativas en la frecuencia anual a lo largo del estudio, ni hubo estacionalidad (tablas 1 y 2).

En los 2 últimos años se diagnosticó FR en 2 niñas de 11 y 9 años. El primer caso se presentó con fiebre y un nódulo subcutáneo en nuca, junto con artralgias de pequeñas articulaciones y elevación de reactantes de fase aguda (VSG 87mm 1.a hora), sin antecedente claro de FAA, pero con elevación de ASLO (882UI/ml). El segundo caso se presentó 15 días después de una FAA correctamente tratada, con exantema escarlatiniforme, pero sin aislamiento de EGA en exudado faríngeo. Cursó con fiebre, poliartritis, artralgias y aumento de reactantes de fase aguda (VSG 71mm 1.a hora y PCR 218mg/l) y de ASLO (2.105UI/ml). En ambos casos, se pautó tratamiento con ácido acetilsalicílico. No presentaron complicaciones cardiacas. Actualmente permanecen asintomáticas y siguen tratamiento profiláctico con penicilina.

Respecto a las infecciones invasivas, la incidencia en nuestra área (11 de los 14 casos) fue de 2,1/100.000 niños/año (0,5% de los aislamientos de EGA). La media de edad fue de 3,3±2,2 años. Once pacientes tuvieron factores de riesgo: 10 eran menores de 5 años, 2 casos de varicela, un caso de aplasia posquimioterapia y otro caso llevaba tratamiento corticoideo. En 5 casos existió previamente una enfermedad de probable origen viral. En 11 pacientes se identificó un posible foco de EGA: 8 faringitis, 2 lesiones cutáneas y una otitis media supurada. El diagnóstico más frecuente de enfermedad invasiva fue la neumonía con empiema (6/14) (tabla 3). El lugar más frecuente de aislamiento del EGA fue en la sangre (8/14). Solo se estudió el genotipo en un paciente (emm1).

Todos los casos presentaron fiebre alta (39,2±0,49°C) y 3 tuvieron una erupción cutánea: una eritrodermia generalizada, uno escarlatiniforme y el otro inespecífico. Al ingreso todos los pacientes tenían leucocitosis (salvo el paciente aplásico) y neutrofilia (23.062±12.817 leucocitos/mm3 con 80±12% de neutrófilos) y un aumento de las proteínas de fase aguda (PCR: 239,76±155,70mg/l, PCT: 92±183,41ng/ml) en todos los pacientes (tabla 3). En un paciente con fiebre de 3h de evolución, los niveles de PCR y PCT fueron normales.

De las probables infecciones invasivas (tabla 3), 2 casos recibieron antibiótico 24h antes del ingreso, y uno había padecido varicela una semana antes. Todos presentaron fiebre alta y elevación de PCR.

Ocho pacientes precisaron ingreso en la UCIP (tabla 3). Los scores de mortalidad durante las primeras 24h fueron: PIM2 de 13,2±23,9% (rango: 0,8-49,1%) y PELOD de 6,9±12,8% (rango: 0-26,1%). La estancia media en la UCIP fue de 6±4,1 días.

Todas las infecciones invasivas recibieron tratamiento empírico con cefalosporinas de segunda o tercera generación o penicilina. Nueve pacientes requirieron otros tratamientos (tabla 3). Un paciente desarrolló un absceso pulmonar que no precisó tratamiento quirúrgico. Tres desarrollaron coagulación intravascular diseminada y fallo renal agudo. Ningún paciente falleció. El tiempo medio de ingreso fue de 14±5,1 días.

En todos los cultivos del estudio (no invasivos e invasivos) el EGA fue sensible a la penicilina, cefalosporinas y clindamicina, con un 10,6% de resistencia a eritromicina.

Se realizó un estudio comparativo entre los diferentes grupos de pacientes, observando que:

• -

  la edad de los pacientes con infección invasiva fue significativamente menor que la edad de los pacientes con infección no invasiva (3,3±2,2 vs. 4,9±2,9 años, p=0,039);

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  el tiempo medio de ingreso para las infecciones invasivas fue significativamente superior al tiempo de ingreso de las complicaciones (14±5,1 vs. 8,9±3,9 días, p=0,006);

• -

  la duración de la terapia antibiótica intravenosa fue significativamente mayor en los pacientes con neumonía que en el resto (13,8±3,5 vs. 11,1±2 días, p=0,016).

Aunque el uso precoz de antibióticos y la mejora en la salud pública han disminuido la incidencia de complicaciones, la infección por EGA continúa siendo un importante problema de salud, especialmente en los países en vías de desarrollo1,20,21. La FAA es la enfermedad más frecuente22. En este estudio la faringe fue el lugar de aislamiento en más del 90% de los casos, sin mostrar cambios en su incidencia durante el período de estudio.

Aunque no es considerada una de las infecciones frecuentes por EGA, el exudado ótico ocupó el segundo lugar de aislamiento más frecuente de S. pyogenes. Teniendo en cuenta que únicamente se han realizado cultivo de las OMA supuradas, cabe esperar que su incidencia podría ser mayor que la referida en la literatura (3-5%)23.

Durante los últimos 3 años de estudio, más de dos terceras partes de los cultivos faringoamigdalares positivos fueron en menores de 5 años, lo que podría indicar un cambio epidemiológico, quizás con relación a la incorporación temprana de los lactantes y niños preescolares a escuelas infantiles.

Respecto a las complicaciones, hay que destacar el reciente diagnóstico de 2 casos de FR. A pesar de que sucedieron en los 2 últimos años, no se pueden extraer valoraciones de este hecho, aunque estos diagnósticos merecerían un análisis aparte debido a que la FR está prácticamente ausente en países desarrollados.

Desde la década de los años 80 se ha descrito un incremento en la incidencia de infecciones invasivas3. Sin embargo, la incidencia continúa siendo muy baja y cumpliría los criterios de enfermedad rara dados por la Comisión Europea para la Salud Pública24. A pesar de que la infección por EGA es frecuente en nuestro medio, su incidencia fue baja en nuestra serie y no se incrementó a lo largo del período de estudio. A diferencia de estudios previos3, no hubo estacionalidad, lo cual podría estar influenciado por el pequeño tamaño muestral o el clima templado de la localización geográfica.

Es interesante observar que los casos invasivos ocurrieron principalmente en niños preescolares, en quienes el diagnóstico de infección estreptocócica es más difícil.

Aunque en la mitad de los casos puede no encontrarse una puerta de entrada4,25, se pudo identificar un posible foco en cerca del 80% de nuestros casos (11/14), siendo el faríngeo el más frecuente, en contraste con estudios anteriores12,26 en los cuales predominan las lesiones cutáneas7,12. Por esta razón, se sugiere que ante la sospecha de infección bacteriana grave inespecífica en la que exista hiperemia faríngea, aunque sea leve, debería realizarse un cultivo faringoamigdalar, ya que podría orientar la etiología e incluso permitir el diagnóstico de una posible infección invasiva.

La varicela es considerada el principal factor de riesgo en niños10,12, sin embargo, en este estudio, únicamente 2 casos guardaron relación con esta. Este hecho puede deberse a la menor incidencia de varicela en el período del estudio por la inmunización de la población (incidencia 2006-12: 389/100.000 habitantes/año)27.

A diferencia de otras series3,7, en este estudio y otro reciente28, la neumonía fue la presentación clínica más frecuente. Es llamativo que la mitad de los casos de neumonía ocurrieran en el último año, lo cual debería alertar del posible incremento de su incidencia. Además, suelen asociarse con estancias hospitalarias prolongadas29, lo que coincide con lo observado por nosotros. No hubo ningún caso de fascitis necrosante, que es muy infrecuente en niños3,30.

El cuadro sindrómico de infección bacteriana grave es relativamente fácil de diagnosticar: fiebre con leucocitosis y neutrofilia y/o incremento de las proteínas de fase aguda. Por otra parte, la sospecha etiológica de EGA es más difícil de establecer, salvo que tenga asociado el exantema característico.

En cualquier caso, el tratamiento empírico fue eficaz en todos los casos, ya que, como está descrito5,7,12, todos los aislamientos fueron sensibles a penicilina y cefalosporinas. Una vez que el EGA es identificado, el tratamiento empírico puede ser remplazado por penicilina. Se añadió clindamicina en los casos más graves. Aunque no se encontró ninguna resistencia a clindamicina, esta puede llegar al 6,8%31 en nuestro medio, por lo que no debe utilizarse en monoterapia12,32. Sí se observó resistencia a eritromicina, la cual ha aumentado en las últimas décadas, especialmente en España, con una tasa de entre el 10-41% para los macrólidos con 14 y 15 átomos7,12,33. Por ello, se recomienda que el uso de macrólidos sea restringido a los pacientes con alergia a betalactámicos y que preferentemente deban ser usados macrólidos de 16 carbonos.

Casi la mitad de las infecciones invasivas requirieron ingreso en la UCIP (tabla 3). La presentación clínica más grave fue STSS (PELOD del 26,1% y PIM2 del 49,1%), pero su evolución fue favorable. No se administró inmunoglobulina intravenosa porque no ha demostrado un descenso de mortalidad o de estancia hospitalaria30.

La vacuna podría ser la única forma de control y eliminación de este tipo de infección, sin embargo, todavía no hay opciones disponibles comercializadas8.

S. pyogenes es una causa frecuente de infección en niños, sobre todo en invierno y primavera. En este estudio se observa un aumento de la incidencia en edades más tempranas (menores de 5 años). Aunque poco frecuentes en la actualidad, la potencial gravedad de sus complicaciones justifica la importancia de un diagnóstico precoz y certero de FAA por EGA y el correcto cumplimiento del tratamiento antibiótico.

Las enfermedades invasivas por EGA son la presentación más grave, apareciendo más frecuentemente en niños preescolares, en los que el diagnóstico de infección estreptocócica es más complicado. No se detectaron cambios en su incidencia durante los últimos 10 años. Tienen una expresión clínica variable y frecuentemente inespecífica, pero el diagnóstico de infección bacteriana grave no debe plantear dificultades y el tratamiento empírico es efectivo. Es importante el diagnóstico y tratamiento precoz, debido a su potencial gravedad, la cual requiere a veces soporte de asistencia intensiva.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.